KR20010085473A

KR20010085473A - 환상 산의 제조

Info

Publication number: KR20010085473A
Application number: KR1020010008939A
Authority: KR
Inventors: 플레켄스타인유에르겐; 크라에머베른트; 파이츠요아힘
Original assignee: 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르; 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2000-02-25
Filing date: 2001-02-22
Publication date: 2001-09-07
Also published as: BR0100689A; EP1127879B1; EP1127879A1; JP4833419B2; CA2337620A1; US6291681B1; JP2001278867A; ES2241699T3; US20010020101A1; KR100776104B1; DE50106283D1; CN1155578C; CN1310176A; ATE296291T1

Abstract

본 발명은, 약 40℃ 이하의 온도에서 수-혼화성 에테르 및 알칼리 금속 수산화물 수용액의 약 2:1 내지 1:1 혼합물로 구성된 단일상 용매 시스템중에서 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염을 페닐 클로로포르메이트와 반응시키고, 생성된 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산 디알칼리 금속 염을 산성화에 의해 목적하는 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산으로 전환시키고 이를 단리시키거나, 또는 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산을 유기 용매로서의 방향족 탄화수소중에서 아세트산 무수물과 함께 가열시킴으로써 목적하는 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물로 전환시키고 이를 단리시킴을 포함하는, 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염으로부터 출발하여 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘-디카복실산 및 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물을 각각 제조하는 방법에 관한 것이다. 각 생성물은 바이오틴(비타민 H) 제조에 대한 다단계 방법에서 중요한 중간체이다.

Description

환상 산의 제조{MANUFACTURE OF A CYCLIC ACID}

본 발명은 예를 들면 피에르 제이. 드 클레르크(Pierre J. de Clercq)의 평론[Chem. Rev. 97, 1755-1792 (1997)]에 기술된 바이오틴(비타민 H)의 다단계 제조 공정에 중요한 중간체인 환상 산, 즉 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산 및 이에 상응하는 무수물 각각의 제조 방법에 관한 것이다.

디알칼리 금속 염 형태인 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산으로부터 출발된 상기 언급된 환상 산의 제조법은 공지되어 있다. 이와 같이, 예를 들면 1992년 미국 특허 제 5,151,525 호는 포스겐을 알칼리-수성/유기성 2상 용매 시스템에서 카보닐기를 통해 2개의 2차 질소 원자를 연결시켜 고리를 형성하기 위한 시약으로 사용하는 방법을 기술하고 있다. 상기 경우에, 아니솔을 반응에 대해 본질적으로 수-비혼화성인 용매로 사용한다.

그러나, 공지된 바대로, 포스겐 시약은 매우 독성이 있고, 더욱이 기타 가스 또는 특정한 반응 액체의 영향하에서 폭발되기 쉬우므로, 부주의하게 다루거나 관리하면 이의 사용이 매우 위험하며, 이동, 저장 및 사용시 특별한 주의(즉, 장비내안정 장치의 사용)를 필요로 한다.

또한, 디알칼리 금속 염의 형태인 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산으로부터 출발되나 고리 형성에 있어 포스겐 대신 알킬, 할로알킬 또는 아릴 클로로포르메이트를 사용하는 상기 언급된 환상 산의 제조 방법이 실질적으로 보다 이전의 일본 특허 공보(공개) 제 8270/1976 호에 기술되어 있었다. 이에 의해 상기 개략화된 포스겐의 단점을 실제로 피할 수는 있었지만, 이 방법은 여전히 다른 심각한 단점을 가졌는데, 이는 이제까지 클로로포르메이트의 사용을 채택하지 않는 이유가 될 수 있다. 그러므로, 실시예에 따라 가장 바람직한 시약인 페닐 클로로포르메이트를 사용해서만 목적하는 수율로 환상 산을 제조할 수 있다. 그러나, 페닐 클로로포르메이트는 높은 비용 이외에도 다른 단점을 갖는다. 또한, 다른 한편으로, 디페닐 카보네이트 및 페놀은 피할 수 없는 부산물을 생성하고 다른 한편으로 디페닐 카보네이트는 반응 수용액으로부터 점액질 덩어리로 분리되어 pH 탐침기 뿐만 아니라 반응기 구성물을 막는다. 상기 이유 때문에, pH값이 정확하게 전송되지 않을 수 있는데, 이는 반응을 조절하여 실행하는데 있어 매우 중요하다.

페닐 클로로포르메이트는 제 1 반응 단계에서 메소-2,3-비스-(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염을 염산으로 절단시켜 모노우레탄 중간체를 형성하고, 이는 추가로 반응하여 환상 산을 제공한다. 생성된 알칼리 페놀레이트를 페닐 클로로포르메이트와 차례로 반응시켜 부산물인 디페닐 카보네이트를 형성한다. 생성된 염산은 알칼리 금속 수산화물 용액을 첨가함으로써 중화될 수 있으며, 이때 pH값은 너무 낮지도 너무 높지도 않아야 한다. pH가 너무 낮은 경우, 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산은 침전되어 반응할 수 없다. 더욱이, 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산은 분리된 디페닐 카보네이트와 결합하여 점액질 덩어리를 형성하는데, 이는 또한 교반기를 포함한 반응기 구성물을 막는다. 너무 높은 pH값에서는 페닐 클로로포르메이트는 매우 신속하게 가수분해되는데, 이는 불필요한 소비를 유도한다.

더욱이, 강산을 첨가함으로써 환상 산을 침전시키기가 어려운데, 이는 상기 언급된 일본 특허 공보 세부사항과 일치되는 바와 같이 종종 점액질 덩어리로 분리되어 교반기를 포함한 반응기 구성물을 더욱 막는 결과를 나타낼 수 있기 때문이다.

본 발명의 목적은, 한편으로 상기 상세히 설명된 고리 형성을 위한 시약으로서 포스겐을 사용하는 것을 피하고 다른 한편으로 상기 언급된 일본 특허 공보에 따른 방법을 수행할때의 상당한 단점을 피하면서, 디알칼리 금속 염의 형태인 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산으로부터 출발하여 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 본 발명의 목적이 알칼리 조건하에서 물 및 수-혼화성 에테르 혼합물중에서 페닐 클로로포르메이트와 디알칼리 금속 염의 형태인 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산을 반응시킴으로써 단순하게 달성되는데, 이 수단에 의해 반응시형성된 디페닐 카보네이트를 용액내에 유지시키는 것이 가능하게 된다. 따라서, 고체 부산물이 없는 단일상 용매 시스템에서 반응을 수행할 수 있고, 이에 의해 교반기를 포함한 반응기 구성물의 막힘을 피할 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 또한 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염으로부터 출발하여 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 약 40℃ 이하의 온도에서 수-혼화성 에테르 및 알칼리 금속 수산화물 수용액의 약 2:1 내지 약 1:1 혼합물(중량부)로 구성된 단일상 용매 시스템에서 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염을 페닐 클로로포르메이트와 반응시키고, 생성된 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산 디알칼리 금속 염을 산성화하여 바람직한 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산으로 전환시키고, 이를 단리시킴을 포함한다.

수-혼화성 에테르의 예는 테트라하이드로푸란 및 에틸렌 글리콜 에테르, 예를 들면 글림 및 디글림이고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.

하기 반응식 1은 본 발명에 따른 방법을 구조적으로 나타낸다:

상기 반응식 1에서, 알칼리 금속 이온 M⁺은 통상적으로 리튬, 나트륨 또는칼륨 이온, 바람직하게는 칼륨 이온이고, 디리튬, 디나트륨 또는 디칼륨 이온, 바람직하게는 디칼륨 이온을 본 발명에 따른 방법에 대한 출발 물질로 통상 사용한다.

메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염의 제조를 위해서, 산 그 자체를 통상적으로 물, 바람직하게는 탈이온수에 현탁하고, 생성된 현탁액을 알칼리 금속 수산화물 용액, 즉, 통상적으로 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액, 바람직하게는 수산화칼륨 용액으로, 일반적으로 약 9 내지 약 14, 바람직하게는 약 12 내지 13의 pH값으로 처리한다. 이로서 바람직한 디알칼리 금속 염의 알칼리-수용액을 수득한다. 첨가될 알칼리 금속 수산화물 용액의 농도는 중요하지 않으나, 통상적인 알칼리 금속 수산화물 용액(예컨대, 수산화칼륨 용액)을 사용하는 경우 약 40 내지 50중량%의 양이 된다. 형성된 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염의 농도가 약 9 내지 약 14의 pH에서 생성된 투명한 알칼리-수용액의 총 중량을 기본으로 통상적으로 약 5 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 15중량%의 양에 이르는 것을 확보하기 위해서 적당량의 물 및 알칼리 금속 수산화물 용액을 사용한다. 필요할 경우, 수-혼화성 에테르가 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산의 현탁액에 존재하여, 수성 에테르에 산을 효과적으로 현탁되게 할 수 있거나 또는 디알칼리 금속 염 수용액에 제조 후 첫 번째로 첨가되어 본 발명에 따른 방법에서 요구하는 알칼리 에테르 수용액을 최종적으로 생성할 수 있도록 한다.

메소-2,3-비스-(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염의 알칼리 에테르 수용액과 페닐 클로로포르메이트의 배합을 원하는 순서로 수행할 수 있으나, 디알칼리 금속 염 용액을 제공하고 페닐 클로로포르메이트를 이에 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 경우에서, 페닐 클로로포르메이트를 즉, 스트림에 천천히 연속적으로 첨가하는 것이 유리함을 알 수 있었다. 첨가시 알칼리 금속 수산화물 용액을 첨가하여 가능한 오래동안 반응 혼합물의 pH값을 일정하게 유지시킨다. 첨가시 잘 혼합될 수 있게 하기 위해 혼합물을 통상적으로 교반하거나 다르게는 혼합시킨다. 더욱이, 통상적으로 약 실온에서 혼합할 수 있다. 그러나, 필요한 경우, 용액 뿐만 아니라 페닐 클로로포르메이트를 미리 약 30 내지 35℃의 조금 상승된 온도로 미리 가온시킬 수 있다.

메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염 및 페닐 클로로포르메이트의 상대적인 양에 대해서, 디알칼리 금속 염:페닐 클로로포르메이트 몰비는 약 1:1 내지 약 1:4, 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:3의 양이 적합하다.

페닐 클로로포르메이트를 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염과 반응시키는 동안, 반응 혼합물의 pH값은 통상적으로 약 8 내지 약 14, 바람직하게는 약 9 내지 약 11의 범위로 유지된다. 상기 언급된 바대로, 이 pH 범위를 유지하기 위해서, 반응물을 합치는 경우 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액을 동시에 첨가한다. 첨가될 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액의 농도는 중요하지 않지만, 약 20 내지 약 50중량%의 양이 적합하다. 상기 목적을 위해서, 메소-2,3-비스(벤질아미노)-숙신산 디알칼리 금속 염의 제조에 사용된 것과 같은 동일한 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액이 특히 적합하다.

반응은 약 40℃ 이하, 일반적으로 약 25 내지 약 35℃ 범위, 바람직하게는 약 30℃의 온도에서 실행된다. 압력은 중요하지 않은데, 반응은 통상적으로 대기압 또는 약간의 승압에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법은 통상적으로 불활성 기체 분위기하에서 실행된다. 불활성 기체 분위기를 사용하는 경우, 불활성 기체로 질소 또는 아르곤을 사용하는 것이 적합한데, 공업적 규모로는 질소가 바람직하다.

첨가가 실행된 후, 반응은 통상적으로 약 2 내지 5시간에 종결된다. 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산 디알칼리 금속 염을 생성물로 함유하는 생성된 단일상 혼합물은 특히 pH가 약 7 내지 8인 산을 첨가하여 반응 혼합물을 약알칼리로 만들고, 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌으로 추출함으로써 후처리될 수 있다. 염산, 붕산 또는 황산, 바람직하게는 염산과 같은 무기산이 산성화를 위해 사용되는 산으로 특히 적합하다. 또한 디알칼리 금속 염으로 바람직한 생성물이 수상에 존재한다. 이어서 테트라하이드로푸란을 분리된 수상에 첨가하고 디알칼리 금속 염을 산성화에 의해 유리산으로 전환시키고 유기상에서와 같이 흡수시킨다. 산성화를 위한 산으로 무기산, 바람직하게는 염산, 붕산 또는 황산, 바람직하게는 염산이 통상 사용되며, 각 농도 및 양은 수상의 최종 pH값이 3 미만, 바람직하게는 약 1이 되도록 통상 선택된다. 이어서, 유리산으로서 목적 생성물을 함유하고 수상으로부터 분리된 유기상은 용매로서 방향족 탄화수소(예컨대, 톨루엔 또는 크실렌)를 첨가한 후 잔여된 물 뿐만 아니라 주로 테트라하이드로푸란인 소량의 방향족 용매를 제거하기 위해 감압하에 증류시킨다. 선택적으로 시딩(seeding) 및/또는 냉각시킴으로써, 무수물 방향족 용매중의 바람직한 생성물의 생성된 과포화 용액으로부터 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산을 결정으로 침전시킨다.

이런 방식으로 단리된 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산을 그 자체로 공지된 방식으로, 통상적으로 물로 세척하고, 건조하고, 필요할 경우 추가로 정제한다.

단일상 시스템에서 반응을 실행하고 방향족 탄화수소로부터 결정화하는 것은 하기 장점을 갖는다:

● 디페닐 카보네이트 또는 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산이 침전되지 않으면서도 반응을 안정하게 실행

● 교반기를 포함한 반응기 구성물이 막히지 않음

● 반응시 동안 pH값을 적당히 조절

● 표준 방법과 비교하여 페닐 클로로포르메이트의 양 감소

● 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산을 미립자 고체로 재생가능하게 침전

● 향상된 수율

본 발명의 범위에서, 상기 기술된 후처리의 종결시 과정을 단순히 변형시킴으로써 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산을 단리시키지 않고도 바이오틴 합성에 있어 다음 단계 생성물인 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물로 진행시키는 것이 최초로 가능하였다.

상기 기술된 후처리 종결시, 즉 유기 용매를 증류시킨 바로 후에, 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘-디카복실산이 결정화되고 동시에 단리되는 반면, 변형된 방법 양태는 추가적인 방향족 용매, 바람직하게는 톨루엔 및 아세트산 무수물의 첨가를 포함한다. 상기 목적을 위해서, 출발 물질로 사용된 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염 1몰당 아세트산 무수물 1몰 이상을 사용하는 것이 적합하고, 바람직하게는 출발 물질 1몰당 약 1.05 내지 약 1.3몰의 아세트산 무수물을 사용하는 것이 적합하다. 70 내지 130℃, 바람직하게는 약 75 내지 약 95℃, 특히 약 80℃로 연속 가열시킨 후, 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산을 상기 반응식에 따라 반응시켜 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물을 수득하고, 이를 용액으로 침전시키고 그 자체로 공지된 방법(예컨대, 여과)에 따라 단리시킬 수 있다:

또한, 본 발명은, 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염으로부터 출발하여 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘-디카복실산을 제조하기 위한 상기 정의된 방법을 수행한 후 및 생성된 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘-디카복실산을 단리시키기 전에, 이를 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소중의 아세트산 무수물로 가열시켜 바람직한 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물로 전환시키고 이를 단리시키는, 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물을 제조하는 방법을 포함한다.

단리된 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물을 그 자체로 공지된 방식으로, 통상적으로 톨루엔으로 세척하고, 건조시킬 수 있고, 필요한 경우 추가로 정제할 수 있다.

예를 들면, 용매로서의 톨루엔중에서 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물로 전환시키는 것은 아세트산 및 아세트산 무수물의 혼합물중에서 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산을 무수물로 탈수시키는 것과 매우 동일한데, 이와 같은 방법이 이제까지 사용되어 왔다.

2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산을 단리시키지 않는 방법의 양태의 장점이 하기와 같다:

● 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산이 단리되지 않음

● 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물이 완전하고도 단순하게 결정화됨

● 보다 깨끗한 생성물

● 장비 및 인건비 비용 감소

● 아세트산을 톨루엔으로 대체

● 2-옥소-1,3-디벤질아미노-4,5-이미다졸리딘디카복실산이 건조되거나, 배출되거나 충진될 필요 없음

● 아세트산/아세트산 무수물의 혼합물을 조정하고 증류할 필요가 없음

● 아세트산 무수물의 양이 30% 이상 감소

● 2단계의 개별적인 단계 완결 후 생성된 수율과 비교할 때 향상된 수율

본 발명에 따른 방법이 하기 실시예로 예시된다:

실시예 1

220g(0.67mol)의 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산을 질소 분위기하에 2개의 적하 깔대기, pH 전극 및 교반기가 장착된 2ℓ플라스크내에 넣었다. 800㎖의 테트라하이드로푸란 및 400㎖의 탈이온수를 교반하면서 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산을 현탁하고 108㎖의 50% 수산화칼륨 용액을 첨가함으로써 용액을 제조하였다. 2.4mol 당량의 페닐 클로로포르메이트 200㎖를 3.5시간내에 수득된 용액에 점적하였다. pH를 페닐 클로로포르메이트를 첨가하는 동안 9 내지 11로 유지하고, 이어서 50% 수산화칼륨 용액을 첨가하고, 내부 온도를 30 내지 35℃로 유지시켰다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 약 30℃에서 추가로 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진한 염산으로 pH값을 약 7 내지 8로 조정하였다. 수용액을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 500㎖의 테트라하이드로푸란을 전체 수상에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 37% 염산으로 pH값을 1.0으로 조정하고 수상을 분리하였다. 400㎖의 톨루엔을 테트라하이드로푸란상에 첨가하고 테트라하이드로푸란을 감압하에서 증류시켰다. 이후로, 여전히 남아있는 물을 톨루엔을 사용하여 공비적으로 제거하였다. 잔류된 갈색의 유성 용액을 시딩하고 결정성 고체를 여과하고 톨루엔으로 2회 세척하였다. 감압하에서 일정 중량까지 건조시킨 후, 181.5g(76% 수율)의 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산(융점 172.8℃)을 수득하였다.

실시예 2

220g(0.67mol)의 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산을 질소 분위기하에 2개의 적하 깔대기, pH 전극 및 교반기가 장착된 2ℓ플라스크내에 넣었다. 800㎖의 테트라하이드로푸란 및 400㎖의 탈이온수를 교반하면서 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산을 현탁하고 108㎖의 50% 수산화칼륨 용액을 첨가함으로써 용액을 제조하였다. 2.4mol 당량의 페닐 클로로포르메이트 200㎖를 3.5시간내에 수득된 용액에 점적하였다. pH를 페닐 클로로포르메이트를 첨가하는 동안 9 내지 11로 유지하고, 이어서 50% 수산화칼륨 용액을 첨가하고, 내부 온도를 30 내지 35℃로 유지시켰다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 약 30℃에서 추가로 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진한 염산으로 pH값을 약 7 내지 8로 조정하였다. 수용액을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 500㎖의 테트라하이드로푸란을 전체 수상에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 37% 염산으로 pH값을 1.0으로 조정하고 수상을 분리하였다. 400㎖의 톨루엔을 테트라하이드로푸란상에 첨가하고 테트라하이드로푸란을 감압하에서 증류시켰다. 이후로, 여전히 남아있는 물을 톨루엔을 사용하여 공비적으로 제거하였다. 700㎖의 톨루엔 및 130㎖의 아세트산 무수물을 첨가한 후, 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물을 수득된 현탁액으로부터결정화하고 결정화 완결을 위해 2시간내에 10℃까지 냉각시키고 이후에 결정성 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물을 여과하고 톨루엔으로 2회 세척하였다. 감압하에서 일정 중량까지 건조시킨 후, 분석적으로 순수하고, 무색 고체 형태인 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물(융점 240.2℃)을 173.6g(78% 수율)로 수득하였다. 추가로 모액 증발시 3.0g의 2-옥소-1,3-디벤질아미노-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물 결정을 수득하였다.

본 발명에 의해 디알칼리 금속 염의 형태인 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 으로부터 출발하여 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산 및 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물을 제조하는, 종래방법에 비해 매우 개선된 신규한 방법을 제공하였다.

Claims

약 40℃ 이하의 온도에서 수-혼화성 에테르 및 알칼리 금속 수산화물 수용액의 약 2:1 내지 1:1 혼합물로 구성된 단일상 용매 시스템중에서 메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염을 페닐 클로로포르메이트와 반응시키고,

생성된 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산 디알칼리 금속 염을 산성화에 의해 목적하는 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산으로 전환시키고 이를 단리시키거나, 또는

2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산을 유기 용매로서의 방향족 탄화수소중에서 아세트산 무수물과 함께 가열함으로써 목적하는 2-옥소-1,3-디벤질-시스-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물로 전환시키고 이를 단리시킴을 포함하는,

메소-2,3-비스(벤질아미노)숙신산 디알칼리 금속 염으로부터 출발하여 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘-디카복실산 및 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산 무수물을 각각 제조하는 방법.
제 1 항에 따라 제조된 2-옥소-1,3-디벤질-4,5-이미다졸리딘디카복실산의 바이오틴 제조를 위한 용도.