ES2241699T3 - Procedimiento para la preparacion del acido 1,3-dibencilen-imidazolidin-2-ona-cis-4,5-dicarboxilico y su anhidrido. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion del acido 1,3-dibencilen-imidazolidin-2-ona-cis-4,5-dicarboxilico y su anhidrido.Info
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Abstract
Procedimiento, para la fabricación de ácido 2-oxo-1, 3-dibencil-cis, 4, 5-imidazolidindicarboxílico o, respectivamente, anhídrido del ácido 2-oxo-1, 3-dibencil-4, 5-imidazolidindicarboxíco, a partir de una sal doble de metal alcalino del ácido meso-2, 3-bis(bencilamino)-succínico, caracterizado por le hecho de que, se procede a hacer reaccionar la sal doble de metal alcalino del ácido meso-2, 3-bis(bencilamino)-succínico, con cloroformiato de fenilo, en una mezcla de una relación de aproximadamente 2:1 a 1:1, de un éter miscible en agua, y un sistema monofásico de disolvente, consistente en lejía alcalina, acuosa, a una temperatura que no exceda de un nivel de aproximadamente 40ºC, se ajusta el valor pH de la mezcla monofásica resultante, la cual contiene, como producto, la sal doble de metal alcalino del ácido 2-oxo-1, 3-difenil-cis-4, 5-imidazolindin-dicarboxílico, mediante la adición de ácido, a un valor ligeramente alcalino, de una forma particular, a un valor pH de aproximadamente 7 -8, y y se extrae con un hidrocarburoaromático, se separa la fase acuosa resultante, en la cual, el producto, se encuentra todavía en forma de sal doble de metal alcalino, se añade tetrahidrofurano, a la fase acuosa separada, se acidifica la mezcla orgánica acuosa, a un valor pH < 3 (fase acuosa), con objeto de transformar la sal doble de metal alcalino, en el ácido libre consistente en el ácido 2-oxo-1, 3-dibencil-cis-4, 5-imidazolidindicarboxílico, y recoger éste último en la fase orgánica, se separa la fase orgánica, la cual contiene el ácido libre, de la fase orgánica acuosa, se añade un hidrocarburo aromático, como disolvente, a la fase orgánica, se somete a una destilación, la fase orgánica de esta forma obtenida, bajo presión reducida, con objeto de eliminar principalmente el tetrahidrofurano, un poco de disolvente aromático, así como el agua remanente.
Description
Procedimiento para la preparación del ácido
1,3-dibencilen-imidazolidin-2-ona-cis-4,5-dicarboxílico
y su anhídrido.
La presente invención, se refiere a un
procedimiento para la fabricación de un ácido cíclico, a saber, del
ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico
y, respectivamente, del correspondiente anhídrido, los cuales
representan importantes productos intermedios en por ejemplo, el
procedimiento en varias etapas, para la fabricación de biotina
(vitamina H), descrito en artículo de resumen y repaso, de Pierre J.
de Clercq en Chem. Rev. 97, 1755, 1792 (1997).
La fabricación de los ácidos cíclicos
anteriormente mencionados, arriba, a partir del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico,
en forma de su sal doble de metal alcalino, es ya conocida. Así, de
este modo, la patente estadounidense US-5.151.525,
del año 1992, da a conocer un procedimiento de este tipo, en el
cual, se utiliza fosgeno, como reactivo, para la ligadura o enlace
de ambos átomos de nitrógeno, secundarios, sobre un grupo carbonilo
y, por lo tanto, para la formación del anillo, en un sistema de
disolvente, de dos fases, del tipo alcalino / orgánico. Además, como
disolvente esencialmente no miscible con agua, para la reacción, se
utiliza anisol.
De una forma conocida, el reactivo fosgeno, es no
obstante altamente tóxico y, además, bajo la acción de otros gases o
ciertos líquidos de reacción, es potencialmente explosivo, de tal
forma que, su utilización, mediante un manejo o manipulación no
cuidadosos o, respectivamente, un control no cuidadoso, es
extremadamente peligroso, y son necesarias unas medidas de
protección especialmente extraordinarias, en su transporte,
almacenaje y utilización, como por ejemplo, dispositivos y aparatos
de seguridad.
En la esencialmente antigua publicación de
patente japonesa (kokai) nº 8720/1976, se describe ya un
procedimiento para la fabricación del mencionado ácido cíclico, en
el cual, se parte también del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico,
en forma de su sal doble de metal alcalino, como reactivo, para la
formación del anillo, pero, en el cual, no obstante, para la
formación del anillo, en lugar de fosgeno, se utiliza cloroformiato
de alquilo, formiato de halógeno-alquilo ó
cloroformiato de arilo, como reactivo. Con ello, si bien pueden
evitarse los inconvenientes anteriormente descritos, arriba, en
cuanto al fosgeno, dicho procedimiento, tiene igualmente otros
inconvenientes importante, los cuales podrían haber sido el motivo
por el cual, éste, hasta ahora, no se haya impuesto. Así, de esta
forma, el ácido cíclico, se podía únicamente fabricar con el
reactivo que, según los ejemplos, es el preferido, es decir, el
cloroformiato de fenilo, con el rendimiento productivo deseado. La
utilización de cloroformianto de fenilo, tiene, además del
inconveniente de un elevado precio, también otros inconvenientes
adicionales. Así, de esta forma, se ensucian y empastan las
estructuras internas del reactor, así como los dispositivos de
seguimiento del pH. Debido a ello, no se puede hacer un control
exacto del seguimiento del valor pH, control y seguimiento éste, que
es de una importancia decisiva para el seguimiento controlado de la
reacción.
El cloroformiato de fenilo, forma, en una primera
etapa de reacción con la sal metálica de dialquilo, el ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico,
bajo el desprendimiento de ácido clorhídrico, una etapa intermedia
de monouretano, la cual, a continuación, reacciona adicionalmente
para su conversión en un ácido cíclico. El fenolato alcalino
naciente, reacciona, a su vez, con clorofenolato de fenilo, al
producto secundario di(carbonato de fenilo). El ácido
clorhídrico naciente, puede neutralizarse mediante sosa alcalina,
allí en donde, el valor pH, o bien permanece muy alto, o bien
demasiado bajo. En el caso en donde, el valor pH, sea muy bajo, el
ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)-succínico,
precipita, y no puede hacerse reaccionar. Además, el ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico,
se combina con el di(carbonato de fenilo) precipitado, para
formar una masa resistente y tenaz, lo cual conduce a un
ensuciamiento y empastado adicional de las estructuras internas del
reactor, incluyendo al agitador. En el caso de valores pH demasiados
altos, el cloroformiato de fenilo, se hidroliza demasiado rápido, lo
cual conduce a un consumo innecesario.
Junto a ello, la precipitación del ácido cíclico,
mediante la adición de un ácido fuerte, es difícil de conseguir,
debido al hecho de que, ésta, a menudo, se origina como un masa
pegajosa, lo cual, se encuentra en concordancia con los datos
proporcionados por la anteriormente mencionada publicación de
patente japonesa, y tiene como resultado un ensuciamiento y
empastado de las estructuras internas del reactor, incluyendo el
agitador.
La presente invención, tiene por lo tanto como
finalidad, el poner a disposición un procedimiento para la
fabricación del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazo-lidindicarboxílico,
el cual, parte a su vez del ácido
mezo-2,3-bis(bencilamino)succínico,
en forma de su sal di-metal alcalina, en donde puede
evitarse, por un lado, la utilización de fosgeno, como reactivo,
para la formación del anillo anteriormente descrito, arriba, con
detalles y, por otro lado, el grave inconveniente inherente a la
conducción del proceso, según lo expuesto en la anteriormente citada
publicación de patente japonesa.
Esta finalidad, de una forma sorprendente, se
soluciona fácilmente y bien, procediendo a hacer reaccionar el ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico,
en forma de su sal dimetal-acalina, con
cloroformiato de fenilo, en una mezcla a base de un éter miscible en
agua, y agua, bajo condiciones alcalinas, con lo cual, se posibilita
el que, el di(carbonato de fenilo formado durante la
reacción, permanezca en solución. Así, de este modo, se puede
trabajar en una sistema monofásico de agente disolvente, el cual se
encuentra exento de productos secundarios, con lo cual, se puede
evitar otra vez el ensuciamiento y empastado de las estructuras
internas del reactor, incluyendo al agitador.
El procedimiento en concordancia con la presente
invención, se trata de un procedimiento, para la fabricación de
ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis,4,5-imidazolidindicarboxílico
o, respectivamente, anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-4,5-imidazolidindicarboxíco,
a partir de una sal doble de metal alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)-succínico,
caracterizado por le hecho de que,
se procede a hacer reaccionar la sal doble de
metal alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)-succínico,
con cloroformiato de fenilo, en una mezcla de una relación de
aproximadamente 2:1 a 1:1, de un éter miscible en agua, y un sistema
monofásico de disolvente, consistente en lejía alcalina, acuosa, a
una temperatura que no exceda de un nivel de aproximadamente
40ºC,
se ajusta el valor pH de la mezcla monofásica
resultante, la cual contiene, como producto, la sal doble de metal
alcalino del ácido
2-oxo-1,3-difenil-cis-4,5-imidazolindin-dicarboxílico,
mediante la adición de ácido, a un valor ligeramente alcalino, de
una forma particular, a un valor pH de aproximadamente 7 - 8, y se
extrae con un hidrocarburo aromático,
se separa la fase acuosa resultante, en la cual,
el producto, se encuentra todavía en forma de sal doble de metal
alcalino,
se añade tetrahidrofurano, a la fase acuosa
separada,
se acidifica la mezcla orgánica acuosa, a un
valor pH < 3 (fase acuosa), con objeto de transformar la sal
doble de metal alcalino, en el ácido libre consistente en el ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico,
y recoger éste último en la fase orgánica,
se separa la fase orgánica, la cual contiene el
ácido libre, de la fase orgánica acuosa,
se añade un hidrocarburo aromático, como
disolvente, a la fase orgánica,
se somete a una destilación, la fase orgánica de
esta forma obtenida, bajo presión reducida, con objeto de eliminar
principalmente el tetrahidrofurano, un poco de disolvente aromático,
así como el agua remanente,
y, o bien, se precipita el ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico
a partir de la solución sobresaturada resultante del producto en
disolvente aromático exento de agua, y éste se aísla,
o bien se añade hidrocarburo aromático como
disolvente aromático, así como también anhídrido acético, a la
solución sobresaturada resultante, y se caliente la mezcla, con
objeto de transformar el ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico
en el alternativamente deseado anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-4,5-imidazolidin-dicarboxílico,
y éste se aísla.
Son ejemplos de éteres miscibles con agua, el
tetrahidrofurano y el éter de etilenglicol, como por ejemplo,
"GLYME" (etilenglicoldimetiléter) y "DIGLYME"
(dietilen-glicoldimetiléter), preferiblemente, el
tetrahidrofurano.
El esquema de reacción que se facilita a
continuación, representa, mediante fórmulas, la presente
invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En el esquema de reacción anterior, el ión de
metal alcalino M^{+} es, de una forma conveniente, el ión de
litio, sodio, o potasio, de una forma preferible, el ión de potasio,
de tal forma que, como material de partida del procedimiento en
concordancia con la presente invención, se utiliza, de una forma
conveniente, la sal de di-litio, la sal
di-sódica o la sal di-potásica, de
una forma preferible, la mencionada en último lugar.
Para la preparación de la sal doble de metal
alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico,
se procede, de una forma ventajosa, a suspender el ácido en sí
mismo, en agua, de una forma preferente, en agua desionizada y, a la
suspensión resultante, se le añade lejía alcalina, a saber, de una
forma conveniente, lejía de litio, de sosa o de potasa, de una forma
preferible, lejía de potasa, y ello, de una forma general, a un
valor pH comprendido dentro de unos márgenes que van desde
aproximadamente 9 hasta aproximadamente 14, de una forma preferible,
a un valor pH comprendido dentro de unos márgenes que van desde
aproximadamente 12 hasta aproximadamente 13. Esto proporciona una
solución acuosa alcalina de la pretendida sal doble de metal
alcalino. La concentración de la lejía alcalina añadida, no es
crítica, pero alcanza, de todos modos, un valor comprendido dentro
de unos márgenes de aproximadamente 40 - 50 partes en peso, en el
caso de la utilización de una lejía alcalina comercial, usualmente
obtenible en el mercado, por ejemplo, potasa cáustica. Se utilizan
cantidades apropiadas de agua y lejía alcalina, con objeto de
conseguir, de una forma ventajosa, el que, la concentración de la
sal doble de metal alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)-succínico,
formada, alcance un valor comprendido dentro de unos márgenes que
van desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 partes en peso,
de una forma preferible, desde aproximadamente 10 hasta
aproximadamente 15 partes en peso, referido al peso total de la
mezcla clara, alcalina, formada, a un valor pH comprendido dentro de
unos márgenes que van desde aproximadamente 9 hasta aproximadamente
14. El éter miscible con agua, puede encontrarse ya presente,
eventualmente, en la suspensión del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico,
de tal forma que, el ácido, se suspenda de una forma efectiva en el
éter acuoso, o puede añadirse sólo después de la preparación de la
solución dimetal-alcalina acuosa y, a continuación,
preparar la solución alcalina de éter, acuosa, necesaria en el
procedimiento de la presente invención.
La puesta en contacto de la solución alcalina de
éter, acuosa, de la sal doble de metal alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico,
con el cloroformiato de fenilo, si bien puede realizarse en
cualquier orden que se prefiera, es no obstante ventajoso el aportar
en primer lugar la solución de la sal doble de metal alcalino, y
añadir posteriormente el cloroformiato de fenilo. Además, ha
demostrado ser ventajoso, el proceder a añadir el cloroformiato de
fenilo, de una forma lenta y continuada, es decir, de una forma
dosificada. Durante el proceso de adición, el valor pH de la mezcla
de reacción, debe mantenerse tan constante como sea posible,
mediante la adición de lejía alcalina. Con objeto de obtener un buen
entremezclado durante la operación de adición, se procede, de una
forma conveniente, a agitar o a mezclar de otra forma que sea
apropiada. Además, la puesta en contacto, acontece, de una forma
conveniente, a una temperatura correspondiente a aproximadamente la
temperatura ambiente. De cualquier modo, tanto la solución, como
también el cloroformiato de fenilo, pueden eventualmente calentarse
previamente, a una temperatura ligeramente elevada, de
aproximadamente 30 - 35ºC.
En cuanto a lo referente a las cantidades
relativas de la sal doble de metal alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico
y del cloroformiato de fenilo, la relación molar de sal doble de
metal alcalino : cloroformiato de fenilo, alcanza, de una forma
apropiada, unos valores comprendidos dentro de unos márgenes que van
desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:4, de una forma
preferible, desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 1:3.
Durante la reacción del cloroformiato de fenilo
con la sal doble de metal alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico,
el valor pH de la mezcla de reacción, se mantiene, de una forma
conveniente, dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 8
hasta aproximadamente 14, de una forma preferible, dentro de unos
márgenes que van de aproximadamente 9 hasta aproximadamente 11. Tal
y como se ha mencionado ya anteriormente, para la conservación de
estos márgenes del valor pH, se añade lejía de litio, lejía de sosa,
o lejía de potasa, realizándose, dicha adición, simultáneamente con
el aporte de los constituyentes de la reacción. La concentración de
la lejía de litio, lejía de sosa o lejía de potasa, a ser añadida,
no es crítica, pero asciende, no obstante, de una forma apropiada, a
un valor de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 partes en peso.
De una forma particularmente apropiada, además, se utiliza la misma
lejía de litio, de sosa o de potasa, que la que se ha utilizado para
la preparación de la sal doble de metal alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)-succínico.
La reacción, acontece a una temperatura que no
sobrepase un nivel de 40ºC y, de una forma general, no obstante, a
una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde
aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 35ºC, de una forma
preferente, a una temperatura de aproximadamente 30ºC. La presión,
no es crítica; se procesa, normalmente, a una temperatura por debajo
de la presión atmosférica, o a una presión ligeramente
aumentada.
La realización del procedimiento en concordancia
con la presente invención, acontece, de una forma conveniente, bajo
la acción de una atmósfera inerte. En el caso de la utilización de
una atmósfera de gas inerte, es apropiado, nitrógeno o argón, si
bien, en procesos de escala industrial, es preferible el
nitrógeno.
Después de la realización de la adición con
éxito, la cual, como regla general, tiene una duración de
aproximadamente 2 a 5 horas, normalmente, la reacción, se ha
terminado también. La mezcla monofásica resultante, la cual, como
producto, contiene la sal doble de metal alcalino del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico,
puede entonces elaborase, procediendo ajustar la mezcla, a un valor
ligeramente alcalino, de una forma especial, a un valor pH de
aproximadamente 7 - 8, mediante la adición de ácidos, y extraerse,
mediante la adición de un hidrocarburo aromático, de una forma
preferible, tolueno o xileno. Como ácidos, para acidificar, son
apropiados, de una forma particular, un ácido mineral, por ejemplo,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, de una
forma preferible, ácido clorhídrico. El producto deseado, todavía
como sal doble de metal alcalino, se encuentra en la fase acuosa. Se
procede, a continuación, de una forma preferible, a añadir
tetrahidrofurano a la fase acuosa separada y, mediante
acidificación, la sal doble de metal alcalino, se transforma en el
ácido libre, y como tal, se recoge en la fase orgánica. Como ácidos,
para acidificar, se utilizan, de una forma conveniente, un ácido
mineral, particularmente, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y
ácido sulfúrico, de una forma preferible, ácido clorhídrico, cuyas
respectivas concentraciones y cantidades, se eligen, de una forma
conveniente, de tal forma que, la fase acuosa, tenga exclusivamente
un valor pH < 3, de una forma preferible, de aproximadamente 1.
La fase orgánica separada de la fase acuosa, la cual contiene el
producto deseado, como ácido libre, puede a continuación someterse a
una destilación, bajo la acción de presión reducida, después de la
adición de un hidrocarburo aromático, como disolvente, por ejemplo,
tolueno o xileno, con objeto de eliminar principalmente el
tetrahidrofurano, un poco de disolvente aromático así como el agua
remanente. En la solución sobresaturada resultante del producto
deseado, en disolvente aromático exento de agua, se precipita
entonces, eventualmente, mediante siembra (de iniciación de los
cristales) y / o bajo la acción de refrigeración inducida, el ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico,
como cristales.
El ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidin-dicarboxílico
de esta forma aislado, puede lavarse, según formas en sí mismo
conocidas, de una forma conveniente, con tolueno, se seca y,
eventualmente, se purifica adicionalmente.
La conducción de la reacción monofásica y la
cristalización, a partir de un hidrocarburo aromático, proporciona
las siguientes ventajas:
- \bullet
- Una conducción y gobierno seguros de la reacción, sin la precipitación de di(carbonato de fenilo) ó ácido meso-2,3- bis(bencilamino)succínico
- \bullet
- Ningún ensuciamiento o empastado de las estructuras internas del reactor, incluyendo el agitador
- \bullet
- Un control exacto del valor pH, durante la duración de la reacción
- \bullet
- Reducción de la cantidad de cloroformiato de fenilo, en comparación con los procedimientos standard.
- \bullet
- Precipitación reproducible del ácido 2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidíncarboxílico, como un sólido de cuerpo fino.
- \bullet
- Rendimiento productivo mejorado.
En el ámbito de la presente invención, se
comprobó que, mediante una sencilla modificación de la conducción
del procedimiento, hacia el final de la elaboración, era posible,
por primera vez el conseguir, sin el aislamiento del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico,
en anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-4,5-imidazolidin-dicarboxílico,
el producto de la siguiente etapa, en la síntesis de la biotina.
Mientras, hacia el final de la anteriormente
descrita elaboración, a saber, inmediatamente después de la
destilación del disolvente orgánico, cristaliza el ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico
y, al mismo tiempo, se aísla, acontece, en la conducción modificada
del procedimiento, la adición de disolvente aromático adicional,
preferiblemente, tolueno, así como de anhídrido acético. Para
realizar este cometido, se utiliza, de una forma apropiada, por lo
menos un mol de anhídrido acético, por mol de sal doble de metal
alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico,
el cual se utilizó como material de partida, de una forma
preferible, de aproximadamente 1,05 moles a aproximadamente 1,3
moles de anhídrido acético, por mol del material de partida.
Mediante el calentamiento posterior a una temperatura comprendida
dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 70ºC hasta
aproximadamente 130ºC, de una forma preferible, desde
aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 95ºC, de una forma
especialmente preferible, a una temperatura de aproximadamente 80ºC,
el ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico,
reacciona convirtiéndose en anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-4,5-imidazolidin-dicarboxílico,
según el esquema de reacción ilustrado con fórmulas que se facilita
abajo, a continuación, y que se precipita de la solución, y se aísla
mediante procedimientos en sí mismo conocidos, por ejemplo, mediante
filtración.
Así, de este modo, la presente invención,
comprende también un procedimiento para la fabricación del anhídrido
del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-4,5-imidazolidindicarboxílico,
en donde, después de la realización del procedimiento anteriormente
definido, arriba, para la fabricación del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico,
partiendo de una sal doble de metal alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)-succínico
y antes del aislamiento del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico
resultante, éste, se transforma en el deseado anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico,
mediante el calentamiento con anhídrido acético en un hidrocarburo
aromático, como disolvente orgánico, de una forma preferible,
tolueno.
El anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico
aislado, puede lavarse según formas que son en sí mismo conocidas,
de una forma conveniente, con tolueno, se seca y, en caso deseado,
se purifica adicionalmente.
La reacción de conversión en el anhídrido del
ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico,
en por ejemplo tolueno, como disolvente, se comporta de la misma
forma como la correspondiente a la deshidratación del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-4,5-imidazolidindicarboxílico,
en su anhídrido, en una mezcla a base de ácido acético, un
procedimiento éste, el cual se ha venido utilizando hasta ahora.
Las ventajas de la conducción del procedimiento,
sin el aislamiento del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-4,5-imidazolidindicarboxílico,
son las siguientes:
- \bullet
- No es necesario ningún aislamiento del ácido 2-oxo-1,3-dibencil-4,5-imidazolidindicarboxílico
- \bullet
- Cristalización completa y sencilla del anhídrido del ácido 2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarbo-xílico
- \bullet
- Producto limpio
- \bullet
- Costes reducidos de los aparatos y personal necesarios
- \bullet
- Sustitución del ácido acético por tolueno
- \bullet
- No es necesario el proceder a secar, trasvasar y otra vez introducir, el ácido 2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidin-dicarboxílico
- \bullet
- No hay mezclas de ácido acético / anhídrido acético, que deban ajustarse y destilarse
- \bullet
- Reducción de la cantidad de anhídrido acético, en por lo menos un 30%
- \bullet
- Rendimiento productivo mejorado, en comparación con el rendimiento productivo obtenido al término de las dos etapas individuales.
El procedimiento en concordancia con la presente
invención, se ilustrará mediante los ejemplos que se facilitan a
continuación.
En un matraz de 2 l de capacidad, provisto de dos
embudos de decantación, un electrodo para el pH, y un agitador, se
cargaron, bajo atmósfera de nitrógeno, 220 g (0,67 mol) de ácido
meso-2,3-bis-(bencilamino)succínico.
Se procedió, a continuación, a poner en suspensión el ácido
meso-2,3-bis-(bencilamino)succínico,
en 800 ml de tetrahidrofurano y 400 ml de agua desionizada, bajo
régimen de agitación, y se llevó a solución, mediante la adición de
108 ml de una lejía de potasa al 50%. Se procedió a añadir, a la
solución obtenida, mediante procedimiento de goteo, y en un
transcurso de tiempo de 3,5 horas, 200 ml 2,4 equivalentes molares
de cloroformiato de fenilo. El valor pH, se mantuvo, durante la
adición del cloroformiato de fenilo, a un nivel comprendido entre 9
y 11, mediante la adición de lejía de potasa al 50% y, la
temperatura interior, se mantuvo a un nivel comprendido dentro de
unos márgenes situados entre 30 y 35ºC. Después de finalizar la
adición, se procedió a agitar a adicionalmente, durante un
transcurso de tiempo 2 horas, a una temperatura de 30ºC y, a
continuación, se ajustó el valor pH a un nivel de aproximadamente 7
- 8, mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La
solución acuosa, se extrajo dos veces con tolueno. A la fase acuosa,
en su totalidad, se le añadieron 500 ml de tetrahidrofurano. A
continuación, se procedió a ajustar el valor pH a un nivel de 1,0,
con ácido clorhídrico al 37%, y se extrajo la fase acuosa. Se
añadieron 400 ml de tolueno a la fase de tetrahidrofurano y, el
tetrahidrofurano, se destiló, mediante la acción de presión
reducida. Después de ello, el agua todavía remanente, se extrajo
azeotrópicamente con tolueno. La solución aceitosa remanente, de
color amarronado, se sembró (con cristales de iniciación), se filtró
el sólido cristalino, y se lavó dos veces con tolueno. Después de
proceder a secar bajo la acción de presión reducida, hasta obtener
una constancia en el peso, se obtuvieron 181,5 g (76% de rendimiento
productivo) del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico,
de un punto de fusión de 172,8ºC.
En un matraz de 2 l de capacidad, provisto de dos
embudos de decantación, un electrodo para la valoración del pH, y un
agitador, se cargaron, bajo atmósfera de nitrógeno, 220 g (0,67 mol)
de ácido
meso-2,3-bis-(bencilamino)succínico.
Se procedió, a continuación, a poner en suspensión el ácido
meso-2,3-bis-(bencilamino)succínico,
en 800 ml de tetrahidrofurano y 400 ml de agua desionizada, bajo
régimen de agitación, y se llevó a solución, mediante la adición de
108 ml de una lejía de potasa al 50%. Se procedió a añadir, a la
solución obtenida, mediante procedimiento de goteo, y en un
transcurso de tiempo de 3,5 horas, 200 ml 2,4 equivalentes molares
de cloroformiato de fenilo. El valor pH, se mantuvo, durante la
adición del cloroformiato de fenilo, a un nivel comprendido entre 9
y 11, mediante la adición de lejía de potasa al 50% y, la
temperatura interior, se mantuvo a un nivel comprendido dentro de
unos márgenes situados entre 30 y 35ºC. Después de finalizar la
adición, se procedió a agitar a adicionalmente, durante un
transcurso de tiempo 2 horas, a una temperatura de 30ºC y, a
continuación, se ajustó el valor pH a un nivel de aproximadamente 7
- 8, mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La
solución acuosa, se extrajo dos veces con tolueno. A la fase acuosa,
en su totalidad, se le añadieron 500 ml de tetrahidrofurano. A
continuación, se procedió a ajustar el valor pH a un nivel de 1,0
con ácido clorhídrico al 37%, y se extrajo la fase acuosa. Se
añadieron 400 ml de tolueno a la fase de tetrahidrofurano y, el
tetrahidrofurano, se destiló, mediante la acción de presión
reducida. Después de ello, el agua todavía remanente, se extrajo
azeotrópicamente con tolueno. Después de la adición de 700 ml de
tolueno y 130 ml de anhídrido acético, la mezcla, se calentó a una
temperatura de 80ºC. Después de que hubiese cristalizado el
anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico,
la suspensión obtenida, se enfrío, en un transcurso de tiempo de dos
horas, a una temperatura de 10ºC, para completar la cristalización
y, después de ello, el anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico
cristalino, se filtró, y se lavó dos veces con tolueno. Después del
secado, bajo la acción de presión reducida, hasta la obtención de
una constancia en el peso, se obtuvieron 173,6 g (78% de
rendimiento productivo) de anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-4,5-imidazo-lidindicarboxílico,
en forma de un sólido incoloro, analíticamente puro, de un punto de
fusión de 240,2ºC. Después de proceder a concentrar la lejía madre,
mediante evaporación, se obtienen otra vez 3,0 g de cristales de
anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico.
Claims (13)
1. Procedimiento, para la fabricación de ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis,4,5-imidazolidindicarboxílico
o, respectivamente, anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-4,5-imidazolidindicarboxíco,
a partir de una sal doble de metal alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)-succínico,
caracterizado por le hecho de que,
se procede a hacer reaccionar la sal doble de
metal alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)-succínico,
con cloroformiato de fenilo, en una mezcla de una relación de
aproximadamente 2:1 a 1:1, de un éter miscible en agua, y un sistema
monofásico de disolvente, consistente en lejía alcalina, acuosa, a
una temperatura que no exceda de un nivel de aproximadamente
40ºC,
se ajusta el valor pH de la mezcla monofásica
resultante, la cual contiene, como producto, la sal doble de metal
alcalino del ácido
2-oxo-1,3-difenil-cis-4,5-imidazolindin-dicarboxílico,
mediante la adición de ácido, a un valor ligeramente alcalino, de
una forma particular, a un valor pH de aproximadamente 7 - 8, y se
extrae con un hidrocarburo aromático,
se separa la fase acuosa resultante, en la cual,
el producto, se encuentra todavía en forma de sal doble de metal
alcalino,
se añade tetrahidrofurano, a la fase acuosa
separada,
se acidifica la mezcla orgánica acuosa, a un
valor pH < 3 (fase acuosa), con objeto de transformar la sal
doble de metal alcalino, en el ácido libre consistente en el ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico,
y recoger éste último en la fase orgánica,
se separa la fase orgánica, la cual contiene el
ácido libre, de la fase orgánica acuosa,
se añade un hidrocarburo aromático, como
disolvente, a la fase orgánica,
se somete a una destilación, la fase orgánica de
esta forma obtenida, bajo presión reducida, con objeto de eliminar
principalmente el tetrahidrofurano, un poco de disolvente aromático,
así como el agua remanente,
y, o bien, se precipita el ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico
a partir de la solución sobresaturada resultante del producto en
disolvente aromático exento de agua, y éste se aísla,
o bien se añade hidrocarburo aromático como
disolvente aromático, así como también anhídrido acético, a la
solución sobresaturada resultante, y se caliente la mezcla, con
objeto de transformar el ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico
en el alternativamente deseado anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-4,5-imidazolidin-dicarboxílico,
y éste se aísla.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que, en la fabricación del
anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibenci-4,5-imidazolidin-dicarboxílico,
como hidrocarburo aromático, se utiliza tolueno.
3. Procedimiento, según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado por el hecho de que, como éter miscible en
agua, se utiliza tetrahidrofurano, o un éter de etilenglicol, por
ejemplo, "GLYME" O "DIGLYME", preferiblemente,
tetrahidrofurano.
4. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que,
como material de partida, se utiliza la sal de
di-litio, la sal disódica, o la sal dipotásica, del
ácido bis(bencilamino)succínico, de una forma
preferible, la mencionada en último lugar.
5. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que,
para la elaboración de la sal
di-metal-alcalina del ácido
bis(bencilamino)-succínico, se procede a
suspender el ácido, en sí mismo, en agua y, a la suspensión
resultante, se le añade una lejía alcalina, de una forma preferible,
lejía de potasa, con objeto de obtener una solución acuosa,
alcalina, de la sal doble de metal alcalino deseada.
6. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que, el
éter miscible en agua, se añade antes o después de la elaboración de
la solución acuosa de sal de dimetal-alcalina.
7. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que,
antes de la reacción de la solución alcalina acuosa de éter y / o el
cloroformiato de fenilo, se calientan a una temperatura elevada,
correspondiente de un nivel de aproximadamente 30 - 40ºC.
8. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que, la
relación molar de la sal doble de metal alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico:cloroformiato
de fenilo, es de una valor comprendido dentro de unos márgenes que
van desde aproximadamente 1 : 1, hasta aproximadamente 1 : 4, de una
forma preferible, desde aproximadamente 1 : 2, hasta aproximadamente
1 : 3.
9. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por el hecho de que,
durante la reacción de la sal doble de metal alcalino del ácido
meso-2,3-bis(bencilamino)succínico
con el cloroformiato de fenilo, el valor pH de la mezcla de
reacción, se mantiene a un nivel comprendido dentro de unos valores
que van de aproximadamente 8 a aproximadamente 14, de una forma
preferible, de aproximadamente 9 a aproximadamente 11.
10. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por el hecho de que, la
reacción, se realiza a una temperatura comprendida dentro de unos
márgenes que van desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente
35ºC, de una forma preferible, a una temperatura de aproximadamente
30ºC.
11. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por el hecho de que,
para acidificar la sal doble de metal alcalino del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico
obtenida, se utiliza un ácido mineral, de una forma particular, el
ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico ó el ácido sulfúrico, de
una forma preferible, el ácido clorhídrico.
12. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por el hecho de que,
al ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidindicarboxílico
obtenido, sin aislamiento, se le añade un hidrocarburo aromático, de
una forma preferible, tolueno, y anhídrido acético y, la mezcla de
reacción se calienta a una temperatura comprendida dentro de unos
márgenes que van desde aproximadamente 70ºC hasta aproximadamente
130ºC, de una forma preferible, a una temperatura comprendida entre
75ºC y aproximadamente 95ºC, de una forma especialmente preferible,
a aproximadamente 80ºC.
13. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por el hecho de que,
para el aislamiento del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-cis-4,5-imidazolidin-dicarboxílico,
o respectivamente, el anhídrido del ácido
2-oxo-1,3-dibencil-4,5-imidazolidindicarboxílico,
aquél, o respectivamente, éste último, se cristaliza en una solución
a base de un hidrocarburo aromático.
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|---|---|---|---|
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