NO160517B - Fremgangsmaate for fremstilling av klormetylestere av penicillansyre-sulfon. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av klormetylestere av penicillansyre-sulfon. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160517B NO160517B NO814226A NO814226A NO160517B NO 160517 B NO160517 B NO 160517B NO 814226 A NO814226 A NO 814226A NO 814226 A NO814226 A NO 814226A NO 160517 B NO160517 B NO 160517B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sulfone
- penicillanic acid
- esters
- reaction
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 title description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 11
- -1 halomethyl ester Chemical class 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 6
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- JKGLRGGCGUQNEX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCl)C(=O)C2=C1 JKGLRGGCGUQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQDQWHEHIDOLB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethylsulfanyl)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)SCCl OUQDQWHEHIDOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZMUUOCWAOJDAD-UHFFFAOYSA-N 2-(sulfinylmethyl)isoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(C=S=O)C(=O)C2=C1 NZMUUOCWAOJDAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVPUIKNICYCXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-iodobutyl benzoate Chemical compound ICCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VVPUIKNICYCXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/08—Modification of a carboxyl radical directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Til tross for den omfattende bruk og anerkjennelse av penicilliner og cefalosporiner, beta-laktam antibiotika, når det gjelder å bekjempe bakterie-infeksjoner, er det visse med-lemmer av gruppen som ikke er aktive overfor resistante mikro-organismer på grunn av organismenes evne til å produsere et beta-laktamase-enzym som reagerer med beta-laktam antibiotika og lager produkter som ikke har antibakteriell virkning. Imid-lertid har visse stoffer evnen til å undertrykke beta-laktama-ser, og kan, når de brukes sammen med et penicillin eller cefalosporin, øke eller forsterke den antibakterielle virkningen av antibiotikumet mot visse beta-laktamase-produserende mikro-organismer.
Vest-tysk off.skrift nr. 2.824.535 publisert 14. desember 1978, angir at penicillansyresulfon er en slik effektiv beta-laktamase-inhibitor. Videre blir det forklart i nevnte skrift at visse estere av penicillansyresulfon hydrolyseres lett in vivo og gir høyt blodnivå av denne beta-laktamase-inhibitoren. Videre, U.K. patentsøknad 2.044.255 og Belgisk patent 883.299 angir også at halogenmetyl-estere av penicillansyresulfon kan være nyttige mellomprodukter i syntesen av lett hydrolyserbare estere som omdannes in vivo til penicillansyresulfon og et beta-laktam-antibiotikum.
I denne siste henvisning, omfatter den anbefalte måte for
å fremstille den egnede halogenmetyl-ester av penicillansyresulfon, at et salt av den nevnte syre reagerer med et dihalogen-metan. Selv om den er gjennomførbar, fører denne fremgangsmåte til uønskede biprodukter som skyldes reaksjonen mellom to mol av syren med ett mol av dihalogenmetanet, eller alternativt be-traktet, en videre reaksjon av halogenmetyl-esteren med et annet mol av penicillansyresulfon-saltet.
Den foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for
å syntetisere klormetyl-estere av penicillansyresulfon som unngår den ovenfor nevnte dannelse av biprodukter. Nyttige mellomprodukter for den nevnte fremgangsmåte er beskrevet i avdelt søknad 83.1083.
Klormetyl-estere av enkle syrer har blitt fremstilt ved at det korresponderende syreklorid har reagert med formaldehyd i nærvær av sinkklorid (j.Am.chem.Soc., 43, 660 (1921), og like-ledes ved at en fri syre har reagert med formaldehyd og saltsyre i nærvær av sinkklorid (Chem.Abst. 53, 4119fg (1959)).
N-Klormetylftalimid kan dannes ved å behandle N-sulfinyl-metylftalimider med sulfurylklorid, klor eller tionylklorid (Chem.Pharm.Bull., 27, 1199 (1979)).
Den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med formel
der X er klor, og R er hydrogen eller metyl, som omfatter at en forbindelse med formel
der R er som ovenfor angitt, er alkyl med fra ett til seks karbonatomer, cykloalkyl med fra tre til åtte karbonatomer, benzyl eller fenyl og n er et helt tall på 0 eller 1, omsettes med minst en ekvivalent halogenoverfører valgt fra klor og oksalylklorid, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
En foretrukket gruppe forbindelser som brukes i den foreliggende fremgangsmåte er de hvori R- ± er det nevnte alkyl, n er 0 og halogenoverføreren er klor. Spesielt foretrukket er de forbindelser der R er hydrogen og R^ er metyl, og der R er hydrogen og R^ er t-butyl.
En annen foretrukket gruppe forbindelser til bruk i den foreliggende fremgangsmåte er de hvori R± er fenyl, n er 0 og halogenoverføreren er klor. Særlig foretrukket er den der R er hydrogen.
En tredje foretrukket gruppe forbindelser til bruk i den foreliggende fremgangsmåte er de der R^ er nevnte alkyl, n er 1 og halogenoverføreren er klor. Særlig foretrukket er den der R± er metyl og R er hydrogen.
Som det er kjent innen faget, vil koblingen av et halogen-metylpenicillanatsulfon med et enkelt karboksylsyresalt resul-tere i dannelse av en ester som lett hydrolyseres in vivo, og således fører til høyt blodnivå av den ønskede beta-laktamase-inhibitoren.
En slik ester som lett hydrolyseres iri vivo har formelen
hvor R2 kan være alkyl, aryl, cykloalkyl, arylalkyl, alkoksy, heterocyklisk og lignende. Denne samme lett hydrolyserbare ester kan også fremstilles ved en kondensasjon av et basesalt av penicillansyresulfon og en halogenmetylester av en karboksylsyre med formel der R og R 2 er som tidligere definert. I samsvar med dette, kan disse halogenmetyl-esterne som kan kondenseres med et basesalt av penicillansyresulfon, også fremstilles ifølge foreliggende fremgangsmåte som omfatter en reaksjon mellom en halogenoverfører og en tiometyl- eller sulfinylmetyl-ester som beskrevet i det følgende.
der R, R1, R2, X og n er som tidligere definert.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse utføres hensiktsmessig ved at en tiometyl- eller sulfinylmetyl-ester av penicillansyre får reagere med en halogenoverfører. Esterne som inneholder svovel, har formelen:
der R, R^ og n er som tidligere definert, og halogenoverføreren kan være klor eller oksalylklorid.
For hvert mol penicillanatsulfon som brukes, er det nød-vendig for å få optimalt utbytte, å bruke minst én ekvivalent av halogenoverføreren. I de fleste tilfelle er det å foretrekke at det brukes én til to ganger overskudd av den teoretiske mengden av halogenoverføreren.
Foreliggende fremgangsmåte utføres i et reaksjonsinert opp-løsningsmiddel. Ved et slikt oppløsningsmiddel menes et som løser opp reaktantene tilfredsstillende uten å reagere i større grad med reaktantene eller produktene under reaksjonsbetingelsene.
Det er å foretrekke at de nevnte oppløsningsmidler har koke- og frysepunkt som lar seg forene med reaksjonstemperaturene. Slike oppløsningsmidler eller blandinger av oppløsningsmidler inkluderer halogenerte hydrokarboner som ikke er blandbare med vann, så som metylenklorid, kloroform og heksakloretan og aromatiske opp-løsningsmidler så som toluen og xylen.
Reaksjonstiden er ifølge sakens natur avhengig av konsen-trasjon, reaksjonstemperatur og utgangsstoffenes reaktivitet.
Når reaksjonen utføres ved den foretrukne temperatur på -30 til 25°C, er reaksjonstiden for dannelse av produktet omkring 10-60 minutter.
Når reaksjonen er fullstendig, gjennomgår reaksjonsblandingen en vask med vann for å hjelpe til å fjerne ureagerte rea-genser eller bi-produkter, og den organiske fase dampes inn til
å gi det ønskede produkt.
Som tidligere nevnt, angir U.K.patent-søknad 2.044.255 at halogenmetylpenicillanatsulfonene, produkter oppnådd ved den foreliggende fremgangsmåte, kan kobles med en rekke forskjel-lige beta-laktam antibiotika og gi in vivo antibakterielle stoffer som er resultat av absorbsjonen og deretter hydrolysen av det koblede produkt, og gir høye blod- og vevs-nivåer av penicillansyresulfon og beta-laktam antibiotikumet som er resultat av den nevnte hydrolysen. I tillegg, viser den før nevnte U.K. søknad hvordan produktene som er resultat av koblingen av penicillansyresulfon og et beta-laktam antibiotikum, skal brukes.
De følgende eksempler fremlegges med videre
illustrasjon som formål. Kjernespinnresonans-spektre (NMR) ble målt ved 60 MHz for oppløsninger i deuterokloroform (CDCl^), perdeuterodimetylsulfoksyd (DMSO-d^) eller deuteriumoksyd (D20) og er nedtegnet et annet sted, og toppens posisjon er uttrykt i "parts per million" (ppm) nedover i feltet fra tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl-2-silapentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser for toppens form er brukt: s, singlet; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett.
Eksempel 1
Klorme ty lpen ici Hana t sul f on
A. metyltiometylpenicillanatsulfon
En blanding av 15 g natriumpenicillanatsulfon, 5,04 g natriumbikarbonat, 500 mg natriumklorid, 2,25 g tetrabutylammonium-jodid og 6,95 g klormetylmetylsulfid i 250 ml aceton ble varmet til tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, dampet inn til tørrhet og tatt opp i metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket suksessivt med en mettet natriumbikarbo-natoppløsning (2x75 ml), vann (1x75 ml) og en natriumklorid-oppløsning (1x75 ml). Den organiske fasen ble tørret over natriumsulfat og konsentrert, og det ga 16,7 g (9 5% utbytte) av råproduktet, omkrystallisering fra metylenklorid/dietyleter ga 11,7 g (66% utbytte) med smeltepunkt 128-131°c.
NMR-spektret viste absorbsjon ved 1,45 (s) , 1,62 (s) , 2,27 (s), 3,43 (d), 4,37 (s), 4,60 (t), 5,1 (d) og 5,4 (d) ppm.
B. Klormetylpenicillanatsulfon
Til 500 mg metyltiometylpenicillanatsulfon i 25 ml metylenklorid avkjølt til 0°C og holdt i nitrogenatmosfære, ble det tilsatt under røring to molekvivalenter klor oppløst i metylenklorid. Etter røring i 10 minutter, ble reaksjonsblandingen gjennomstrømmet med nitrogen, og den organiske fasen ble vasket suksessivt med IN saltsyre, en mettet natriumbikarbonatoppløs-ning, vann og en natriumklorid-oppløsning. Den organiske fasen ble skilt fra, tørret over natriumsulfat og dampet inn i vakuum til et skum, 300 mg.
Råproduktet, 271 mg, ble løst opp i etylacetat, filtrert gjennom silikagel og dampet inn til tørrhet under vakuum, og det ga produktet som en gul olje, 123 mg. NMR-spektret (CDCl3) viste absorbsjon ved 1,43 (s), 1,60 (s), 3,38 (d), 4,33 (s), 4,53 (t) , 5,55 (d) og 5,90 (d) ppm.
Eksempel 2
Klormetylpenicillanatsulfon
A. t- Butyltiometylpenicillanatsulfon
En blanding av 15 g natriumpenicillanatsulfon, 5,04 g natriumbikarbonat, 500 mg natriumklorid, 2,2 5 g tetrabutyl-ammdniumjodid og 10 g klormetyl-t-butylsulfid i 250 ml aceton ble varmet med tilbakeløp over natten. Blandingen ble dampet inn til tørrhet r vakuum og residuet ble fordelt mellom 200 ml metylenklorid og 200 ml vann. Den organiske fasen ble skilt fra, vasket suksessivt med vann og en natriumkloridoppløsning og tørret over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble løst opp i dietyleter. Ved å stå, ble produktet felt ut av oppløsningen og ble filtrert fra og tørret, 11,0 g (49% utbytte), smeltepkt. 85-87°C.
NMR-spektret (CDCl3) viste absorbsjon ved 1,41 (s), 1,48 (s), 1,63 (s), 3,45 (d), 4,35 (s), 4,57 (t), 5,23 (d) og 5,50 (d) ppm.
B. Klormetylpenicillanatsulfon
Et overskudd av klorgass ble forsiktig boblet inn i en oppløsning av 200 mg t-butyltiometylpenicillanatsulfon i 20 ml metylenklorid avkjølt til -10°C. Etter 5 minutter ble oppløs-ningen gjennomstrømmet med nitrogen og konsentrert til tørrhet i vakuum til det ønskede produkt.
Eksempel 3
Klormetylpenicillanatsulfon
A. fenyltiometylpenicillanatsulfon.
En blanding av 10 g natriumpenicillanatsulfon, 3,29 g natriumbikarbonat., 500 mg natriumklorid, 1,44 g tetrabutylammonium-jodid og 7,39 g klormetylfenylsulfid i 2 50 ml aceton ble varmet til tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og dampet inn i vakuum til en olje som ble løst opp i metylenklorid og vasket suksessivt med en mettet natriumbikarbonatopp-løsning, vann og en mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fasen ble skilt fra, tørret over natriumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble gnidd med dietyleter og ga et hvitaktig fast stoff, 3,2 g (74% utbytte), smeltepkt. 70-73°C.
Analyseprøven ble renset ved kromatografering på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel, smeltepkt. 73-75°c.
Anal. beregnet for C15H17<0>5NS2: C, 50,7; H, 4,8; N, 3,9
Funnet : C, 50,7; H, 4,8; N, 3,8
B. Klormetylpenicillanatsulfon
Til 605 mg fenyltiometylpenicillanatsulfon i 30 ml metylenklorid avkjølt til -10°C og holdt under nitrogenatmosfære, til-settes to molekvivalenter klor løst opp i 25 ml metylenklorid. Etter røring i 30 minutter, fjernes kjølebadet, og reaksjonsblandingen får varmes opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen gjennomstrømmes med nitrogen, og oppløsningen vaskes suksessivt med mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og en natriumkloridoppløsning. Den organiske fasen skilles fra, tør-res over natriumsulfat og konsentreres i vakuum til produktet. Produktet renses videre ved å sende det gjennom en silikagel-kolonne med etylacetat-heksan (1:1, v:v) som elueringsmiddel.
Eksempel 4
Klormetylpenicillanatsulfon
A. Fenylsulf iny Ime tylpenici Hana t sul fon
Til 3 g fenyltiometylpenicillanatsulfon (eksempel 7A) i
50 ml tørr metylenklorid avkjølt til -20°C, og holdt under nitrogenatmosfære, ble tilsatt 1,26 g m-klorperbenzoesyre porsjons-vis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, etter dette ble nok 324 mg av per-syren tilsatt. Etter 30
minutter ble reaksjonsoppløsningen vasket suksessivt med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og en natriumklorid-oppløsning. Den organiske fasen ble tørret og dampet inn til å gi 2,7 g av produktet som en gul gummi. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel med etylacetat-heksan (1:1, v:v) som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt produktet, ble samlet og konsentrert til tørrhet i vakuum, 1,62 g, smeltepkt. 48°C.
B. Klormetylpenicillanatsulfon
Til en oppløsning av 556 mg fenylsulfinylmetylpenicillanat-sulfon i 25 ml metylenklorid avkjølt til -30°C, og holdt under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 189 mg oksalylklorid i 5 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen fikk varmes til romtemperatur i 60 minutter og ble så vasket suksessivt med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, vann og en natriumkloridoppløsning. Den fraskilte organiske fasen ble tørret over natriumsulfat og konsentrert til å gi produktet som et hvitt skum.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse medformelenhvor X er klor, og R er hydrogen eller metyl, karakterisert ved at en forbindelse med formelder R er som ovenfor angitt, og Rj^ er alkyl med fra ett til seks karbonatomer, cykloalkyl med fra tre til åtte karbonatomer, benzyl eller fenyl, og n er et helt tall på 0 eller 1, omsettes med minst én ekvivalent halogenoverfører valgt fra klor og oksalylklorid, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO831083A NO161001C (no) | 1980-12-11 | 1983-03-25 | Nye tiometyl- og sulfinylmetyl-estere av penicillansyresulfon. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/215,215 US4361513A (en) | 1980-12-11 | 1980-12-11 | Esters of penicillanic acid sulfone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO814226L NO814226L (no) | 1982-06-14 |
| NO160517B true NO160517B (no) | 1989-01-16 |
| NO160517C NO160517C (no) | 1989-04-26 |
Family
ID=22802118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO814226A NO160517C (no) | 1980-12-11 | 1981-12-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av klormetylestere av penicillansyre-sulfon. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4361513A (no) |
| EP (1) | EP0054397B1 (no) |
| JP (1) | JPS57122089A (no) |
| KR (1) | KR850001340B1 (no) |
| AR (1) | AR229599A1 (no) |
| AT (1) | ATE12233T1 (no) |
| AU (1) | AU527159B2 (no) |
| CA (1) | CA1177068A (no) |
| DE (1) | DE3169462D1 (no) |
| DK (1) | DK158228C (no) |
| ES (1) | ES8302717A1 (no) |
| FI (1) | FI75824C (no) |
| GR (1) | GR76963B (no) |
| IE (1) | IE52111B1 (no) |
| IL (1) | IL64497A0 (no) |
| NO (1) | NO160517C (no) |
| PH (1) | PH17469A (no) |
| PT (1) | PT74111B (no) |
| YU (1) | YU43053B (no) |
| ZA (1) | ZA818579B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746754A (en) * | 1986-05-16 | 1988-05-24 | The Dow Chemical Company | Preparation of carbonate diisocyanates and related compounds |
| US7968279B2 (en) * | 2008-08-13 | 2011-06-28 | Beckman Coulter, Inc. | Reference control for cell by cell analysis |
| WO2014140576A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Andrew Bacon | Improvements in the fuel efficiency of road vehicles |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS512476A (ja) * | 1974-06-25 | 1976-01-10 | Inoue Japax Res | Hokokei |
| JPS512477A (en) * | 1974-06-25 | 1976-01-10 | Zekoo Kk | Ijokeisha shindonokanchisochi |
| JPS6056160B2 (ja) * | 1977-06-07 | 1985-12-09 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド |
| US4272439A (en) * | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Schering Corporation | 6-(Substituted-hydroxymethylene penams) |
| US4241050A (en) * | 1978-09-01 | 1980-12-23 | Pfizer Inc. | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| AT365594B (de) * | 1978-11-24 | 1982-01-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten |
| US4256733A (en) * | 1979-09-26 | 1981-03-17 | Pfizer Inc. | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
-
1980
- 1980-12-11 US US06/215,215 patent/US4361513A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-12-07 GR GR66707A patent/GR76963B/el unknown
- 1981-12-07 AR AR287708A patent/AR229599A1/es active
- 1981-12-07 PH PH26587A patent/PH17469A/en unknown
- 1981-12-08 EP EP81305779A patent/EP0054397B1/en not_active Expired
- 1981-12-08 DE DE8181305779T patent/DE3169462D1/de not_active Expired
- 1981-12-08 YU YU2881/81A patent/YU43053B/xx unknown
- 1981-12-08 AT AT81305779T patent/ATE12233T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 IL IL64497A patent/IL64497A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 FI FI813956A patent/FI75824C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 ES ES507867A patent/ES8302717A1/es not_active Expired
- 1981-12-10 IE IE2899/81A patent/IE52111B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 NO NO814226A patent/NO160517C/no unknown
- 1981-12-10 ZA ZA818579A patent/ZA818579B/xx unknown
- 1981-12-10 PT PT74111A patent/PT74111B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 DK DK547181A patent/DK158228C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 AU AU78446/81A patent/AU527159B2/en not_active Ceased
- 1981-12-10 KR KR1019810004830A patent/KR850001340B1/ko active
- 1981-12-10 JP JP56199463A patent/JPS57122089A/ja active Granted
- 1981-12-10 CA CA000391950A patent/CA1177068A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK158228B (da) | 1990-04-16 |
| AU7844681A (en) | 1982-06-17 |
| YU43053B (en) | 1989-02-28 |
| IE52111B1 (en) | 1987-06-24 |
| FI813956L (fi) | 1982-06-12 |
| ES507867A0 (es) | 1983-01-16 |
| ZA818579B (en) | 1982-11-24 |
| AR229599A1 (es) | 1983-09-30 |
| DE3169462D1 (en) | 1985-04-25 |
| KR850001340B1 (ko) | 1985-09-19 |
| ATE12233T1 (de) | 1985-04-15 |
| AU527159B2 (en) | 1983-02-17 |
| IE812899L (en) | 1982-06-11 |
| CA1177068A (en) | 1984-10-30 |
| EP0054397A1 (en) | 1982-06-23 |
| JPS6251959B2 (no) | 1987-11-02 |
| DK547181A (da) | 1982-06-12 |
| EP0054397B1 (en) | 1985-03-20 |
| KR830007672A (ko) | 1983-11-04 |
| YU288181A (en) | 1983-12-31 |
| IL64497A0 (en) | 1982-03-31 |
| FI75824C (fi) | 1988-08-08 |
| PT74111B (en) | 1983-12-19 |
| FI75824B (fi) | 1988-04-29 |
| NO160517C (no) | 1989-04-26 |
| DK158228C (da) | 1990-09-24 |
| GR76963B (no) | 1984-09-04 |
| PH17469A (en) | 1984-08-29 |
| NO814226L (no) | 1982-06-14 |
| JPS57122089A (en) | 1982-07-29 |
| US4361513A (en) | 1982-11-30 |
| PT74111A (en) | 1982-01-01 |
| ES8302717A1 (es) | 1983-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2378261C2 (ru) | Способ получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина | |
| DK143563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicilliner eller salte deraf | |
| KR910000238B1 (ko) | 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| NO160517B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av klormetylestere av penicillansyre-sulfon. | |
| KR860001361B1 (ko) | 베타-락타마제 억제제 2-베타-치환-2-알파-메틸-(5r)펜암-3-알파-카복실산 1, 1-디옥사이드 및 그 중간체의 제조방법 | |
| DK161969B (da) | Chlormethyl-6-oealfa-(1-methoxycarbonylpropen-2-ylamino)-alfa-phenyl-acetamidoaapenicillanat og chlormethyl-6-oealfa-(1-methoxycarbonylpropen-2-ylamino)-alfa-(4-hydroxyphenyl)acetamidoaapenicillanat samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| NO153646B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en mantel for en behandlingsmaskin med flere skruer, samt mantel for slik behandlingsmaskin. | |
| NO161001B (no) | Nye tiometyl- og sulfinylmetyl-estere av penicillansyresulfon. | |
| GB2059960A (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| US4474698A (en) | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone | |
| EP0096496B1 (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein | |
| KR950001026B1 (ko) | 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법 | |
| EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| US4232162A (en) | P-Substituted N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)phosphoramides and process for the preparation thereof | |
| US6498276B2 (en) | Process for producing acetophenone compound | |
| KR100477763B1 (ko) | 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 신규한 제조방법 | |
| EP1544196B1 (en) | Process for the production of gamma-keto acetals | |
| DK141502B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester. | |
| SU652892A3 (ru) | Способ получени производных сульфинилазетидинонов | |
| KR840002142B1 (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR840000118B1 (ko) | 옥사졸리노 아제티디논의 제조방법 | |
| US4006139A (en) | 1,2,4-Dithiaaz-3-enes | |
| KR960016117B1 (ko) | 피라졸디설파이드 화합물의 제조방법 | |
| KR100348100B1 (ko) | 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법 | |
| CS214694B2 (en) | Method of preparation of the cefalosporine solvates |