ES2335498T3 - Nuevo proceso para la preparacion de reflumilast. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de roflumilast por reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) **(Ver fórmula)** en donde A+ es un catión potasio, con un derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2), **(Ver fórmula)** en el cual LG es un grupo lábil adecuado seleccionado de un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un radical de la fórmula OC(O)-alquilo C1-4, caracterizado porque (a) la relación molar del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) empleado al derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es al menos 1,8 y como máximo 2,7, (b) la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de dimetilformamida o N-metilpirrolidona, (c) la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente inerte utilizado, y (d) se utiliza KOtBu para preparar el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1).
Description
Nuevo proceso para la preparación de
roflumilast.
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso mejorado para la preparación de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
(INN: roflumilast).
La solicitud de patente internacional WO
95/01338 describe la preparación de benzamidas
dialcoxi-sustituidas, con inclusión de roflumilast,
y el uso de las mismas como inhibidores de PDE4. Las solicitudes
internacionales WO 94/02465 y WO 93/25517 describen también la
preparación de benzamidas dialcoxi-sustituidas. En
la solicitud de patente internacional WO 03/070279 se describen
formas de dosificación orales que comprenden roflumilast. En la
solicitud de patente internacional WO 03/099334 se describen
preparaciones farmacéuticas aplicables tópicamente que comprenden
roflumilast. La publicación Organic Process Research &
Development 2, 157-168 (1998) describe procesos
mejorados para la preparación de
3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida
(INN: piclamilast).
En las solicitudes internacionales WO 94/02465 y
WO 93/25517, las benzamidas dialcoxi-sustituidas se
obtienen por reacción de derivados activados de ácido benzoico de la
fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con aminas de la fórmula general
R3NH_{2}. Los derivados activados de ácido benzoico mencionados
son haluros de ácido, especialmente cloruros de ácido o bien
anhídridos. La reacción puede tener lugar en presencia de una base,
v.g. de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina, en
presencia de una base cíclica tal como, por ejemplo,
N-metilmorfolina o piridina, o bien en presencia de
un hidruro de metanol alcalino tal como, por ejemplo, hidruro de
sodio, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo,
tetrahidrofurano, dimetilformamida o
diclorometano.
La
3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida
(INN-piclamilast) se obtiene en WO 93/125517 por
reacción de ácido
3-ciclopentil-4-metoxibenzoico,
que ha sido desprotonizado con N-metilmorfolina, con
4-amino-3,5-dicloropiridina
en tetrahidrofurano. En WO 94/02465, se prepara
3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida
(INN: piclamilast) mezclando juntos y fundiendo subsiguientemente
4-amino-3,5-dicloropiridina
y cloruro de
3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoílo.
En el proceso para preparación de roflumilast
descrito en WO 95/01338, se añade gota a gota una solución de 0,0275
mol de cloruro de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo
en tetrahidrofurano a una suspensión de 0,03 mol de
4-amino-3,5-dicloropiridina
y 0,066 mol de NaH (en aceite mineral) en tetrahidrofurano a
15-20ºC.
En el proceso mejorado descrito en Organic
Process Research & Development 2, 157-168 (1998)
para preparación de
3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-metoxibenzamida
(INN-piclamilast), se añaden primeramente 0,218 mol
de KOtBu a 0,22 mol de
4-amino-3,5-dicloropiridina
a 90ºC, y se añade luego una solución de 0,2 mol de cloruro de
3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoílo.
La mezcla se hierve a reflujo durante algún tiempo, se enfría de
nuevo a 90ºC y se añaden después 0,218 mol adicionales de KOtBu.
Esto va seguido nuevamente por ebullición a reflujo, antes de acabar
la mezcla de reacción por métodos conocidos por las personas
expertas.
Ninguno de los procesos descritos en las
solicitudes internacionales WO 93/25517 y WO 94/02465 para
preparación de piclamilast, ni el proceso descrito en WO 95/01338
para preparación de roflumilast, resultan adecuados para la
preparación industrial de roflumilast de alta pureza.
Aunque el proceso mejorado descrito en Organic
Process Research & Development 2, 157-168 (1998)
para preparación de
3-(ciclopentiloxi)-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-4-
metoxibenzamida (INN: piclamilast) ha sido ya optimizado para
viabilidad en escala industrial, cuando se aplica análogamente a
roflumilast conduce a la formación de más de 3% en peso del
sub-producto
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-hidroxibenzamida,
que no puede reducirse ni siquiera por recristalización
múltiple.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que
la formación de sub-productos, especialmente del
subproducto arriba mencionado, puede evitarse muy sustancialmente
cuando se hace reaccionar un derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
con un exceso del anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina.
Un primer aspecto de la invención es por tanto
un proceso para la preparación de roflumilast por reacción del anión
de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1)
en donde A^{+} es un catión
potasio, con un derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2),
en donde LG es un grupo lábil
adecuado seleccionado de un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un
radical de la fórmula
OC(O)-1-4C-alquilo,
caracterizado
porque
- (a)
- la relación molar del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) empleado al derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es al menos 1,8 y como máximo 2,7, preferiblemente al menos 2 y como máximo 2,5, y de modo particularmente preferible 2,2,
- (b)
- la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de dimetilformamida o N-metilpirrolidona,
- (c)
- la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente inerte utilizado, y
- (d)
- se utiliza KOtBu para preparar el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1).
\vskip1.000000\baselineskip
LG es preferiblemente un átomo de cloro.
Alquilo 1-4C en la fórmula
OC(O)-alquilo 1-4C es un
radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos
de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y
metilo.
La reacción del anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1) con un derivado activado de ácido
3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) se lleva a cabo preferiblemente en dimetilformamida o
N-metilpirrolidona. Se prefiere muy particularmente
el uso de dimetilformamida.
Un aspecto adicional de la invención es por
consiguiente uno de los procesos descritos arriba para preparación
de roflumilast, caracterizado porque la reacción del anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1) con un derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) se lleva a cabo en dimetilformamida.
Otro aspecto adicional de la invención es por
consiguiente uno de los procesos arriba descritos para preparación
de roflumilast, caracterizado porque la reacción del anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1) con un derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) se lleva a cabo en N-metilpirrolidona.
Las temperaturas de reacción para la conversión
están comprendidas entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente
utilizado. La conversión se lleva a cabo preferiblemente a
temperaturas entre 15 y 40ºC, de modo muy particularmente preferible
entre 20 y 30ºC.
Un aspecto adicional de la invención es por
consiguiente uno de los procesos arriba descritos para preparación
de roflumilast, caracterizado porque la relación del anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1) con un derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 15 y 40ºC,
preferiblemente a una temperatura comprendida entre 20 y 30ºC.
En la reacción del anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1) con un derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) es posible añadir el anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1) o el derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) al otro reactivo respectivo. Sin embargo, se prefiere el proceso
en el que el derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
se añade como segunda sustancia reaccionante al anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1).
Derivados activados de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) son los haluros de ácido correspondientes, especialmente el
cloruro de ácido y el bromuro de ácido, o bien el anhídrido [LG
corresponde entonces a Cl, Br o
OC(O)-alquilo C1-4]. En este
contexto, se prefieren los haluros de ácido, siendo muy
particularmente preferido el cloruro de ácido.
Un aspecto adicional de la invención es por
tanto el proceso arriba descrito para preparación de roflumilast,
caracterizado porque el derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
es un haluro de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo,
especialmente cloruro de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo.
KOtBu es particularmente adecuado para
preparación del anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina.
La relación molar de KOtBu empleado a
4-amino-3,5-dicloropiridina
está comprendida en este caso ventajosamente en el intervalo de 0,8
a 1,1, y preferiblemente en el intervalo de 0,9 a 1,0.
Un aspecto adicional de la invención es por
consiguiente uno de los procesos arriba descritos para preparación
de roflumilast, caracterizado porque la relación molar de
base empleada a
4-amino-3,5-dicloropiridina
en la formación del anión está comprendida entre 0,8 y 1,1,
preferiblemente entre 0,9 y 1,0.
El derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
se prepara por métodos conocidos por las personas expertas.
El cloruro de ácido correspondiente se prepara,
por ejemplo, preferiblemente por reacción de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
con cloruro de tionilo en presencia de cantidades catalíticas de
dimetilformamida en un disolvente inerte. Un ejemplo de un
disolvente inerte es tolueno o xileno; la reacción de clonación se
lleva a cabo típicamente a 70 hasta 90ºC.
El roflumilast preparado por los procesos arriba
descritos se distingue por una pureza de \geq 99% en peso. La
cristalización a partir de isopropanol/agua (relación: entre 85:15 y
100:0% en volumen, preferiblemente entre 90:10 y 95:5% en volumen)
permite aumentar adicionalmente la pureza hasta \geq 99,8% en
peso.
Un aspecto adicional de la invención es por
consiguiente uno de los procesos arriba descritos para preparación
de roflumilast, caracterizado porque el producto resultante
del proceso se recristaliza en una mezcla de isopropanol y agua
(relación isopropanol/agua: entre 85:15 y 100:0% en volumen,
preferiblemente entre 90:10 y 95:5% en volumen).
Los procesos de acuerdo con la invención para la
preparación de roflumilast son útiles en particular para la
preparación de roflumilast en gran escala; puede prepararse
roflumilast de alta pureza en una escala de aproximadamente 5 a 500
kg por lote.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar
adicionalmente la invención sin limitarla.
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión de sal de potasio del anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
en DMF (2-2,5 equivalentes) se introduce en un
recipiente de reacción. Se añade lentamente una solución de cloruro
de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo
(1 equivalente) en DMF a esta suspensión mientras se agita
enérgicamente a una temperatura de 15 a 40ºC, preferiblemente 20 a
30ºC. Una vez completada la reacción, se añade lentamente agua
mientras se agita a 15-25ºC, y se ajusta el pH a
2-3 con ácido clorhídrico.
El sólido se centrifuga o se filtra, se lava con
agua, se resuspende en una solución de hidróxido de sodio (pH =
9-10), se centrifuga o se filtra de nuevo y se lava
con agua. Este material húmedo bruto se somete, en caso deseado, a
recristalización en una mezcla isopropanol/agua (relación entre
85:15 y 100:0, preferiblemente 95:5% en volumen). El producto
resultante se centrifuga o se filtra y se seca a vacío a una
temperatura que no exceda de 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se carga un recipiente de reacción con tolueno,
una cantidad catalítica de DMF (1-5% en peso de la
cantidad de cloruro de tionilo empleada) y 1 equivalente de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico.
Mientras se agita, se añaden lentamente 1 a 4 equivalentes de
cloruro de tionilo a 70 hasta 90ºC.
Después que se completa la reacción, se
concentra la mezcla de reacción a vacío a 45 hasta 60ºC, y el
tolueno empleado como disolvente se reemplaza por DMF; la solución
de cloruro de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo
resultante se utiliza sin purificación ulterior en el paso de
acoplamiento subsiguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se carga un recipiente de reacción con DMF y
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1 equivalente). Mientras se agita enérgicamente, se añade en
porciones terc-butóxido de potasio
(0,8-1,1, preferiblemente 0,9-1,0
equivalentes) a una temperatura comprendida entre 15 y 30ºC. Se
obtiene una suspensión de la sal de potasio del anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
y se emplea sin purificación ulterior para el paso de acoplamiento
subsiguiente.
Proceso A: Proceso estándar como se ha descrito
arriba; síntesis de la sal de potasio de
4-amino-3,5-dicloropiridina
utilizando 1 equivalente de
4-amino-3,5-dicloropiridina
y 1 equivalente de terc-butóxido de potasio.
Proceso B: Difiere del proceso A en que la sal
de potasio de
4-amino-3,5-dicloropiridina
se prepara utilizando 1 equivalente de
4-amino-3,5-dicloropiridina
y 0,91 equivalentes de terc-butóxido de potasio.
Proceso C: Difiere del proceso estándar en que
se utiliza como disolvente N-metilpirrolidona en
lugar de DMF en el paso de acoplamiento y en la preparación de la
sal de potasio de
4-amino-3,5-dicloropiridina.
Proceso D: Difiere del proceso estándar en que
se emplean solamente 1,8 equivalentes, en lugar de
2-2,5 equivalentes, de la sal de potasio de
4-amino-3,5-dicloropiridina
en el paso de acoplamiento.
Proceso E: Difiere del proceso estándar en que
se emplean 2,7 equivalentes, en lugar de 2-2,5
equivalentes, de la sal de potasio de
4-amino-3,5-dicloropiridina
en el paso de acoplamiento.
Proceso F: Difiere del proceso estándar en que
la sal de potasio de
4-amino-3,5-dicloropiridina
se prepara utilizando 1 equivalente de
4-amino-3,5-dicloropiridina
y 1,83 equivalentes de terc-butóxido de potasio.
Proceso 6: El proceso mejorado descrito en
Organic Process Research & Development 2,
157-168 (1998) para preparación de piclamilast (paso
de acoplamiento) se aplica análogamente a la preparación de
roflumilast.
Claims (12)
1. Proceso para la preparación de roflumilast
por reacción del anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1)
en donde A^{+} es un catión
potasio, con un derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2),
en el cual LG es un grupo lábil
adecuado seleccionado de un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un
radical de la fórmula OC(O)-alquilo
C1-4, caracterizado
porque
- (a)
- la relación molar del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) empleado al derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) es al menos 1,8 y como máximo 2,7,
- (b)
- la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de dimetilformamida o N-metilpirrolidona,
- (c)
- la reacción del anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1) con el derivado activado de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico (2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente inerte utilizado, y
- (d)
- se utiliza KOtBu para preparar el anión de 4-amino-3,5-dicloropiridina (1).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque la relación molar del anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1) empleado al derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) es al menos 2 y como máximo 2,5.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque la relación molar del anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1) empleado al derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) es 2,2.
4. Proceso con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción del
anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1) con un derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) se lleva a cabo en dimetilformamida.
5. Proceso con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción del
anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1) con un derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) se lleva a cabo en N-metilpirrolidona.
6. Proceso con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción del
anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1) con un derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 15ºC y
40ºC.
7. Proceso con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción del
anión de
4-amino-3,5-dicloropiridina
(1) con un derivado activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20ºC y
30ºC.
8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el derivado
activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) es cloruro de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo.
9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el derivado
activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) es bromuro de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoílo.
10. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el derivado
activado de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico
(2) es un alquiléster C1-4 de ácido
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzoico.
11. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones la 10, caracterizado porque el producto
resultante del proceso se recristaliza en una mezcla de isopropanol
y agua, estando comprendida la relación isopropanol/agua entre 85:15
y 100:0% en volumen.
12. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el producto
resultante del proceso se recristaliza en una mezcla de isopropanol
y agua, estando comprendida la relación isopropanol/agua entre 90:10
y 95:5% en volumen.
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