ES2335498T3 - Nuevo proceso para la preparacion de reflumilast. - Google Patents

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Abstract

Proceso para la preparación de roflumilast por reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) **(Ver fórmula)** en donde A+ es un catión potasio, con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2), **(Ver fórmula)** en el cual LG es un grupo lábil adecuado seleccionado de un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un radical de la fórmula OC(O)-alquilo C1-4, caracterizado porque (a) la relación molar del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) empleado al derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es al menos 1,8 y como máximo 2,7, (b) la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de dimetilformamida o N-metilpirrolidona, (c) la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente inerte utilizado, y (d) se utiliza KOtBu para preparar el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1).

Description

Nuevo proceso para la preparación de roflumilast.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo proceso mejorado para la preparación de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast).
Técnica anterior
La solicitud de patente internacional WO 95/01338 describe la preparación de benzamidas dialcoxi-sustituidas, con inclusión de roflumilast, y el uso de las mismas como inhibidores de PDE4. Las solicitudes internacionales WO 94/02465 y WO 93/25517 describen también la preparación de benzamidas dialcoxi-sustituidas. En la solicitud de patente internacional WO 03/070279 se describen formas de dosificación orales que comprenden roflumilast. En la solicitud de patente internacional WO 03/099334 se describen preparaciones farmacéuticas aplicables tópicamente que comprenden roflumilast. La publicación Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) describe procesos mejorados para la preparación de 3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida (INN: piclamilast).
En las solicitudes internacionales WO 94/02465 y WO 93/25517, las benzamidas dialcoxi-sustituidas se obtienen por reacción de derivados activados de ácido benzoico de la fórmula general
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con aminas de la fórmula general R3NH_{2}. Los derivados activados de ácido benzoico mencionados son haluros de ácido, especialmente cloruros de ácido o bien anhídridos. La reacción puede tener lugar en presencia de una base, v.g. de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina, en presencia de una base cíclica tal como, por ejemplo, N-metilmorfolina o piridina, o bien en presencia de un hidruro de metanol alcalino tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o diclorometano.
La 3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida (INN-piclamilast) se obtiene en WO 93/125517 por reacción de ácido 3-ciclopentil-4-metoxibenzoico, que ha sido desprotonizado con N-metilmorfolina, con 4-amino-3,5-dicloropiridina en tetrahidrofurano. En WO 94/02465, se prepara 3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida (INN: piclamilast) mezclando juntos y fundiendo subsiguientemente 4-amino-3,5-dicloropiridina y cloruro de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoílo.
En el proceso para preparación de roflumilast descrito en WO 95/01338, se añade gota a gota una solución de 0,0275 mol de cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo en tetrahidrofurano a una suspensión de 0,03 mol de 4-amino-3,5-dicloropiridina y 0,066 mol de NaH (en aceite mineral) en tetrahidrofurano a 15-20ºC.
En el proceso mejorado descrito en Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) para preparación de 3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida (INN-piclamilast), se añaden primeramente 0,218 mol de KOtBu a 0,22 mol de 4-amino-3,5-dicloropiridina a 90ºC, y se añade luego una solución de 0,2 mol de cloruro de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoílo. La mezcla se hierve a reflujo durante algún tiempo, se enfría de nuevo a 90ºC y se añaden después 0,218 mol adicionales de KOtBu. Esto va seguido nuevamente por ebullición a reflujo, antes de acabar la mezcla de reacción por métodos conocidos por las personas expertas.
Ninguno de los procesos descritos en las solicitudes internacionales WO 93/25517 y WO 94/02465 para preparación de piclamilast, ni el proceso descrito en WO 95/01338 para preparación de roflumilast, resultan adecuados para la preparación industrial de roflumilast de alta pureza.
Aunque el proceso mejorado descrito en Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) para preparación de 3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4- metoxibenzamida (INN: piclamilast) ha sido ya optimizado para viabilidad en escala industrial, cuando se aplica análogamente a roflumilast conduce a la formación de más de 3% en peso del sub-producto N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-hidroxibenzamida, que no puede reducirse ni siquiera por recristalización múltiple.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que la formación de sub-productos, especialmente del subproducto arriba mencionado, puede evitarse muy sustancialmente cuando se hace reaccionar un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico con un exceso del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina.
Un primer aspecto de la invención es por tanto un proceso para la preparación de roflumilast por reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1)
2
en donde A^{+} es un catión potasio, con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2),
3
en donde LG es un grupo lábil adecuado seleccionado de un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un radical de la fórmula OC(O)-1-4C-alquilo, caracterizado porque
(a)
la relación molar del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) empleado al derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es al menos 1,8 y como máximo 2,7, preferiblemente al menos 2 y como máximo 2,5, y de modo particularmente preferible 2,2,
(b)
la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de dimetilformamida o N-metilpirrolidona,
(c)
la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente inerte utilizado, y
(d)
se utiliza KOtBu para preparar el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1).
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LG es preferiblemente un átomo de cloro.
Alquilo 1-4C en la fórmula OC(O)-alquilo 1-4C es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
La reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo preferiblemente en dimetilformamida o N-metilpirrolidona. Se prefiere muy particularmente el uso de dimetilformamida.
Un aspecto adicional de la invención es por consiguiente uno de los procesos descritos arriba para preparación de roflumilast, caracterizado porque la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en dimetilformamida.
Otro aspecto adicional de la invención es por consiguiente uno de los procesos arriba descritos para preparación de roflumilast, caracterizado porque la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en N-metilpirrolidona.
Las temperaturas de reacción para la conversión están comprendidas entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado. La conversión se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 15 y 40ºC, de modo muy particularmente preferible entre 20 y 30ºC.
Un aspecto adicional de la invención es por consiguiente uno de los procesos arriba descritos para preparación de roflumilast, caracterizado porque la relación del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 15 y 40ºC, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 20 y 30ºC.
En la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es posible añadir el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) o el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) al otro reactivo respectivo. Sin embargo, se prefiere el proceso en el que el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico se añade como segunda sustancia reaccionante al anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1).
Derivados activados de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) son los haluros de ácido correspondientes, especialmente el cloruro de ácido y el bromuro de ácido, o bien el anhídrido [LG corresponde entonces a Cl, Br o OC(O)-alquilo C1-4]. En este contexto, se prefieren los haluros de ácido, siendo muy particularmente preferido el cloruro de ácido.
Un aspecto adicional de la invención es por tanto el proceso arriba descrito para preparación de roflumilast, caracterizado porque el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico es un haluro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo, especialmente cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo.
KOtBu es particularmente adecuado para preparación del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina.
La relación molar de KOtBu empleado a 4-amino-3,5-dicloropiridina está comprendida en este caso ventajosamente en el intervalo de 0,8 a 1,1, y preferiblemente en el intervalo de 0,9 a 1,0.
Un aspecto adicional de la invención es por consiguiente uno de los procesos arriba descritos para preparación de roflumilast, caracterizado porque la relación molar de base empleada a 4-amino-3,5-dicloropiridina en la formación del anión está comprendida entre 0,8 y 1,1, preferiblemente entre 0,9 y 1,0.
El derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico se prepara por métodos conocidos por las personas expertas.
El cloruro de ácido correspondiente se prepara, por ejemplo, preferiblemente por reacción de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico con cloruro de tionilo en presencia de cantidades catalíticas de dimetilformamida en un disolvente inerte. Un ejemplo de un disolvente inerte es tolueno o xileno; la reacción de clonación se lleva a cabo típicamente a 70 hasta 90ºC.
El roflumilast preparado por los procesos arriba descritos se distingue por una pureza de \geq 99% en peso. La cristalización a partir de isopropanol/agua (relación: entre 85:15 y 100:0% en volumen, preferiblemente entre 90:10 y 95:5% en volumen) permite aumentar adicionalmente la pureza hasta \geq 99,8% en peso.
Un aspecto adicional de la invención es por consiguiente uno de los procesos arriba descritos para preparación de roflumilast, caracterizado porque el producto resultante del proceso se recristaliza en una mezcla de isopropanol y agua (relación isopropanol/agua: entre 85:15 y 100:0% en volumen, preferiblemente entre 90:10 y 95:5% en volumen).
Los procesos de acuerdo con la invención para la preparación de roflumilast son útiles en particular para la preparación de roflumilast en gran escala; puede prepararse roflumilast de alta pureza en una escala de aproximadamente 5 a 500 kg por lote.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar adicionalmente la invención sin limitarla.
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Síntesis de roflumilast - paso de acoplamiento
La suspensión de sal de potasio del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina en DMF (2-2,5 equivalentes) se introduce en un recipiente de reacción. Se añade lentamente una solución de cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo (1 equivalente) en DMF a esta suspensión mientras se agita enérgicamente a una temperatura de 15 a 40ºC, preferiblemente 20 a 30ºC. Una vez completada la reacción, se añade lentamente agua mientras se agita a 15-25ºC, y se ajusta el pH a 2-3 con ácido clorhídrico.
El sólido se centrifuga o se filtra, se lava con agua, se resuspende en una solución de hidróxido de sodio (pH = 9-10), se centrifuga o se filtra de nuevo y se lava con agua. Este material húmedo bruto se somete, en caso deseado, a recristalización en una mezcla isopropanol/agua (relación entre 85:15 y 100:0, preferiblemente 95:5% en volumen). El producto resultante se centrifuga o se filtra y se seca a vacío a una temperatura que no exceda de 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-difluorometoxibenzoílo
Se carga un recipiente de reacción con tolueno, una cantidad catalítica de DMF (1-5% en peso de la cantidad de cloruro de tionilo empleada) y 1 equivalente de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico. Mientras se agita, se añaden lentamente 1 a 4 equivalentes de cloruro de tionilo a 70 hasta 90ºC.
Después que se completa la reacción, se concentra la mezcla de reacción a vacío a 45 hasta 60ºC, y el tolueno empleado como disolvente se reemplaza por DMF; la solución de cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo resultante se utiliza sin purificación ulterior en el paso de acoplamiento subsiguiente.
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Síntesis de la sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropiridina
Se carga un recipiente de reacción con DMF y 4-amino-3,5-dicloropiridina (1 equivalente). Mientras se agita enérgicamente, se añade en porciones terc-butóxido de potasio (0,8-1,1, preferiblemente 0,9-1,0 equivalentes) a una temperatura comprendida entre 15 y 30ºC. Se obtiene una suspensión de la sal de potasio del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina y se emplea sin purificación ulterior para el paso de acoplamiento subsiguiente.
Proceso A: Proceso estándar como se ha descrito arriba; síntesis de la sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropiridina utilizando 1 equivalente de 4-amino-3,5-dicloropiridina y 1 equivalente de terc-butóxido de potasio.
Proceso B: Difiere del proceso A en que la sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropiridina se prepara utilizando 1 equivalente de 4-amino-3,5-dicloropiridina y 0,91 equivalentes de terc-butóxido de potasio.
Proceso C: Difiere del proceso estándar en que se utiliza como disolvente N-metilpirrolidona en lugar de DMF en el paso de acoplamiento y en la preparación de la sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropiridina.
Proceso D: Difiere del proceso estándar en que se emplean solamente 1,8 equivalentes, en lugar de 2-2,5 equivalentes, de la sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropiridina en el paso de acoplamiento.
Proceso E: Difiere del proceso estándar en que se emplean 2,7 equivalentes, en lugar de 2-2,5 equivalentes, de la sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropiridina en el paso de acoplamiento.
Proceso F: Difiere del proceso estándar en que la sal de potasio de 4-amino-3,5-dicloropiridina se prepara utilizando 1 equivalente de 4-amino-3,5-dicloropiridina y 1,83 equivalentes de terc-butóxido de potasio.
Proceso 6: El proceso mejorado descrito en Organic Process Research & Development 2, 157-168 (1998) para preparación de piclamilast (paso de acoplamiento) se aplica análogamente a la preparación de roflumilast.
4

Claims (12)

1. Proceso para la preparación de roflumilast por reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1)
5
en donde A^{+} es un catión potasio, con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2),
6
en el cual LG es un grupo lábil adecuado seleccionado de un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un radical de la fórmula OC(O)-alquilo C1-4, caracterizado porque
(a)
la relación molar del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) empleado al derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es al menos 1,8 y como máximo 2,7,
(b)
la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de dimetilformamida o N-metilpirrolidona,
(c)
la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente inerte utilizado, y
(d)
se utiliza KOtBu para preparar el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) empleado al derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es al menos 2 y como máximo 2,5.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) empleado al derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es 2,2.
4. Proceso con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en dimetilformamida.
5. Proceso con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en N-metilpirrolidona.
6. Proceso con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 15ºC y 40ºC.
7. Proceso con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC.
8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es cloruro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo.
9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es bromuro de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo.
10. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es un alquiléster C1-4 de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico.
11. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones la 10, caracterizado porque el producto resultante del proceso se recristaliza en una mezcla de isopropanol y agua, estando comprendida la relación isopropanol/agua entre 85:15 y 100:0% en volumen.
12. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el producto resultante del proceso se recristaliza en una mezcla de isopropanol y agua, estando comprendida la relación isopropanol/agua entre 90:10 y 95:5% en volumen.
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WO (1) WO2004080967A1 (es)
ZA (1) ZA200503191B (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
PL1606261T3 (pl) 2003-03-10 2010-04-30 Astrazeneca Ab Nowy sposób przygotowania roflumilastu
WO2005107749A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Altana Pharma Ag Use of roflumilast for the prophylaxis or treatment of emphysema
ES2421916T3 (es) 2005-03-16 2013-09-06 Nycomed Gmbh Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast
CN102311382B (zh) * 2010-06-29 2014-05-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 罗氟司特的晶态及其制备方法
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
WO2012147098A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Glenmark Generics Limited Novel process for the preparation of 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy) benzamide
CN102775345A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 上海特化医药科技有限公司 制备罗氟司特的方法及中间体
CN102336703B (zh) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 一种制备罗氟司特的方法
CN102351787B (zh) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特化合物
CN103012255B (zh) * 2011-09-21 2014-06-11 天津康鸿医药科技发展有限公司 罗氟司特晶型化合物、其制备方法、组合物及应用
CN102336704B (zh) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 一种制备罗氟司特的方法
CN102336705B (zh) * 2011-10-28 2013-03-27 成都苑东药业有限公司 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
CN102617340B (zh) * 2012-03-05 2014-03-26 山西仟源制药股份有限公司 制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法
CN104245672B (zh) * 2012-03-07 2016-05-18 神隆医药（常熟）有限公司 制备罗氟司特的方法
WO2013131255A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
CN103570610B (zh) * 2012-07-18 2017-08-11 重庆华邦制药有限公司 一种罗氟司特微粒的制备方法
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
US9321726B2 (en) 2012-10-17 2016-04-26 Interquim, S.A. Process for preparing roflumilast
CN103319333B (zh) * 2013-07-15 2014-12-10 天津南开允公医药科技有限公司 一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法
EP3033082B1 (en) 2013-08-16 2021-06-16 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor
WO2015022417A1 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Takeda Gmbh Treatment of cognitive impairment with combination therapy
CN103536582A (zh) * 2013-10-12 2014-01-29 云南龙海天然植物药业有限公司 罗氟司特干粉吸入剂
CN104892500A (zh) * 2015-05-18 2015-09-09 武汉利宝瑞医药科技有限公司 罗氟司特的合成工艺
JP6727302B2 (ja) * 2016-07-01 2020-07-22 久光製薬株式会社 Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ｎ−メチル−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドの製造方法
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
TW202317080A (zh) 2021-07-09 2023-05-01 美商阿斯特捷利康有限責任公司 用於氣溶膠遞送之組合物、方法及系統
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065142A (en) 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
US4006227A (en) 1973-11-15 1977-02-01 Gallegos Alfred J Compositions and methods for fertility control
US4024240A (en) 1975-07-18 1977-05-17 Eli Lilly And Company Antibiotic A-32390 compositions
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
NZ196700A (en) 1980-04-18 1983-04-12 Smith & Nephew Ass Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives
EP0068378B1 (en) 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4464372A (en) 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
GB8305245D0 (en) 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
GB8307865D0 (en) 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
GB8415540D0 (en) 1984-06-18 1984-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazoisoquinoline compounds
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
JPS625966A (ja) 1985-07-03 1987-01-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
EP0228006A1 (en) 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US5286494A (en) 1986-07-02 1994-02-15 Schering Aktiengesellschaft Medicinal agents with sustained action
GB8621425D0 (en) 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
US4833149A (en) 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
US4791117A (en) 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
EP0264883A3 (en) 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
EP0370056A1 (de) 1987-07-16 1990-05-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue diazole
GB8717644D0 (en) 1987-07-24 1987-09-03 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8722488D0 (en) 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
GB8804444D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US4900775A (en) 1988-02-29 1990-02-13 Gaf Chemicals Corporation Solubilization of complexes of water-insoluble organic compounds by aqueous solutions of polyvinylpyrrolidone
US5011843A (en) 1988-05-31 1991-04-30 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
CA2011086A1 (en) 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
GB8908229D0 (en) 1989-04-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
DE3917232A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 4-arylmethamino-2,3-dialkyl-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3917233A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3943385A1 (de) 1989-12-27 1991-07-04 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram
FR2657257B1 (fr) 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
JPH04211661A (ja) 1990-03-28 1992-08-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体及び該誘導体を含有する抗潰瘍剤
US5041442A (en) 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
US5698711A (en) * 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
DK0587744T3 (da) 1991-05-28 2003-10-20 Mcneil Ppc Inc Tygbar sammensætning til frigørelse af et lægemiddel
JP3108483B2 (ja) 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
JP3038064B2 (ja) 1991-10-07 2000-05-08 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
ATE179419T1 (de) 1991-10-25 1999-05-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen
US5262171A (en) 1991-11-25 1993-11-16 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate
EP0617612B1 (en) 1991-12-18 1997-09-10 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
GB9201693D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
ATE150447T1 (de) * 1992-06-15 1997-04-15 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren
WO1994002465A1 (en) 1992-07-28 1994-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Limited INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE AND TNF
US5891904A (en) 1992-09-14 1999-04-06 Wolf-Georg Forssmann Use of inhibitors of phosphodiesterase IV
JP3284622B2 (ja) 1992-10-23 2002-05-20 ソニー株式会社 ディスク装置
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
KR0144833B1 (ko) 1992-12-28 1998-07-15 김태훈 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법
IL108520A (en) 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
DE59409983D1 (de) 1993-04-22 2002-01-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyridiniumsalze und ihre verwendung zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
DK0706513T3 (da) 1993-07-02 2002-09-09 Altana Pharma Ag Fluoralkoxysubstituerede benzamider og anvendelse deraf som cyklisk-nukleotid phosphodiesteraseinhibitorer
JP3284686B2 (ja) 1993-08-30 2002-05-20 株式会社明電舎 ブレーキダイナモメータシステムのブレーキトルク制御方式
UA48122C2 (uk) 1993-10-11 2002-08-15 Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ
CZ22697A3 (en) 1994-07-28 1997-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazopyridine-azolidinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JP3031280B2 (ja) 1994-08-19 2000-04-10 東陶機器株式会社 便器洗浄装置
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5677302A (en) 1996-02-26 1997-10-14 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors
US6114537A (en) 1996-02-26 2000-09-05 Apotex Inc. Process for scavenging thiols
FR2746800B1 (fr) 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
US5972381A (en) 1996-06-28 1999-10-26 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US5762953A (en) 1996-08-22 1998-06-09 Theratech, Inc. Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease
AU734122B2 (en) 1997-02-17 2001-06-07 Takeda Gmbh Compositions for the treatment of ARDS or IRDS containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4- (difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant
SE9700661D0 (sv) 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
US6624181B1 (en) 1997-02-28 2003-09-23 Altana Pharma Ag Synergistic combination
CA2289542A1 (en) 1997-05-28 1998-12-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fused dihydropyrans
IT1294748B1 (it) 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
CA2310585C (en) 1997-12-08 2005-08-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel administration form comprising an acid-labile active compound
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
CN1306438A (zh) 1998-05-07 2001-08-01 科里克萨有限公司 佐剂组合物及其使用方法
EP1085846A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
SE9802793D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE9802794D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
BR9913152A (pt) 1998-08-26 2001-05-15 Smithkline Beecham Corp Terapias para tratamento de doenças pulmonares
GEP20032926B (en) 1998-09-23 2003-03-25 Altana Pharma Ag Tetrahydropyridoethers
TR200200971T2 (tr) 1998-09-29 2002-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piridopirazan bileşiğinin yeni tuzları ve bunların kristalleri.
CA2346350C (en) 1998-10-05 2008-01-08 Eisai Co., Ltd. Intraoral quickly disintegrating tablets
US20020006418A1 (en) 1998-10-13 2002-01-17 John Kung Composition to enhance permeation of topical skin agents
WO2000026217A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazonaphthyridines
US6417190B1 (en) 1998-12-17 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors
DZ3019A1 (fr) 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
US6270807B1 (en) 1999-03-02 2001-08-07 L. Perrigo Company Taste-masked pharmaceutical composition
EP1161239B1 (en) 1999-03-10 2004-10-20 ALTANA Pharma AG 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis
CN1126468C (zh) 1999-04-08 2003-11-05 王力田 一种黑玉米秸秆饮料及其制备方法
AU3966600A (en) 1999-04-17 2000-11-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Haloalkoxy imidazonaphthyridines
KR100328972B1 (ko) 1999-04-23 2002-03-20 서경배 피부 유용 활성성분을 함유한 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물의 제조방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물
PT1176960E (pt) 1999-05-04 2005-02-28 Altana Pharma Ag Combinacao sinergica compreendendo roflumilast e um inibidor de pde-3
DE19925710C2 (de) 1999-06-07 2002-10-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer
MXPA01012659A (es) 1999-06-07 2003-09-04 Altana Pharma Ag Nueva forma de administracion y preparacion que comprende un compuesto activo labil acido.
EA004872B1 (ru) 1999-08-03 2004-08-26 ЛИЛЛИ АЙКОС эЛ-эЛ-Си β-КАРБОЛИНОВЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
KR100701904B1 (ko) 1999-08-21 2007-04-02 알타나 파마 아게 Ｐｄｅ 억제제 및 베타 2 아드레날린수용체 작동제의상승적 조합
US6174878B1 (en) 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6375968B1 (en) 1999-10-22 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Encapsulated active material immobilized in hydrogel microbeads
KR100729836B1 (ko) 1999-10-25 2007-06-18 소니 가부시끼 가이샤 콘텐츠 데이터 관리방법
CA2389293A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Smithkline Beecham Corporation Method for administering a phosphodiesterase 4 inhibitor
US7250174B2 (en) 1999-12-07 2007-07-31 Schott Ag Cosmetic, personal care, cleaning agent, and nutritional supplement compositions and methods of making and using same
US6348602B1 (en) 1999-12-23 2002-02-19 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6258833B1 (en) 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6379682B1 (en) 2000-02-07 2002-04-30 Color Access, Inc. Clear water-in-oil emulsions
US20030207845A1 (en) 2001-02-08 2003-11-06 Keating Elizabeth T. Method and compositions for treating an inflammatory disease
EP1289961A1 (en) * 2000-05-25 2003-03-12 Merck Frosst Canada & Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
EP1161950A1 (en) 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use of diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US20040005995A1 (en) 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
EP1199074A1 (en) 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
CA2430816C (en) 2000-12-07 2012-05-15 Altana Pharma Ag Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
DE10061137B4 (de) 2000-12-07 2016-10-06 Takeda Gmbh Neue pharmazeutische Zubereitung
AU2002221939A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
ES2403238T3 (es) 2000-12-07 2013-05-16 Takeda Gmbh Preparación farmacéutica en forma de una suspensión que comprende un ingrediente activo lábil en medio ácido
KR100750554B1 (ko) 2001-02-15 2007-08-20 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 구강 내 속붕괴성 정제
DE60226012T2 (de) 2001-03-05 2009-05-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Geschmacksmaskierte pharmazeutische formulierungen
FR2821745B1 (fr) 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
US6702796B2 (en) 2001-03-26 2004-03-09 The Procter & Gamble Company Absorbent interlabial device having an improved tab
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
US20030092706A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Johannes Barsig Combination
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
JP2005529928A (ja) 2002-05-28 2005-10-06 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 眼の病気を治療するためのロフルミラストの眼科的使用
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
TWI430810B (zh) 2002-07-19 2014-03-21 Abbott Lab S A ＴＮＦα相關病症之治療
US20030018071A1 (en) 2002-08-09 2003-01-23 Rennard Stephen I. Method and compositions for treating fibrotic diseases
US7220746B2 (en) 2002-08-10 2007-05-22 Altana Pharma Ag Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as PDE4 inhibitors
ATE348616T1 (de) 2002-08-29 2007-01-15 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4-hemmer
WO2004022037A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Ranbaxy Laboratories Limited Taste masked dosage forms and processes for their preparation
US6822114B1 (en) * 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
BR0316451A (pt) 2002-11-27 2005-10-11 Altana Pharma Ag Combinação sinergìstica compreendendo roflumilast e formoterol
PT1567140E (pt) 2002-11-27 2008-09-24 Nycomed Gmbh Combinação sinérgica compreendendo roflumilaste e (r,r)-formoterol
AU2003302881A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
ATE444731T1 (de) 2003-01-30 2009-10-15 Ethypharm Sa Geschmacksmaskierte beschichtete teilchen, verfahren zur herstellung und in der mundhöhle dispergierbare tabletten enthaltend die beschichteten teilchen
PL1606261T3 (pl) 2003-03-10 2010-04-30 Astrazeneca Ab Nowy sposób przygotowania roflumilastu
WO2004084896A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
AU2004241749B2 (en) 2003-05-22 2010-03-25 Takeda Gmbh Composition comprising a PDE4 inhibitor and a PDE5 inhibitor
US20050026883A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20060228410A1 (en) 2003-08-11 2006-10-12 Hubert Dumont Flavored taste-masked pharmaceutical formulation made using a one-step coating process
EP1673064A1 (en) 2003-08-28 2006-06-28 Sandoz AG Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating
WO2005026095A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
CA2544733A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Inverseon, Inc. Methods for treating diseases and conditions with inverse agonists and for screening for agents acting as inverse agonists
BRPI0415753A (pt) 2003-10-21 2006-12-19 Pharmacia Corp método para tratamento e prevenção da inflamação respiratória com um inibidor de ciclooxigenase-2 em associação com um inibidor de fosfodiesterase 4 e composições que os contêm
WO2005107749A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 Altana Pharma Ag Use of roflumilast for the prophylaxis or treatment of emphysema
MX2007001585A (es) 2004-08-12 2009-02-12 Sicor Inc Proceso para la preparacion de 3-oximino esteroides.
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
WO2006094640A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
ES2421916T3 (es) 2005-03-16 2013-09-06 Nycomed Gmbh Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast
JP5280357B2 (ja) 2006-07-07 2013-09-04 スティーブン・ピー・ガベック Ｐｄｅ４の二環式ヘテロアリール阻害剤
USD580547S1 (en) 2007-07-31 2008-11-11 Nycomed Gmbh Tablet
JP2009167052A (ja) 2008-01-16 2009-07-30 Kyocera Corp 単結晶シリコン粒子の製造方法
JP5271070B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 エスアイアイ・プリンテック株式会社 ヘッドチップ、液体噴射ヘッド及び液体噴射装置

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