ES2217512T3 - Indometacina calcica pentahidratada y su preparacion. - Google Patents
Indometacina calcica pentahidratada y su preparacion.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION ESTA RELACIONADA CON: - UNA NUEVA SAL DE LA INDOMETACINA: LA INDOMETACINA CALCICA PENTAHIDRATADA; - COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN, COMO PRINCIPIO ACTIVO, ESTA NUEVA SAL DE LA INDOMETACINA; - UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE DICHA NUEVA SAL, EN ESPECIAL UNA VARIANTE OPTIMIZADA DE DICHO PROCEDIMIENTO. LA NUEVA SAL DE LA INDOMETACINA (SAL CALCICA PENTAHIDRATADA) PRESENTA TODAS LAS PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LA INDOMETACINA (LIBRE) CON LAS VENTAJAS DE UNA TOXICIDAD MENOR Y UNA TOLERANCIA MEJOR QUE LAS DE LA INDOMETACINA (LIBRE).
Description
Indometacina cálcica pentahidratada y su
preparación.
La presente invención tiene por objeto:
- -
- una nueva sal de indometacina,
- -
- composiciones farmacéuticas, que incluyen, a título de principio activo, la indicada nueva sal de indometacina;
- -
- un procedimiento de preparación de dicha nueva sal.
La indometacina o ácido
1-(p-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acético,
que responde a la fórmula dada a continuación:
es un compuesto bien conocido, desde los
comienzos de los años 1960, que presenta propiedades farmacológicas
interesantes. Un procedimiento de síntesis de dicho compuesto ha
sido particularmente descrito en la patente US-A-
3.161.654. El indicado compuesto se propone, desde hace muchos años,
como anti-inflamatorio. Es inhibidor de las
prostaglandinas. Presenta sin embargo un inconveniente principal:
su
gastro-toxicidad.
Numerosos documentos de la técnica anterior se
refieren a sales de indometacina. En particular:
- el Chemical Abstrat, Vol. 110, 1989, página
894, nº 127438u describe un estudio sobre sales hidratadas de
indometacina con metales divalentes, sales de fórmula:
M(Ind) _{2}.n
H_{2}O
en la
cual
M = Mg, Ca, Cr, Ba, Mn, Co,
Ni, Cu, Zn, Pb, y n =
1-4;
- -
- el artículo de J. Pharm. Dyn., 7, 392-399 (1984) presenta un estudio comparativo de la absorción y de la disponibilidad de las sales de calcio y de magnesio de la indometacina, administradas por vía rectal;
- -
- la solicitud de patente EP-A-6223 se refiere a las sales de sodio y de potasio de la indometacina así como a las formas trihidratadas respectivas;
- -
- la solicitud de patente EP-A-245126 describe preparaciones dérmicas que contienen las sales de calcio de productos anti- inflamatorios, tal como la indometacina.
La Firma solicitante ha mostrado, de forma
sorprendente, que una sal original específica de la indometacina
-sal de calcio pentahidratada- presenta, con relación a la forma
ácida, manteniendo una actividad farmacológica equivalente:
- por vía oral, una toxicidad disminuida;
- por vía rectal, una mejor tolerancia local.
Tales resultados son completamente sorprendentes
en la medida en que en lo que se podía esperar en la hidrólisis
in vivo de dicha sal de calcio (como sucede con las sales de
magnesio y de litio, por ejemplo) y por consiguiente en la
manifestación de la toxicidad de la indometacina ácida.
La indicada sal de calcio pentahidratada de la
indometacina o indometacina cálcica pentahidratada constituye el
primer objeto de la presente invención.
La mejora notable del par eficacia/tolerancia de
esta sal ha conducido a la Firma solicitante a desarrollar un
procedimiento de fabricación, particularmente efectivo, que
constituye otro objeto de la indicada presente invención.
De acuerdo con su primer objetivo, la presente
invención se refiere por consiguiente a la indometacina cálcica
pentrahidratada que responde:
- a la fórmula bruta, dada a continuación:
C_{38}H_{30}Cl_{2}N_{2}O_{8}Ca,5H_{2}O;
- a la fórmula desarrollada, dada a
continuación:
La masa relativa de este nuevo compuesto es
M_{r} = 843,68.
La indometacina cálcica pentahidratada se
presenta en forma de un polvo cristalino amarillo, inodoro o
sensiblemente inodoro, prácticamente insoluble en agua, en
cloroformo, en éter y en acetonitrilo, fácilmente soluble en
dimetilformamida, soluble en tetrahidrofurano.
El punto de fusión, con descomposición, de la
indometacina cálcica pentahidratada se encuentra próximo a los 240ºC
(el de la indometacina (ácida) es: de 158 a 162ºC).
En el marco de su primer objetivo, la presente
invención se refiere más particularmente a la indicada indometacina
cálcica, que incluye un contenido inferior o igual al 0,5% en peso
de indometacina libre (ácido) y/o un contenido inferior o igual al
0,2% en peso de producto(s) de degradación de la
indometacina. Se trata de formas preferidas del producto de la
invención. Formas particularmente preferidas son aquellas que
incluyen, a la vez:
- -
- un contenido en indometacina libre inferior o igual al 0,5% en peso; y
- -
- un contenido en producto(s) de degradación de la indometacina inferior o igual al 0,2% en peso.
Las indicadas formas preferidas y particularmente
preferidas pueden ser obtenidas directamente al inicio de variantes
optimizadas de realización del procedimiento de la invención o al
inicio de una etapa complementaria de purificación que sigue a una
realización no optimizada del procedimiento de la invención.
Se precisa aquí, para cualquier fin útil, que los
principales productos de degradación de la indometacina consisten
en el ácido paraclorobenzóico y en el ácido
5-metoxi-2-metil-3-indol
acético. Esto es bien conocido por el experto en la materia.
Como se ha indicado anteriormente, la
indometacina cálcica (pentahidratada) según la invención mantiene
todas las propiedades farmacológicas de la indometacina (libre). La
misma puede por consiguiente ser utilizada en las mismas
indicaciones terapéuticas. Además, ofrece la ventaja de presentar
una toxicidad más baja y una mejor tolerancia que la indicada
indometacina (libre).
En efecto, las comparaciones respectivas de las
DE_{50} (dosis eficaz 50%) y DL_{50} (dosis letal 50%) por vía
oral, en la rata, de la indicada indometacina cálcica
pentahidratada y de la indicada indometacina libre están claramente
en la ventaja de la mencionada indometacina cálcica.
Se han indicado los resultados obtenidos, en la
tabla dada a continuación:
| Indometacina (mg/kg) | Indometacina cálcica | |
| Técnica anterior | pentahidratada (mg/kg) | |
| Invención | ||
| DE_{50} | 3 | 2,5 |
| DL_{50} | 28 | 45 |
| Indice terapéutico DL _{50} | 9,3 | 18 |
| \hskip2.5cm DE_{50} |
Según su segundo objetivo, la presente invención
se refiere por consiguiente lógicamente a las composiciones
farmacéuticas o medicamentos que contienen una cantidad
farmacológicamente (terapéuticamente) activa de indometacina
cálcica pentahidratada. La indicada indometacina cálcica
pentahidratada -principio activo- se incorpora ventajosamente a un
excipiente, soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
indicadas composiciones farmacéuticas de la invención pueden
particularmente formularse como preparaciones galénicas que son
adecuadas para la administración por vía oral, por vía rectal, por
vía inyectable o para aplicaciones locales, dérmicas u
oftálmi-
cas.
cas.
Está claro que la indometacina cálcica
pentahidratada de la invención se substituye ventajosamente por la
indometacina ácida (libre) de la técnica anterior, en todas las
indicaciones terapéuticas de esta última; indicaciones terapéuticas
familiares para el experto en la materia.
Según su tercer objeto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de la mencionada
indometacina cálcica pentahidratada.
El indicado procedimiento comprende la
salificación de la indometacina (indometacina
ácido-libre) por el carbonato de calcio; reacción de
salificación realizada, según la reacción:
2 Indometacina + Ca CO_{3}
\rightarrow (Indom.)_{2} Ca +
CO_{2}
en las condiciones dadas a
continuación:
- -
- en medio acuoso: el experto en la materia comprende fácilmente el interés que existe porutilizar agua a título de disolvente (por razones particularmente económicas, ecológicas, de neutralidad reaccional, de no toxicidad y de pureza del producto esperado);
- -
- en una proporción molar de los reactivos indometacina (ácido): carbonato de calcio comprendida entre 2:1 y 2:2: se utiliza el carbonato de calcio al mínimo en la cantidad estequiométrica incluso en cantidades superiores a esta, con el fin de salificar al máximo el ácido (indometacina libre) y por consiguiente minimizar la presencia de dicho ácido en el producto final. Si la cantidad de intervención de dicho carbonato de calcio se limita a la indicada cantidad estequiométrica, se exime, de la manipulación, a continuación, del exceso de carbonato de calcio. Se minimiza también el riesgo de formación de los productos de degradación de la indometacina, en la medida en que la indicada formación sea favorecida en medio alcalino. Si el mencionado carbonato de calcio se utiliza en una cantidad superior a la indicada cantidad estequiométrica, se obtiene indometacina cálcica con el exceso de dicho carbonato de calcio (con relación a la proporción estequiométrica). Este exceso es positivo en la medida en que permita una mejor gestión del procedimiento (hecho menos sensible a las variaciones de los parámetros-clave de la reacción) y negativo por el motivo indicado anteriormente. Un compromiso razonable se impone. Al final de la reacción, el exceso de CaCO_{3} no es en modo alguno molesto pues el indicado carbonato de calcio puede particularmente ser adecuado como excipiente farmacéuticamente aceptable para la formulación de la indometacina cálcica preparada.
Los reactivos de indometacina (ácida): carbonato
de calcio intervienen ventajosamente en una proporción molar
comprendida entre 2:1 y 2:1,5. De forma particularmente preferida,
intervienen en una proporción molar
- correspondiente a la estequiometría: 2:1,
o
- próxima a la indicada estequiometría, y
particularmente correspondiente a la proporción molar: 2:1,1.
Con los reactivos que intervienen en proporción
estequiométrica (2:1), se han obtenido muy buenos resultados tanto
en términos de rendimiento como en términos de pureza de la sal
obtenida; con un ligero exceso de carbonato de calcio
(particularmente: 2:1,1), se pueden también obtener buenos, incluso
muy buenos resultados en términos de rendimiento y pureza de la sal
obtenida y esto con una realización más flexible del procedimiento,
lo cual puede resultar apreciable.
En el transcurso de su formación, la indometacina
cálcica se presenta bajo la forma de una pasta amarilla que se
recoge y luego se seca, en estufa ventilada, particularmente las
condiciones dadas a continuación: a 60ºC, durante 12 horas. El
polvo amarillo pálido seco obtenido se deja seguidamente al aire
ambiente hasta que su masa sea constante. Se obtiene así la sal
pentahidratada.
Al inicio de la reacción de salificación, como se
ha indicado anteriormente, se recupera el polvo de indometacina
cálcica pentahidratada. El indicado polvo se purifica, si es
necesario, mediante lavado con disolventes orgánicos adecuados (tal
como el cloroformo) con el fin de disminuir incluso eliminar, tanto
como se pueda, la indometacina libre y el (los) producto(s)
de degradación de la indometacina que la misma comprende.
Se trata ventajosamente, en el marco de la
presente invención, en obtener las formas preferidas y
particularmente preferidas de la indometacina cálcica
pentahidratada; a saber formas, que incluyen:
- un contenido en indometacina libre, inferior o
igual al 0,5% en peso, y/o (ventajosamente y)
- un contenido en producto(s) de
degradación, inferior o igual al 0,2% en peso.
Para conseguir este fin, puede mostrarse
necesario, como se ha indicado anteriormente, hacer seguir la etapa
de salificación (realización en condiciones no optimizadas) de una
etapa de purificación pero, según una variante ventajosa del
procedimiento de la invención, se puede obtener directamente del
producto que responda a los criterios de pureza indicados
anteriormente. Conviene a este efecto, realizar la salificación en
condiciones controladas adecuadas.
La realización del procedimiento de la invención,
en tales condiciones, explicadas a continuación, constituye una
variante particularmente preferida del procedimiento
reivindicado.
Según la indicada variante preferida, los
reactivos indometacina (libre) y carbonato de calcio (CaCO_{3})
se hacen reaccionar:
- -
- a una temperatura inferior o igual a 30ºC: se preconiza realizar la salificación mediante CaCO_{3} a una temperatura comprendida entre 15 y 30ºC, ventajosamente a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC. La temperatura de realización de la reacción corresponde a un compromiso entre la velocidad de la indicada reacción y el riesgo de formación de (de los) producto(s) de degradación de la indometacina. Se preconiza vivamente mantener el reactor sin llegar a los 30ºC, para asegurar, en la mezcla de reacción final, un contenido en producto(s) de degradación inferior al 0,2% en peso;
- -
- en condiciones donde la acumulación, en el medio de reacción, del CO_{2} formado se minimiza, incluso se anula: la salificación es en efecto cuantitativa con la condición de agitar suficientemente la mezcla de reacción y evitar, en este, la acumulación del gas carbónico. En una reacción de este tipo, la agitación de la mezcla de reacción asegura, por un lado, de forma clásica, la homogeneidad del reparto de los productos reactivos y tiene, por otra parte, por efecto favorecer la eliminación del CO_{2} generado por la reacción (esta eliminación es beneficiosa tanto desde el punto de vista del equilibrio químico como del hecho que limita incluso evita la formación de productos parásitos tipo bicarbonato...). El procedimiento de la invención es por consiguiente, en el marco de esta variante ventajosa, realizada bajo agitación eficaz.
Además la agitación, para el desgasificado del
CO_{2} formado, se puede poner ventajosamente en práctica;
independientemente, incluso conjuntamente: las dos técnicas dadas a
continuación:
- -
- sometimiento del reactor a un vacío intermitente o continuo: de forma general, en los minutos que siguen a la adición del CaCO_{3}, la producción del CO_{2} es importante y tiende a espumar la mezcla de reacción. Se ha juzgado por consiguiente oportuno aplicar un vacío, pilotado, de forma intermitente, en función del nivel de espumado, en este comienzo de reacción. El indicado vacío se sitúa generalmente entre 0,1 y 0,5 10^{5} Pa (0,1 y 0,5 bares). Después de esta fase inicial de espumado (que puede repetirse si el CaCO_{3} se añade de forma fraccionada (ver a continuación)), el vacío aplicado se mantiene generalmente entre 0,2 y 1 10^{5} Pa (0,2 y 1 bar), de preferencia entre 0,5 y 0,7 10^{5} Pa (0,5 y 0,7 bares). Según el tipo de reactor (mezclador) utilizado, puede aplicarse un vacío más impulsado;
- -
- la introducción, en el mencionado reactor, de reactivo CaCO_{3}, de forma fraccionada (con el fin de limitar así la concentración del CO_{2} en la mezcla de reacción).
Para obtener el primer efecto esperado por la
agitación -a saber una homogeneización suficiente- se cuida que
intervengan según el tipo de reactor (mezclador) y según las
cantidades utilizadas, las cantidades adecuadas de disolvente
(agua). El indicado disolvente (agua) interviene ventajosamente en
las cantidades dadas a continuación: la proporción de agua,
expresada en litros, de la mezcla de reacción se encuentra
comprendida entre 2 y 10 veces, de preferencia entre 2 y 7 veces,
el peso de indometacina libre (reactivo), expresado en
kilogramos.
El inicio de la realización, más o menos
optimizada, del procedimiento de la invención, se recuerda que se
obtiene una pasta que conviene generalmente secar (particularmente
en estufa) luego dejar, al aire ambiente, hasta que su masa sea
constante.
Como el lector ha comprendido, la indicada pasta
puede eventualmente incluir, además del producto esperado
(indometacina cálcica pentahidratada), carbonato de calcio
(reactivo en exceso), indometacina libre (ventajosamente menos del
0,5% en peso), productos de degradación de la indometacina
(ventajosamente menos del 0,2% en peso).
El procedimiento de la invención descrito
anteriormente es particularmente interesante porque:
- -
- puede ser realizado a distintas escalas de cantidades (laboratorio, piloto, producción industrial); su extrapolación no levanta ninguna dificultad particular;
- -
- puede ser realizado sin diferentes tipos de reactores (mezcladores);
- -
- ofrece ventajas, que no serían obtenidas juntas, no con otros derivados del calcio (tales como, por ejemplo, el hidróxido de calcio o el glicerofosfato de calcio), ni con otros cationes alcalino o alcalinotérreos; a saber:
- +
- una ausencia de productos terceros, residuales, en la medida en que el gas carbónico (CO_{2}) puede ser fácilmente eliminado;
- +
- una utilización de un número reducido de reactivos: la indometacina (libre), el carbonato de calcio (CaCO_{3}), el disolvente (agua);
- +
- condiciones de realización y de precio de coste, compatibles con una explotación industrial;
- +
- obtención (ventajosamente directa) de un producto cuya calidad, estabilidad, actividad y tolerancia son compatibles con una utilización farmacéutica.
El experto en la materia, con la lectura de lo
que antecede, ha apreciado todo el interés de la presente
invención, que propone a la vez:
- -
- una forma original de un principio activo de la técnica anterior; forma original que ha conservado las propiedades terapéuticas de dicho principio activo de la técnica anterior y no presenta ya su toxicidad;
- -
- un procedimiento, sencillo y que proporciona rendimiento, para la preparación de la indicada forma original, tanto a escala de laboratorio, de piloto como a escala industrial.
Según su último objeto, la presente invención se
refiere a la indometacina cálcica susceptible de ser obtenida
directamente por las variantes ventajosamente optimizadas del
procedimiento de la invención y que incluye por consiguiente un
contenido inferior o igual al 0,5% en peso de indometacina libre
y/o un contenido inferior o igual al 0,2% en peso de
producto(s) de degradación de la indometacina.
La invención ahora reivindicada se ilustra por
los ejemplos dados a continuación. La misma se ilustra más
precisamente por los resultados dados en la tabla 1 dada a
continuación (lotes B, D a K).
La Firma solicitante ha realizado, en diferentes
condiciones, el procedimiento de la invención, para obtener,
diferentes rendimientos y grados de pureza, de la indometacina
cálcica pentahidratada.
El indicado procedimiento de la invención ha sido
realizado según diversas variantes, tanto a escala de laboratorio
(reactor de 1 l o de 5 l) como a escala piloto (reactor de 100 l).
Sea cual fuere la variante de realización, se han introducido,
desde el inicio, los reactivos (indometacina libre + CaCO_{3}),
en medio acuoso, en diferentes proporciones, en el reactor
utilizado.
El indicado reactor utilizado, de 1 l o de 5 l
(escala de laboratorio) o de 100 l (escala piloto) consiste en un
mezclador bien sea del tipo de mezclador de paletas, o del tipo de
mezclador para producto pastoso (más precisamente, reactor MOLTOMAT
equipado con su sistema de agitación).
- a)
- La síntesis de la indometacina cálcica ha sido realizada en mezcladores de paletas:
- de 100 l, para la producción del lote A;
- de 1 l, para la producción de los lotes B y
C;
en las condiciones dadas a continuación:
- a una temperatura comprendida entre 25 y
30ºC;
- a la presión atmosférica;
- en medio acuoso, en las proporciones dadas a
continuación:
volumen de agua (en litros)/peso de indometacina
(en kg) = 10;
- con diferentes relaciones molares de los
reactivos: indometacina: CaCO_{3}.
Los resultados obtenidos, en cuanto a la pureza
de la indometacina producida, figuran en la primera parte de la
tabla 1 dada a continuación.
- b)
- La síntesis de la indometacina cálcica ha sido realizada en mezcladores para producto pastoso (reactores MOLTOMAT):
- -
- de 100 l, para la producción de los lotes D, G y H;
- -
- de 5 l, para la producción de los lotes E, F, I, J, K; en las condiciones dadas a continuación:
- -
- bajo un vacío de 0,1-0,5 bares (lotes F, I, J, K); a la presión atmosférica (lotes D, E, G, H)
- -
- a una temperatura comprendida entre 25 y 30ºC, para los lotes I, J, K y sin control de la indicada temperatura para los lotes D, E, F, G, H, (temperatura que se sube hasta 50-60ºC, para los indicados lotes D, E y F);
- -
- en medio acuoso; en las proporciones dadas a continuación:
- +
- bien sea en volumen de agua (en litros)/peso de indometacina (en kg) = 10
- +
- bien sea en volumen de agua (en litros)/peso de indometacina (en kg) comprendido entre 3 y 7;
- -
- con diferentes relaciones molares de los reactivos: indometacina: CaCO_{3}.
Los resultados obtenidos, en cuanto a la pureza
de la indometacina producida, figuran en la segunda parte de la
tabla 1 dada a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La consideración de los indicados resultados
llama a los comentarios dados a continuación:
- -
- la salificación, según la invención, de la indometacina es cuantitativa;
- -
- el porcentaje ponderal de indometacina libre en el producto obtenido (indometacina cálcica pentahidratada es \leq 0,5% para las proporciones estequiométricas (lotes B, F, I, J, K). Excesos de CaCO_{3} de 357% (lote A), de 50% (lote H), de 10% (lote G) permiten también obtener la indometacina cálcica con un porcentaje ponderal de indometacina libre \leq 0,5%. Con las proporciones indometacina: CaCO_{3} de 2:0,5, el porcentaje ponderal de indometacina libre en el producto en el producto se aproxima al 50%;
- -
- cuando la agitación no es suficiente o en ausencia de vacío (lotes D y E), es decir cuando el CO_{2} no es suficientemente eliminado, el porcentaje de indometacina libre aumenta; (este porcentaje podría disminuirse aumentando la proporción de CaCO_{3});
- -
- cuando la temperatura del medio de reacción sobrepasa los 30ºC (estos 30ºC son alcanzados tanto más de prisa cuanto más bajo es el volumen de agua (ver el lote F)), se favorece la aparición de productos de degradación; su porcentaje ponderal se hace superior al 0,2% (lote F). El enfriamiento del reactor, con el fin de mantener la indicada temperatura del medio de reacción inferior o igual a los 30ºC, permite obtener un producto muy puro;
- -
- los resultados, obtenidos para los lotes G y H, en ausencia de refrigeración y de vacío pero con una agitación suficiente, son buenos, en la medida en que la proporción de CaCO_{3} es superior a la de la mezcla de reacción estequiométrica.
El procedimiento de la invención, según sus
variantes optimizadas, permite obtener directamente, a
escala industrial, la indometacina cálcica pentrahidratada:
- -
- con un porcentaje de indometacina libre inferior o igual a 0,5%, en peso;
- -
- con un porcentaje de producto(s) de degradación inferior o igual al 0,2% en peso.
En esto, el procedimiento de la invención resulta
particularmente interesante.
Claims (13)
1. Indometacina cálcica pentahidratada, que
responde a la fórmula desarrollada dada continuación:
2. Indometacina cálcica según la reivindicación
1, caracterizada porque incluye un contenido inferior o
igual al 0,5% en peso de indometacina libre y/o un contenido
inferior o igual al 0,2% en peso de producto(s) de
degradación de la indometacina.
3. Composiciones farmacéuticas,
caracterizadas porque contienen una cantidad
farmacológicamente activa de indometacina cálcica según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, ventajosamente incorporada en un excipiente,
soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 3, caracterizadas porque consisten en
preparaciones galénicas aceptables para la administración por vía
oral, por vía rectal, por vía inyectable o para aplicaciones
locales, dérmicas u oftálmicas.
5. Procedimiento para la preparación de
indometacina cálcica pentahidratada, caracterizado porque
comprende: - la reacción, en medio acuoso, de la indometacina
(ácido) con carbonato de calcio; interviniendo los indicados
reactivos indometacina (ácido); carbonato de calcio en una
proporción molar comprendida entre 2:1 y 2:2;
- el secado de la pasta obtenida al inicio de la
indicada reacción luego su mantenimiento al aire ambiente hasta que
su masa permanezca constante.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque los indicados reactivos intervienen en
una proporción molar, estequiométrica (2:1) o próxima a la
estequiometria.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque los indicados
reactivos intervienen en una proporción molar de 2:1,1.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque la indicada
reacción se realiza:
- -
- a una temperatura inferior o igual a 30ºC;
- -
- en unas condiciones donde la acumulación, en el medio de reacción, del CO_{2} formado se minimiza, incluso se anula.
9. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque la indicada
reacción se realiza a una temperatura inferior a 30ºC.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque se realiza bajo
agitación.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque se realiza con aplicación de un vacío
intermitente o continuo y/o introducción del carbonato de calcio en
la mezcla de reacción de forma fraccionada.
12. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 11, caracterizado porque la proporción
de agua, expresada en litros, de la mezcla de reacción se encuentra
comprendida entre 2 y 10 veces el peso de indometacina (libre),
expresado en kilogramos.
13. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 12, caracterizado porque la proporción
de agua, expresada en litros, de la mezcla de reacción se encuentra
comprendida entre 2 y 7 veces el peso de indometacina (libre),
expresada en kilogramos.
Applications Claiming Priority (2)
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| FR9700925 | 1997-01-29 | ||
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