PT99202A - Processo para a preparacao de composicoes antimicrobianas contendo derivados de ciclo-hexan-1-ilamina substituidos e para a preparacao de novos derivados de ciclo-hexan-1-ilamina substituidos com propriedades antimicrobianas - Google Patents

Description

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a) hidrogenando um derivado de 2-ciclo-hexan-l-ilamina de fórmula geral (II) (II) b) ou hidrogenando um derivado de fenilamina de fórmula (III)

(III) c) ou eliminando um grupo de protecção de amino dum derivado de ciclo-hexano de fórmula (Ib)

Ib) A presente invenção refere-se à utilização de derivados de 2-ciclo-hexano- 1-ilo-amina substituídos, em parte conhecidos, como com-posiçSes antimicrobianas na protecção de plantas, principalmente como fungicidas e como agentes antimicótícos, assim como novos derivados de 2-ciclohexano-l-ilo-amina substituídos e diversos processos para a sua preparação, Já se sabe que determinadas tetra-hidro-ftalimidas, como por exemplo cis-N-[(triclorometil)tio]-4-ciclohexano-l,2-dicarboimida, possuemi propriedades fungicidas (consultar, por exemplo, Science, (Washing- ; ton) 115. 84 (1952); patente norte-americana US 2 553 770). ί

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No entanto, a actividade dos referidos compostos, especialmente em quantidades de aplicação e concentrações reduzidas, nem sempre é totalmente satisfatória em todos os sectores de utilização.

Sabe-se ainda que os derivados de 2-ciclo-alcenilamina e seus sais, como por exemplo N-2-ciclohexeno-l-il-2,2-dimetil-propionamida, possuem propriedades fungicidas (veja-se a patente europeia EP-OS o 128 006).

Constatou-se agora que os derivados de 2-ciclohexano-l-il-amina substituídos, em parte conhecidos, de fórmula geral (I): K4

NH-A R* (I) r' na qual 1 R representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo; o R representa formilo, hidroxi-alquilo ou tom dos radicais -ch2-o-c-r5, -C-R6 -P(XR7)2, 0 0 X1 3 4 R e R são iguais ou diferentes e representam, respectivamente hidrogénio, alquilo, alcoxi; arilo insubstituído ou substituído; ,0 /5

tf £ .··>< niAÀ^ík :f aralquilo substituído ou não substituído; heteroarilo substituído ou não substituído, ou alcoxi-alquiloxi; R5 representa alquilo ou alcoxi; c R representa hidroxi, hidroxialquiloxi, halogenoalquiloxi, alcoxi, alcoxialquiloxi, alcenilalquiloxi, alcinil, alquiloxi ou cicloal-quiloxi respectivamente substituído ou não substituído; aralquiloxi substituído ou não substituído; ariloxi substituído ou não substituído; alquiltio; ariltio substituído ou não substituído; ou representa um grupo -OM, -NR8R9 ou -0-Z-NR8R9; R representa hidrogénio ou alquilo; R representa hidrogénio, alquilo ou arilo substituído ou não substituído; R9 representa hidrogénio, alquilo ou arilo substituído ou não substituído; M representa hidrogénio ou um equivalente dum catião dum metal alcalino, dum metal alcalino-terroso ou de amónio; Λ X e X são iguais ou diferentes e representam oxigénio ou enxofre; A representa hidrogénio ou um grupo protector de amino; e Z representa uma cadeia de alquilo, de cadeia linear ou ramificada; assim como os seus sais de adição de ácido e complexos de sais metálicos possuem intensas propriedades biológicas.

Os compostos de fórmula geral (I) contém 1 a 4 centros de quiralidade e podem, portanto, existir em diversas misturas de enantiómeros e diasterómeros, que eventualmente podem ser separadas duma maneira convencional. De acordo com a invenção reivindica-se igualmente a

utilização, não só dos enantiómeros e diastereómeros puros, como também das suas misturas.

Em seguida, a favor da simplicidade, refere-se sempre a utilização de compostos de fórmula geral (I), ainda que se pretenda significar, tanto os compostos puros, como também as misturas com diferentes proporções de compostos isoméricos, enantioméricos e diastereoméri-cos.

Surpreendentemente, os derivados de 2-ciclohexano-l-il-amina substituídos, em parte conhecidos, de fórmula geral (I), assim como os seus sais de adição de ácido e complexos de sais metálicos, nas correspondentes concentrações de utilização, revelam excelentes propriedades fungicidas. Adicionalmente os derivados de 2-ciclohexano-l-il-amina substituídos, de fórmula geral (I), em parte conhecidos, nas respectivas concentrações de aplicação apresentam também muito boas propriedades antimicrobianas.

Os derivados de 2-ciclo-hexano-l-il-amina substituídos, a serem utilizados de acordo com a presente invenção, são genericamente definidos pela fórmula geral (I).

Nas fórmulas gerais, e a não ser que se faça uma outra definição, os seguintes elementos possuem as significações indicadas a seguir:

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Alcruilo — alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 8, de preferência 1 a 6, em especial 1 a 4 átomos de carbono. A títulos exemplificativo e preferencial mencionam-se metilo eventualmente substituído, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-bu-tilo e tex-butilo.

Alcoxi — alcoxi substituído ou não substituído, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 8, de preferência 1 a 6 e, em especial, 1 a 4 átomos de carbono. A título exemplificativo e preferencial mencionam-se metoxi eventualmente substituído, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-bu-toxi, i-butoxi, sec-butoxi e terc-butoxi.

Arilo — fenilo de preferência não substituído, ou substituído, ou naftilo, em especial fenilo.

Aralcruilo e aralooxi — aralquilo ou aralcoxi não substituído ou substituído na estrutura arilo e/ou na estrutura alquilo, tendo de preferência 6 ou 10, em especial 6 átomos de carbono na estrutura arilo (de preferência fenilo ou naftilo, em especial fenilo) e de preferência 1 a 8, em especial 1 a 6 átomos de carbono na estrutura alquilo, em que a estrutura alquilo pode ser de cadeia linear ou ramificada. A título exemplificativo e preferencial devem citar-se benzilo eventualmente substituído e feniletilo ou benziloxi e feniletiloxi. τ

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Os radicais heterocíclicos substituídos ou não substituídos significam, nas fórmulas gerais, anéis heteroaromáticos, pentagonais ou hexagonais, tendo de preferência 1 a 3, em especial 1 ou 2 heteroátomos iguais ou diferentes. Como heteroátomos interessam oxigénio, enxofre ou azoto. A título de exemplos e como preferências mencionam-se pirrolidinilo, piperidinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imi-dazolilo, 1,2,3-triazolilo e 1,2,4-triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadizolilo, azepinilo, pirrolilo, isopirrolilo, piridilo, piridazinilo, pirim-idinilo, pirazinilo e 1,2,3-tiaziazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo e 1,3,4-tiadiazolilo.

Nas fórmulas gerais halogéneo significa, de preferência, flúor, cloro, bromo e iodo, em especial flúor, cloro e bromo e muito especialmente flúor e cloro.

Os radicais eventualmente substituídos das fórmulas gerais podem ter um ou mais, de preferência 1 a 3, em especial 1 ou 2 substituintes iguais ou diferentes. Como substituintes mencionam-se, como exemplos preferenciais, ou seguintes elementos.

Alquilo tendo de preferência 1 a 4, em especial 1 ou 2 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo e i-propilo, n-butilo, i-butilo e terc-butilo; alcoxi tendo de preferência 1 a 4 em especial 1 ou 2 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-proproloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, sec-butiloxi e

terc-butiloxi, alquiltio tendo de preferência 1 a 4, em especial 1 ou 2 átomos de carbono, tais como metiltio, etiltio, n-propiltio, i--propiltio, n-butiltio, i-butiltio, sec-butiltio e terc-butiltio; halogenoalquilo, halogenoalcoxi e halogenoalquiltio, tendo de preferência 1 a 4, em especial 1 ou 2 átomos de carbono e, de preferência, 1 a 9, em especial 1 a 5 átomos de halogéneo, em que os átomos de halogéneo são iguais ou diferentes, e, como átomos de halogéneo, interessam preferencialmente flúor, cloro ou bromo, em especial flúor, como por exemplo trifluormetilo, trifluormetoxi e trifluormetiltio; hidroxi; halogéneo, de preferência flúor, cloro, bromo e iodo, em especial flúor, cloro e bromo; ciano; nitro; amino; dialquilamino tendo de preferência 1 a 4, em especial 1 ou 2 átomos de carbono em cada grupo alquilo, tais como metil-etil-amino e metil-n-butil-amino; carboxilo.

Empregam-se de preferência os compostos de fórmula geral (I), na qual R representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono; o R representa formilo, hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono na estrutura alquilo, ou representa um dos radicais -CH2-0-C-R5, -C-R6 ou -P(XR7)2, 0 0

3 4 R e R são iguais ou diferentes e representam, respectivamente, hidrogénio; alquilo ou alcoxi, respectivamente de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 8 átomos de carbono; alcoxialquiloxi tendo 1 a 8 átomos de carbono respectivamente nas várias estruturas de alquilo; arilo ou aralquilo, respectivamente não substituído na estrutura de arilo ou substituído uma a cinco vezes, de forma igual ou diferente, tendo respectivamente 6 a 10 átomos de carbono na estrutura de arilo e eventualmente 1 e 4 átomos de carbono na estrutura de alquilo, em que como substituintes de arilo interessam: halogéneo, nitro, ciano, amino, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono; halogeno-alquilo emC1-C4, halogeno-alcoxi emC1-C4, halogeno-alquiltio em C1-C4 tendo, respectivamente, 1 a 9 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono; além disso representa um anel pentagonal ou hexagonal, heterocíclico, não substituído, ou substituído uma a cinco vezes, de forma igual ou diferente, que pode conter 1 a 3 átomos de oxigénio, de enxofre e/ ou de azoto como heteroátomos suplementares, em quem como substituintes para o heterociclo interessam, respectivamente: halogéneo, nitro, ciano, amino, alquilo em C1-C4, alcoxi em C^-C^, alquiltio em C1-C4, halogeno-alquilo emC^-C^, halogeno-alcoxi emC^-C^, halogeno--alquiltio em C^-C^, tendo, cada um, 1 a 9 átomos de halogéneo iguais ou diferentes; e dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono;

5 R representa alquilo ou alcoxi respectivamente de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 6 átomos de carbono;

R6 representa hidroxi; hidroxialquiloxi de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 8 átomos de carbono; halogenoalquiloxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono e 1 a 17 átomos de halogéneo, iguais ou diferentes; alcenilalquiloxi, alcinilalquiloxi e cicloalquiloxi, respectivamente insubstituído ou então substituído uma ou mais vezes, de forma igual ou diferente por halogéneo, tendo cada um 3 a 6 átomos de carbono; alcoxi ou alquiltio, respectivamente de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 6 átomos de carbono: alcoxialquiloxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono respectivamente na estrutura de alcoxi e na estrutura de alquilo; ariloxi, ariltio, aralquilo ou aralquiloxi, respectivamente insubstituídos na estrutura de arilo, ou substituídos uma a cinco vezes, de forma igual ou diferente, tendo cada um, respectivamente, 6 a 10 átomos de carbono na estrutura de arilo e, eventualmente, 1 a 8 átomos de carbono na estrutura de alquilo, em que, como substituintes de arilo, interessam os substituintes de arilo mencionados a propósito do radical R3, ou representa um grupo -0H,-NR8R9 ou -0-Z-NR8R9; η R representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono; 8 9 , R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono; ou arilo 1 À ç

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insubstituído ou uma a cinco vezes substituído, de forma igual ou diferente, tendo 6 a 10 átomos de carbono; em que, como substituintes de arilo, interessam os substituintes de arilo o mencionados a respeito do radical R ; H representa hidrogénio ou um equivalente dum catião correspondente dum metal alcalino, dum metal alcalino-terroso ou dum catião de amónio; 1 X e X são iguais ou diferentes e representam oxigénio ou enxofre; A representa hidrogénio ou um grupo protector de amino, e Z representa uma cadeia de alquilo, linear ou ramificada, com 1 a 8 átomos de carbono.

Os compostos a serem utilizados de acordo com a invenção, preferenciais, são também os produtos de adição obtidos a partir de ácidos e daqueles derivados de 2-ciclohexano-l-il-amina substituídos de fórmula geral (I), nos quais R1, R2, R3 e R4 têm as significações que, a propósito da descrição das substâncias a serem utilizadas de acordo com a presente invenção, foram indicadas como sendo as significações preferidas para os mencionados substituintes.

Aos ácidos que podem ser adicionados pertencem, de preferência, os hidrácidos halogenados, como por exemplo o ácido clorídrico e o ácido bromídico, especialmente o ácido clorídrico, e ainda o ácido fosfórico, o ácido nítrico, os ácidos carboxílicos monofuncionais e bifuncionais e os ácidos hidroxicarboxílicos, como por exemplo ácido acético, ácido trifluoracético, ácido maleico, ácido succínico,

12 ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido saliálico, ácido sórbico e ácido láctio, ácido oleico, ácido esteárico; ácido benzóico eventualmente uma a mais vezes substituído por nitro ou halogéneo; ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido sulfânico; ácido sulfónicos, tais como por exemplo ácido p-tolienos-sulfónico, ácido 1,5-nafta-lenodissulfónico e ácido metanossulfónico, assim como imidas, por exemplo ftalimida, sacarina e tiossacarina.

Além disso os compostos a serem preferencialmente utilizados, de acordo com a invenção, são também os produtos de adição obtidos a partir de sais de metais dos Grupos I, II e III, Grupo Principal e ainda do estanho; ainda sais de metais dos Grupos I, II, VII e VIII, Grupo Secundário do Sistema Periódico dos Elementos, e daqueles derivados substituídos de 2-ciclohexano-l-il-amina de fórmula geral (I) , nos quais R , R , R e R têm as significações que já foram mencionadas como sendo as significações preferidas para os citados substituintes, a propósito da descrição das substâncias a serem utilizadas consoante a presente invenção.

Neste caso preferem-se os sais de cobre, zinco, manganês, magnésio, cálcio, estanho, ferro, cobalto e níquel. Como aniões destes sais interessam aqueles que derivam daqueles ácidos que originam produtos de adição fisiologicamente aceitáveis. Os ácidos deste tipo especialmente preferidos são a este respeito, os hidrácidos halogenados, como por exemplo os ácidos clorídricos e o ácido bromídrico, e ainda o ácido fosfórico, o ácido nítrico e o ácido sulfúrico.

13 São particularmente preferidos os compostos de fórmula geral (I), na qual Λ R representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono; 2 R representa formilo, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono na estrutura de alquilo; ou representa um dos seguintes radicais: -CH2-0-C-R5, -C-R6 ou -P(XR7)2, 0 0 X1 R3 e R4 são iguais ou diferentes e representam respectivamente hidrogénio, respectivamente alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 6 átomos de carbono; alcoxialquiloxi tendo 1 a 6 átomos de carbono respectivamente nas várias estruturas de alquilo; fenil ou fenilalquilo, respectivamente insubstituído na estrutura de fenilo ou substituído uma a cinco vezes, de forma igual ou diferente, cada um tendo eventualmente 1 ou 2 átomos de carbono na estrutura de alquilo, em que, como substituintes de fenilo, interessam: flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, alquilo em C1-C2, alcoxi em C1-C3 ou alquiltio em C^-C^; halogeno-alquilo em C^-C^, halogeno-alcoxi em C1~C2 e halogeno-alquiltio em C1~C2, tendo cada um, respectivamente, 1 a 5 átomos de flúor e/ou de cloro, iguais ou diferentes; além disso representam um agrupamento insubstituído ou substituído uma até três vezes, de forma igual ou diferente, sendo o agrupamento eventualmente ligado através de um grupo de metileno ,Υ Λ ο * #>r ν.’

Mi ru u 14 e sendo pentagonal ou hexagonal, heterocíclico, da série de furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3~triazolilo ou 1.2.4- triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo ou 1.3.4- oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo ou 1,3,4-tiadiazolilo; pir-idilo; piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo, em que, como substituintes para o heterociclo interessam, respectivamente, as seguintes substâncias: flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, alquilo emC^-C^, alcoxi emC^-C^, alquiltio em , halogenoalquilo em halogenoalcoxi em C^-Chalogenoalquiltio em C^-C2, tendo cada um 1 a 5 átomos de flúor e/ou de cloro, iguais ou diferentes; e di-alquilamino em C^-C^; 5 R representa alquilo ou alcoxi, respectivamente de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono; r R representa hidroxi; hidroxialquiloxi com 1 a 6 átomos de carbono; halogenoalquiloxi com 1 a 6 átomos de carbono e 1 a 13 átomos de halogéneo iguais ou diferentes e tendo cadeia linear ou ramificada; alcenilalquiloxi, alcinilalquiloxi e cicloalquiloxi respectivamente insubstituído ou substituído uma a três vezes, de forma igual ou diferente, por flúor, cloro, bromo, e tendo cada um 3 a 6 átomos de carbono; alcoxi ou alquiltio, respectivamente de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono; alcoxialquiloxi de cadeia linear ou ramificada, tendo respectivamente 1 a 4 átomos de carbono na estrutura de alcoxi ou na estrutura de alquilo; feniloxi, feniltio, fenilalquilo ou fenilalquiloxi respectivamente insubstituído na estrutura de fenilo, ou substituído uma até cinco vezes, de forma igual ou diferente, e tendo cada um, eventualmente, !

1 a 6 átomos de carbono na estrutura de alquilo, em quem como substituintes de fenílo, interessam os substituintes de fenilo já

li· Q acima indicados a propósito do radical R ; ou representa um grupo -0M, -NRSR9 ou -0-Z-NR8R9; η R representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada e tendo 1 a 4 átomos de carbono; R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono; ou fenilo não substituído ou então substituído uma a cinco vezes, de forma igual ou diferentes, em que, como substituintes de fenilo interessam os substituintes de fenilo já indicados a propósito do radical R3; M representa hidrogénio ou um equivalente dum respectivo catião de sódio, de potássio ou de amónio; X e X são iguais ou diferentes e representam oxigénio ou enxofre; A representa hidrogénio ou um grupo de protecção de aminas, e Z representa uma cadeia de alquilo, linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono. A expressão «grupo protector da função amino» é, em geral, conhecida e refere-se a grupos que são apropriados para proteger um grupo amino antes das reacções químicas (para bloquear este grupo), que, todavia, podem ser removidos facilmente depois de se ter realizado a pretendida reacção química numa outra posição da molécula. São exemplos típicos dos referidos grupos, em especial, os grupos acilo, grupos arilo por exemplo DNP (2,4-dinitrofenilo), grupos aralcoximetilo, por exemplo

16 BOM (N-nenzoiloxi-metilo) ou grupos aralquilo, por exemplo benxilo, 4-nitrobenzilo, trifenilmetilo). Dado que se removem os grupos protectores de amino depois da reacção desejada (ou da sequência de reacções), o seu tipo e a sua dimensão não são geralmente críticos; no entanto, preferem-se os grupos que possuem 1 a 20 em especial, 1 a 8 átomos de carbono. A expressão «grupo acilo» deve ser entendida, em relação como o processo da presente invenção, na sua significação mais lata. Ela compreende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos ou de ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, assim como especialmente grupos alcoxicarbonilo, grupos ariloxicarbonilo e principalmente grupos aralcoxicarbonilo. São exemplos de grupos acilo deste tipo os radicais alcanoílo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo, como fenilacetilo; aroílo, como benzoílo ou toluilo; ariloxial-canoílo, como POA (fenoxiacetilo); alcoxicarbonilo, como metoxicar-bonilo, etoxicarbonilo, 2, 2, 2,-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc--butoxicarbonilo), 2-iodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo como CBZ (carbobenzoxi) e 4-metoxibenziloxicarbonilo. Os grupos protectores de amino preferidos são benzilo, acetilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, tricloroetiloxicarbonilo, (+-) mentiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo e benxiloxicarbonilo.

Um outro objecto da invenção são os nossos derivados substituídos de 2-ciclohexano-l-il-amina de fórmula (Ia)

NH-A (la) na qual 1 R representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo; 2 . R representa formilo, hidroxialquilo ou um dos seguintes radicais: -CH2-0-C-R7, -C-R8 ou -P(XR9)2 0 0 X1 R3', R4', R5' e R6' são iguais ou diferentes e representam cada um, respectivamente, hidrogénio, alquilo, alcoxi; arilo substituído ou não substituído; aralquilo substituído ou não substituído; hete-roarilo substituído ou não substituído; ou alcoxialquiloxi; em que pelo menos um dos radicais R3', R4', R5' ouR6' representa hidrogénio; R7', representa alquilo ou alcoxi; R8' representa hidroxi, hidroxialquiloxi, halogenoalquiloxi, alcoxi, alcoxialquiloxi; alcenilalquiloxi, alcinilalquiloxi e cicloalquiloxi, cada um respectivamente substituído ou não substituído; aralquiloxi substituído ou não substituído; ariloxi substituído ou não substituído; aralquilo substituído ou não substituído; alquiltio; ariltio substituído ou não substituído; ou um grupo -0-Z-NR10'Rn' -NR-^R11' ou -OM; R9' representa hidrogénio ou alquilo; ri°' e piii sg0 iguais ou diferentes e representam, respectivamente, hidrogénio, alquilo ou arilo substituído ou não substituído; Z representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada; A representa hidrogénio ou um grupo protector de amino;

18 M representa hidrogénio ou um equivalente dum catião de um metal alcalino, um metal alcalino-terroso ou um catião de amónio; e X e X1 são iguais ou diferentes e representam oxigénio ou enxofre; assim como os seus sais de adição de ácido e complexos de sais metálicos, excepto os compostos nos quais A, R3', R4', R5' e R6' representam hidrogénio, R2' representa carboxi e R2' representa metilo.

Os derivados substituídos de 2-ciclohexano-l-il-amina ainda não conhecidos são genericamente definidos pela fórmula (la).

Preferem-se os compostos de fórmula (la), na qual R1' representa hidrogénio halogéneo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 6 átomos de carbono; R2' representa formilo, hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 8 átomos de carbono na estrutura alquilo; ou representa um dos seguintes radicais: -CH2-0-C-R7, -C-R8 ou -P(XR9')2, 0 0 X1 R3', R4', R5' e R6' são iguais ou diferentes e representam cada um respectivamente, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 8 átomos de carbono, alcoxialquiloxi com 1 a 8 átomos de carbono respectivamente nas várias estruturas de alquilo; arilo

19 ou aralquilo, respectivamente insubstituído na estrutura arilo ou substituído uma até cinco vezes, de forma igual ou diferente, e tendo cada um 6 a 10 átomos de carbono na estrutura arilo e, eventualmente, 1 a 4 átomos de carbono na estrutura alquilo, em que como substituintes de arilo interessam: -halogéneo, nitro, ciano, amino, alquilo em C1-C^, halogeno-alcoxi em C^-C^, halogeno-alquiltio em C^-C^, tendo respectivamente 1 a 9 átomos de halogéneo iguais ou diferentes; e dialquiloamino em Cj-C^; além disso representam um agrupamento pentagonal ou hexagonal, heterocíclico, insubstituído ou uma até três vezes substituído, de forma igual ou diferente, eventualmente ligado através de um grupo metileno, o qual agrupamento é escolhido na série de furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadi-azolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadi-azolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo ou 1,3,4-tiadi-azolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo e pirazinilo, em que como substituintes para o heterociclo interessam respectivamente: — halogéneo, nitro, ciano, amino, alquilo em C1~C4, alcoxi em C1-C4 ou alquiltio em C1~C4, halogenoalquilo em C^-C^, halogenoalcoxi em C1-C4 ou halogenoalquiltio em C1-C4, tendo respectivamente 1 a 9 átomos de halogéneo iguais ou diferentes; e dialquilamino em C1-C4, em que, pelo menos dois dos radicais R31, R41, R5‘ ou R61 representam hidrogénio; R71 representa alquilo ou alcoxi, respectivamente de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 6 átomos de carbono

20 R8' representa hidroxi; hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 8 átomos de carbono; halogeneoalquiloxi de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 8 átomos de carbono e 1 a 17 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, alcenilalquiloxi, alcinilalquiloxi e cicloalquiloxi, respectivamente não substituído ou substituído uma ou mais vezes, de forma igual ou diferente por halogéneo, e tendo cada um 3 a 6 átomos de carbono; alcoxi ou alquiltio, respectivamente de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 6 átomos de carbono; alcoxialquiloxi de cadeia linear ou ramificada, respectivamente com 1 a 6 átomos de carbono na estrutura alcoxi ou na estrutura alquilo; ariloxi, ariltio, aralquilo ou aralquiloxi respectivamente insubsti-tuído na estrutura arilo, ou substituído uma a cinco vezes, de forma igual ou diferente, tendo cada um, respectivamente, 6 a 10 átomos de carbono na estrutura arilo e eventualmente 1 a 8 átomos de carbono na estrutura alquilo, em que como substituintes arilo interessam os substituintes arilo acima mencionados; ou representa um grupo -0-Z-NR101R111 , -NR101R111 OU-0M; R9 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono; R10' e R11' são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono; ou arilo insubstituído ou uma até cinco vezes substituído, de forma igual ou diferente, com 6 a 10 átomos de carbono, em que, como substituintes arilo interessam os substituintes arilo acima indicados.

M representa hidrogénio ou um equivalente dum catião correspondente dum metal alcalino, um metal alcalino-terroso ou um catião de amónio; e Z representa uma cadeia de alquilo linear ou ramificada, com 1 a 8 átomos de carbono; A representa hidrogénio ou um grupo protector de amino; e X e X1 são iguais ou diferentes e representam oxigénio ou enxofre, excepto os compostos, nos quais R3', R4', R5', R6' e A representam hidrogénio; R2' representa carboxi e R1' representa metilo.

Os compostos preferidos de acordo com a invenção são também os produtos de adição obtidos a partir de ácidos e daqueles derivados substituídos de 2-ciclohexano-l-il-amina de fórmula (Ia), nos quais R1', R2', R3', R4' R5' e R6,têm as significações acima mencionadas.

Aos ácidos que podem ser adicionados pertencem, de preferência, os hidrácidos halogenados, como por exemplo o ácido clorídrico e o ácido bromídico, especialmente o ácido clorídrico, e ainda o ácido fosfórico, o ácido nítrico, os ácidos carboxilicos monofuncionais e bifuncionais e os ácidos hidroxicarboxílicos, como por exemplo ácido acético, ácido trifluoracético, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido saliálico, ácido sórbico e ácido láctico, ácido oleico, ácido esteárico; ácido benzóico eventualmente uma a mais vezes substituído por nitro ou halogéneo; ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido sulfânico; ácidos sulfónicos, tais como por exemplo ácido p- '0*

toluenosulfónico, ácido 1,5-naftalenodissulfónico e ácido metanos-sulfónico, assim como imidas, por exemplo ftalimida, sacarina e tiossacarina.

Além disso os compostos a serem preferencialmente utilizados, de acordo com a invenção, são também os produtos de adição obtidos a partir de sais de metais dos Grupos I, II e III, Grupo Principal e ainda do estanho; ainda sais de metais dos Grupos I, II, VII e VIII, Grupo Secundário do Sistema Periódico dos Elementos, e daqueles derivados substituídos de 2-ciclohexano-l-il-amina de fórmula geral (Ia), nos quais R1', R2', R3', R4' R5' e R6' têm as significações acima mencionadas.

Nestes casos preferem-se os sais de cobre, zinco, manganês, magnésio, cálcio, estanho, ferro, cobalto e níquel. Como aniões destes sais interessam aqueles que derivam, daqueles ácidos que originam produtos de adição fisiologicamente aceitáveis. Os ácidos deste tipo especialmente preferidos são a este respeito, os hidrácidos halogenados, como por exemplo os ácidos clorídricos e o ácido bromídico, e ainda o ácido fosfórico, o ácido nítrico e o ácido sulfúrico.

Sao particularmente preferidos os compostos de fórmula geral (Ia), na qual R1 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos

de carbono, ou em especial hidrogénio; R2 representa forni lo, hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono na estrutura de alquilo; ou representa um dos seguintes radicais: -CH2-0-C-R7', -P(XR9,)2 ou em especial 0 X1 -C-R8' 0 R3', R4' R5' e R6' são iguais ou diferentes e representam respectiva-mente hidrogénio, respectivamente alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 6 átomos de carbono; alcoxialquiloxi tendo 1 a 6 átomos de carbono respectivamente nas várias estruturas de alquilo; fenil ou fenilalquilo, respectivamente insubstituído na estrutura de fenilo ou substituído uma a cinco vezes, de forma igual ou diferente, cada um tendo eventualmente 1 ou 2 átomos de carbono na estrutura de alquilo, em que, como substituintes de fenilo, interessam: flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, alquilo em Cj-C^, alcoxi em C^-C^ ou alquiltio em C1-C2; halogeno-alquilo em C1-C2, halogeno-alcoxi em C1-C2 e halogeno-alquiltio em C1-C2, tendo cada um, respectivamente, 1 a 5 átomos de flúor e/ou de cloro, iguais ou diferentes e di-alquilamino em C^-C^; além disso, representam um agrupamento insubstituído ou substituído

24 uma até três vezes, de forma igual ou diferente, sendo o agrupamento eventualmente ligado através de um grupo de metileno e sendo pentagonal ou hexagonal, heterocíclico, da série de furilo, tienilo, pirrolilopirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo ou 1,2,4-triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo ou 1,3,4-oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo ou 1,3,4-tiadiazolilo; piridilo; piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo, em que como substituintes para o heterociclo interessam, respectivamente, as seguintes substâncias : flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, alquilo em C^-C2< alcoxi em C^-C2, halogenoalquilo em C^-C^, halogenoalcoxi em C^-C2, halo-genoalquiltio em C^-C2, tendo cada um 1 a 5 átomos de flúor e/ou de cloro, iguais ou diferentes; e di-alquilamino em C^-C^; em especial, no entanto, respectivamente representam hidrogénio ou, respectivamente, alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 4 átomos de carbono; em que pelo menos dois dos radicais R3 1, R4', R5' e R6' representam hidrogénio; 7 R representa alquilo em alcoxi, respectivamente de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono;

O R representa hidroxi; hidroxialquiloxi com 1 a 6 átomos de carbono; halogenoalquiloxi com 1 a 6 átomos de carbono e 1 a 13 átomos de halogéneo iguais ou diferentes e tendo cadeia linear ou ramificada; alcenilalquiloxi; alcinilalquiloxi e cicloalquiloxi respectivamente

Cu»** 25 insubstituído ou substituído uma a três vezes, de forma igual ou diferente, por flúor, cloro, bromo, e tendo cada um 1 a 6 átomos de carbono;

Alcoxi ou alquiltio, respectivamente de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono; alcoxialquiloxi de cadeia linear ou ramificada, tendo respectivamente 1 a 4 átomos de carbono na estrutura de alcoxi ou na estrutura de alquilo; feniloxi; feniltio, fenilalguilo ou fenilalquiloxi respectivamente insubstituído na estrutura de fenilo, ou substituído uma até três vezes, de forma igual ou diferente, e tendo cada um, eventualmente, 1 a 6 átomos de carbono na estrutura de alquilo, em que, como substituintes de fenilo, interessam os substituintes de fenilo já acima indicados; ou 10 11 10 11 representa um grupo -0M, -NR 'R 1 ou -0-Z-NR 'R '; em especial, no entanto, representam hidroxi, alcoxi, alcoxialquiloxi ou fenilal-coxi de cadeia linear ou ramificada, tendo respectivamente 1 a 4 átomos de carbono na estrutura alcoxi ou na estrutura alquilo;

Q R representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada d e tendo 1 a 4 átomos de carbono; 10 11 R 1 eR 1 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono; ou fenilo não substituído ou então substituído uma a cinco vezes, de forma igual ou diferente, em que, como substituintes de fenilo interessam os substituintes de fenilo já indicados acima.

M representa hidrogénio ou um equivalente dum respectivo catião de um metal alcalino, um metal alcalino-terroso ou de amónio Z representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono; A representa hidrogénio ou um grupo protector de amino; e 1 X e X são iguais ou diferentes e representam oxigénio ou enxofre, . 3 4 5 6 excepto os compostos, nos quais A, R R R' e R 1 representam 2 1 hidrogénio, R 1 representa carboxi e R 1 representa metilo.

A este respeito devem-se mencionar os mesmos sais de adição de ácido e complexos metálicos, que já foram referidos por ocasião da descrição dos derivados substituídos de 2-ciclohexano-l-il-amina de fórmula (Ia), que são os preferidos de acordo com a invenção.

Obtêm-se os derivados substituídos de 2-ciclohexano-l-il-amina de fórmula (Ia) quando se hidrogenam com hidrogénio A) derivados de 2-ciclohexano-l-il-amina de fórmula (II)

R1

NH-A (II)

ou B) derivados de fenilamina de fórmula (ili):

(III) na qual R1'# R2'/ R3', R4', R5'/ R6' e A possuem respectivamente as significações acima mencionadas, e duma forma geralmente usual, eventualmente em presença dum diluente, como por exemplo etanol, dimetoxietanol ou tetrahidrofurano e em presença dum catalisador, como por exemplo reuténio/carbono ou ródio sobre óxido de alumínio a temperaturas compreendidas entre 10° C e 300° C, e pressões entre 10 e 300 bar.

Obtêm-se os derivados substituídos de 2-ciclohexano-l-il-amina de fórmula (Ia), na qual A representa hidrogénio, além disso, C) a partir dos derivados de 2-ciclohexano de fórmula (Ia):

(la)

na qual R1', R2', R3', R4', R5', R6, têm as significações acima indicadas, e A representa um grupo protector de amino, ο d duma forma em si conhecida, de acordo com os processos usuais, por exemplo, por meio de solvólise, tais como hidrólise, acidólise, por meio de redução, como por exemplo, por hidrogenólise em presença dum catalizador de hidrogenização, ou por meio dum catalizador de hidrogenação ou mediante um sistema de redução a partir dum metal e dum agente separador de protões, em que se podem empregar, de acordo com o tipo de grupo protector, processos de eliminação de diversos tipos (e também outros) e ainda processos de eliminação selectivos, eventualmente em presença dum dissolvente ou diluente apropriado ou de uma mistura dos mesmos, em que se trabalha, conforme for necessário, em ambiente arrefecido, aquecido ou na temperatura ambiente, por exemplo num intervalo compreendido entre cerca de -10°C e a temperatura de ebulição do meio reaccional, de preferência entre cerca de -10°C e cerca de 150°C e, se assim for necessário, num recipiente fechado, sob pressão, numa atmosfera de gás inerte e/ou em circunstâncias anidras, e os produtos assim obtidos são eventualmente convertidos nos sais de adição de ácido ou complexos de sais metálicos (veja-se «Protective Groups in Organic Synthesis», Th. W. Greene, Wily Interscience, 1981).

29

Os grupos de formilo, de acetilo ou de 2,2,2-tricloro-acetilo anteriormente citados como grupos protectores de amino podem ser separados, por exemplo, por hidrólise. A hidrólise decorre duma maneira conhecida, com a ajuda de água, em que se trabalha vantajosamente em presença de um ácido ou duma base que dão apoio á hidrólise, eventualmente em presença dum dissolvente inerte ou dum diluente e/ou com arrefecimento ou aquecimento.

Como ácidos interessam, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou hidrácidos halogenados, ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por exemplo ácido acético; como eventualmente ácidos dicarboxílicos insaturados, por exemplo ácido oxálico, ácido malónico, ácido maléico ou ácido fumárico; ou como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo ácido tartárico ou ácido cítrico, ou ácidos sufónicos, como ácidos alcano (em C1~C7)-sulfónicos eventualmente substituídos, por exemplo ácido metanos-sulfónico ou ácido p-toluenossulfónico.

Como bases interessam, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidrogenetos de metais alcalinos, amidas de metais alcalinos, alcanolatos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, trifenilmetilidas de metais alcalinos, dialquilamidas em C1~C7 de metais alcalinos, aminoalquilamidas em C1-C7 de metais alcalinos ou alquilsililamidas em C1~C7 de metais alcalinos; naftalinaminas,

ο* alquilaminas emC^, heterociclenos básicos, hidróxidos de amónio, assim como aminas carboxílicas. A título de exemplos mencionam-se: hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidrogeneto de sódio, amida de sódio, etilato de sódio; terc-butilato de potássio, carbonato de potássio, trifenilmetileto de lítio, diisopropilamida de lítio; 3-(aminopropil)-amida de potássio, bis-(trimetilsilil)-amida de potássio, dimetil-amino-naftalina, dietilamina ou trietilamina; piridina; hidróxido de benxil-trimetil-amónio; 1,5-diazabiciclo-[4,3,0]-non-5-eno (DBN) e ainda 1,8-diaza-biciclo-[5,4,0]-undec-7-eno (DBU).

Realiza-se a acidólise por exemplo, com ácidos fortes, vantajosamente com os ácidos trifluoracético ou perclórico, mas também com outros ácidos inorgânicos fortes, como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, como ácido tricloroacético, ou então ácidos sulfónicos, por exemplo ácido benzenossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico. É possível a presença dum dissolvente inerte adicional. Como dissolvente inerte são adequados, de preferência, os ácidos orgânicos, por exemplo os ácidos carboxílicos como o ácido acético; éteres, como tetrahidrofurano ou dioxano; amidas, como dimetilformamida (DMF), hidrocarbonetos halogenados, como diclo-rometano, e também álcoois, tais como metanol, etanol ou isopropanol, assim como água.

Interessam ainda as misturas dos dissolventes anteriormente referidos. Emprega-se o ácido trifluoracético de preferência em excesso,

sem a adição dum outro dissolvente, o ácido perclónico é utilizado de preferência na forma duma mistura de ácido acético e ácido perclórico a 70%, na proporção de 9:1. As temperaturas para estas solvólises ficam compreendidas, vantajosamente, entre cerca de 0 e 50°C; preferivelmente opera-se numa temperatura compreendida entre 15 e 30°C (temperatura ambiente).

O grupo BOC (ter-butoxicarbonilo) pode, por exemplo e de preferência, ser separado com ácido trifuloracético a 40% em cloreto de metileno ou com cerca de 3 a 5 normal de ácido clorídrico em dioxano mama temperatura compreendida entre 15 e 30°C; o grupo FMOC (9-fluorenilmetil-oxicarbonilo) pode ser separado com uma solução 5-bis a 20% de dimetilamina, dietilamina oupiperidina em dimetilformamida, numa temperatura compreendida no intervalo entre 15° e 30°C. Consegue-se uma eliminação do grupo DNF (2,4-dinitrofenilo), por exemplo, também com uma solução a cerca de 3 até 10% de Z-mercaptoetanol no seio de dimetilformamida/água numa temperatura compreendida entre 15° e 30°C.

Os grupos protectores (por exemplo BOM, CBZ ou benzilo) removíveis de forma hidrogenolítica, podem ser separados, por exemplo, por tratamento com hidrogénio em presença dum catalisador (por exemplo, dum catalisador de metal nobre como paládio, vantajosamente sobre um agente veicular como carvão). Como dissolventes são adequados, neste caso, os dissolventes já indicados acima, em especial por exemplo álcoois, tais como metanol ou etanol; ou amidas como dimetiformamida.

32

Em regra, a hidrogenólise é realizada a temperaturas entre cerca de 0o e 100°C e numa pressão de cerca de 1 a 200 bar, de preferência entre 20° e 30°C e numa pressão entre 1 e 10 bar. Realiza-se bem uma hidrogenólise do grupo CBZ por exemplo em carvão Pd e 5% até 10% em metanol e entre 20° e 30°C.

Como grupos protectores de amino, que são separados mediante um sistema de redução obtido a partir de metal e dum agente de eliminação de protões, são por exemplo 4-nitro-benziloxi-carbonilo, 2-iodo-etoxi-carbonilo ou 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou fenaciloxicar-bonilo. O componente metálico do sistema metálico de redução é, por exemplo, um metal não nobre, como um metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou um metal de transição, como por exemplo zinco, estanho, ferro ou titânio, enquanto como agentes eliminadores de protões, interessam por exemplo, ácidos protónicos do tipo anteriormente citado, por exemplo ácidos protónicos tais como ácido clorídrico ou ácido acético, álcoois com 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo etanol, e/ou aminas ou amoníaco. Tais sistemas são, por exemplo, sódio/amoníaco, zinco/ sal ou ácido acético ou zinco/etanol.

Os compostos 4-nitro-benziloxicarbonilo podem ainda ser separados, por exemplo, com um ditionito, tal como ditionito de sódio,

33 fenacilozicarbonilo, e z-halogeno-alcanoílo com 2 a 7 átomos de carbono por exemplo com a ajuda de um reajente nucleófilo, como um tiolato, por exemplo tiofenolato de sódio, ou uma tioureia e uma base, e subsequente hidrólise, e alilo ou but-2-enilo, com a ajuda dum halogeneto de ródio (III), como cloreto de ródio (III) .

Os compostos conhecidos de fórmula (I) podem ser preparados em analogia com os novos compostos de fórmula (Ia).

Se se utilizar como substâncias de partida, por exemplo ter-butil-(6-carbometoxi-4-metil-2-ciclohexeno-l-il)-carbonato, o decurso da reacção do processo de preparação (A) pode ser ilustrado pelo seguinte esquema de fórmulas:

CH

COOOCH H, '2 '3 nh-c-o-c(ch3)3

II

CH

COOOCH 3 NH-C-0-C(CH3)3 0

Se se empregar, como substâncias de partida, por exemplo, terc-butil-(4-metil-2-carbometoxi-ciclo-hexano-l-il)-carbamato e lixívia sódica 1 normal numa primeira fase operacional e ácido clorídrico 1 normal numa segunda etapa operacional, pode-se representar o decurso da reacção do processo de preparação (C) pelo seguinte esquema de fórmulas:

CH 3

COOOCEL

coooch3 nh-c-o-|(ch3)3 0 nu hci ch3 COOOCH.

NH2 x HCI

NH-C-O-C(CH_)_ II 0

Os derivados de 2-ciclo-hexeno-l-il-amina, necessários para a realização do processo de preparação (A) como substâncias de partida, ou os derivados de fenilamina, são genericamente definidos pelas fórmulas (II) ou (III). Na citada fórmula (II) ou fórmula (IV) R2', R3 1, R4' , R^' e R6, e R1, na fórmula (II), de preferência e em especial representam aqueles substituintes que já foram citados acima como sendo os particularmente preferidos para os mencionados radicais, a ο

35 propósito da descrição acima dos novos derivados de 2-ciclohexan-l-il-amina de fórmula (Ia).

Os derivados de 2-ciclo-hexeno-l-il-amina de fórmula geral (II) e os derivados de fenilamina de fórmula geral (III) já são conhecidos e podem ser preparados de acordo com processos conhecidos, de maneira simplesmente analógica.

Os processos A e B de acordo com a invenção para a preparação dos novos derivados de ciclohexano de fórmula (Ia) são realizados de preferência com a utilização de diluentes.

Como diluentes interessam neste caso, praticamente, todos os dissolventes orgânicos inertes. A estes pertencem, de preferência, os hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, éter de petróleo, benzina, xileno, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno e o-diclorobenzeno; éteres como éter dietílico e éter dibutílico, éter glicoldimetílico e éter diglocoldimetílico; tetrahidrofurano e dioxano, assim como sulfóxido de dimetilo, tetrametilenossulfona e triamida do ácido hexametilfosfórico.

Como gases inertes interessam, neste caso, o azoto, assim como, praticamente todos os gases nobres, em especial o argónio.

As temperaturas reaccionais nos processos A e B para a preparação dos derivados de 2-ciclohexano de fórmula (la) podem variar num maior i “

36 intervalo. Em geral trabalha-se em temperaturas compreendidas entre 10°C e 300°<C, de preferência entre 20°C e 159°C.

Para a realização dos processos A e B para a preparação de derivados de 2-ciclohexano de fórmula (Ia) emprega-se hidrogénio em excesso e, de preferência entre 0,1 e 5,0 moles dum catalisador. O processo de acordo com a invenção para a preparação dos derivados de 2-ciclohexano de fórmula (la) é, geralmente realizada em pressão aumentada. Em geral trabalha-se numa pressão compreendida entre 1 e 300 bar, de preferência entre 5 e 200 bar.

Para a preparação dos novos derivados do ácido 2-ciclo-hexano-l-il-carboxílico de fórmula (Ia) de acordo com as variantes processuais A e B, interessam os catalisadores usuais para as reacções deste tipo? preferencialmente empregam-se os catalisadores de metais nobres, como por exemplo ruténio tsobre carbono ou ródio sobre dióxido de alumínio. 0 processo para a preparação dos novos derivados de 2-ciclo-hexano de fórmula (Ia) pode, no entanto, em determinada condições prévias, também ser realizado sem diluentes e numa pressão entre 1 e 200 bar.

As reacções são, em geral, realizadas no seio dum diluente apropriado e agita-se a mistura reaccional durante várias horas na temperatura respectivamente exigida. O processamento respectivo decorre de '0*

acordo com os processos convencionais. Em geral procede-se de maneira que, ou se concentra a mistura reaccional em pressão reduzida, ou se derrama em água, isola-se o produto por extracção ou por filtração e purifica-se por meio de cromatografia.

Os compostos de fórmulas gerais (I) e (Ia) podem existir com misturas de enantiómeros ou misturas de diastereómeros. A invenção compreende tanto os isómeros puros, como também as misturas. As referidas misturas de diasterómeros podem ser separadas nos seus respectivos componentes de acordo com processos usuais por exemplo por cristalização selectiva a partir de dissolventes adequados, ou por cromatografia em gel de sílica ou dióxido de alumínio. 0 racematos podem ser separados, segundo os processos convencionais, nos diversos enantiómeros; assim, por exemplo, por formação de sal com ácidos opticamente activos, tais como ácido canfersulfónico ou ácido dibenzoil-tartárico, e cristalização selectiva, ou por derivatização como reagente opticamente activos apropriados, separação dos derivados diasteroméricos e reeliminação ou separação sem material de coluna opticamente activo.

Para a preparação dos sais de adição de ácido de fórmula (Ia) interessam, de preferência, aqueles ácidos que já foram mencionados como sendo os ácidos preferidos, a propósito da descrição dos sais de adição de ácido de acordo com a presente invenção.

Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula (Ia) podem ser obtidos de maneira simples, consoante os processos convencionais para a formação de sal, por exemplo por dissolução dum composto de fórmula geral (Ia) no seio dum dissolvente inerte adequado, e adição do ácido, por exemplo ácido clorídrico, e serem purificados de forma conhecida por exemplo por separação por filtração, isolamento e, eventualmente por meio de lavagem com um dissolvente orgânico inerte.

Para a preparação de complexos de sais metálicos dos compostos de fórmula geral (la) interessam, de preferência, aqueles ácidos que já foram mencionados como os ácidos preferidos em relação com a descrição dos sais de adição de ácido de acordo com a presente invenção.

Os complexos de sais metálicos de compostos de fórmula geral (Ia) podem ser obtidos de forma simples, de acordo com processos convencionais, assim, por exemplo, por dissolução do sal metálicos em álcool, por exemplo etanol, e adição aos compostos de fórmula geral (Ia). Pode-se isolar os complexos de sais metálicos de forma já conhecida, por exemplo por separação através de filtração, e eventualmente purificar por recristalização.

As substâncias activas de fórmulas geral (I) e (Ia), utilizáveis de acordo com a invenção, e seus sais de adição de ácido possuem uma actividade fortemente biológica e podem ser utilizadas no combate de microrganismos indesejáveis. As substâncias activas podem ser

39 empregadas, por exemplo, na aplicação como agentes de protecção das plantas, principalmente como fungicidas.

As composições fungicidas no sector técnico da protecção das plantas são aplicadas no combate contra os plasmodioforomicetos, oomicetos, citridiomicetos, zigomicetos, ascomicetos, basidiomicetos, deu-teromicetos. A título exemplificativo, porém, não limitativo, mencionam-e alguns microrganismos causadores de doenças fúngicas e bacterianas, que se enquadram nos casos acima citados:

Xanthomonas, como por exemplo, Xanthomonas compestris pv. oryzas;

Pseudomonas, como por exemplo, Pseudomonas syringae pv. lachrymans;

Erwinia, como por exemplo, Erwinina amylovora;

Pythium, como por exemplo, Pythium ultimum;

Phytophthora, como por exemplo, Phytophthora infestans;

Pseudopemospora, como por exemplo, Pseudoperonospora humuli ou Pseudopernospora cubensis;

Plasmopara, como por exemplo, Plasmopara viticola; i j

40

Peronospora, como por exemplo, Peronospora pisi ou P. brassicae; Erysiphe, como por exemplo, Erysiphe graminis;

Sphaerotheca, como por exemplo, Sphaerotheca fuliginea;

Podosphaera, como por exemplo, Podosphaera leucotricha;

Venturia, como por exemplo, Venturia inaequalis; 3

Pyrenophora, como por exemplo, Pyrenophora teres ou P. Graminea (Forma de conídeos: Drechslera, Syn: Helminthosporium);

Cochliobouls, como por exemplo, Cochliobolus sativus (Forma de conídeos; Drechslera, Syn: Helminthosporium) ;

Uromyces, como por exemplo, Uromyces appendiculatus;

Puccinia, como por exemplo, Puccionia recôndita;

O

Tilletia, como por exemplo, Tilletia caries;

Ustilago como por exemplo, Ustilago nuda ou Ustilago avenae;

Pellicularia, como por exemplo, Pellicularia sasakkii;

Pyricularia, como por exemplo, Pyricularia oryzae;

I

Fusarium, como por exemplo, Fusarium culmorum;

Botrytis, como por exemplo, Botrytis cinerea;

Septoria, como por exemplo, Septoria nodorum;

Leptosphaeria, como por exemplo, Leptosphaeria nodorum;

Cercospora, como por exemplo, Cercospora canescens;

Alternaria, como por exemplo, Alternaria brassicae;

Pseudocercosporella, como por exemplo, Pseudocercosporella her-potrichoides. A boa tolerância por parte das plantas em relação às substâncias activas nas concentrações necessárias para o combate das doenças fitopatogénicas permite um tratamento das partes aéreas das plantas, do material vegetal e de sementes e do solo.

Como agentes de protecção das plantas podem-se empregar as substâncias activas de acordo com a invenção com um sucesso particularmente grande na acção de protecção para o combate das estirpes Phytophthora nos tomates e estirpes Venturia nas maçãs.

42

Além disso, algumas das substâncias activas utilizáveis de acordo com a invenção possuem uma boa actividade contra as estirpes Pythium, Alternaria e Cercospora.

Dependendo das suas respectivas propriedades físicas e/ou químicas, as substâncias activas podem ser processadas para obtenção das formulações convencionais, tais como soluções, emulsões, suspensões, pós, espumas, pastas, granulados, aerossóis, cápsulas finas em substâncias poliméricas e massas de revestimento para sementes, bem como formulações em ULV (volume ultra reduzido) a frio ou a quente.

Estas formulações são preparadas de forma conhecida, por exemplo, por mistura das substâncias activas com diluentes, portanto, dissolventes líquidos, gases liquefeitos sob pressão e/ou substâncias veiculares sólidas, eventualmente com aplicação de compostos tensioactivos, portanto emulsionantes e/ou dispersantes e/ou compostos espumificantes. No caso de se empregar a água como diluente, podem-se empregar por exemplo também dissolventes orgânicos como agentes auxiliares da dissolução. Como dissolventes líquidos entram em consideração essencialmente: hidrocarbonetos aromáticos, tais como xileno, tolueno ou alquilnaftaleno; hidrocarbonetos aromáticos clorados ou hidrocarbonetos alifáticos colorados, como cloroben-zenos, cloroetilenos, ou cloreto de metileno; hidrocarbonetos alifáticos, como ciclo-hexano ou parafinas, por exemplo, fracções da destilação do petróleo, álcoois, como butanol ou glicol, assim como

seus éteres e ésteres; cetonas, como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona ou ciclohexanona; dissolventes fortemente polares como, a dimetilformamida e o sulfóxido de dimetilo, bem como água; por diluentes ou substâncias veiculares sob a forma de gás liquefeito entendem-se aqueles líquidos que são gasosos à temperatura e pressão normais, por exemplo, gases propulsores de aerossóis, como os hidrocarbonetos halogenados, bem como butano, propano, azoto e dióxido de carbono; como agentes veiculares sólidos consideram-se; por exemplo, rochas finamente moídas, como caulino, terra argilosa, talco, greda, quartzo, atapulgite, montmorilonite, ou terra de diatomáceas, pós finos e sintéticos, como ácido silícico altamente disperso, dióxido de alumínio e silicatos; como substâncias veiculares sólidas para granulados consideram-se: por exemplo, rochas naturais quebradas e fraccionadas, como calcite, mármore, gesso, sepiolite, dolomite, bem como granulados sintéticos feitos de farinhas orgânicas e inorgânicas, assim como granulados feitos de um material orgânico, como a serradura, cascas de cocos, espigas de milho e haste do tabaco: como agentes emulsionantes e/ou espumificantes consideram-se, por exemplo, agentes emulsionantes aniónicos e não iónicos, por exemplo, ésteres de ácidos gordos de poloxietileno, éteres de álccool gordo de polioxietileno, por exemplo éter alquilarilpoliglicólico, alquilsulfonatos, alquilsulfatos, arilsul-fonatos, assim como hidrolizados de albumina; como dispersantes consideram-se: por exemplo, lixívias de sulfito-lignina e metilcelu- lose.

44

Nas formulações podem ser empregados compostos adesivos, como a carboximetilcelulose, polímeros naturais ou sintéticos sob as formas de pó, grãos ou látex, tais como goma arábica, álcool polivinílico, acetato de polivinilo, bem como fosfolípidos naturais, como a cefalina e a lecitina, e fosfolípidos sintéticos. Outros aditivos podem ser óleos minerais e vegetais.

Podem ser utilizados corantes, como os pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxido de ferro, óxido de titânio, azul da Prússia e corantes orgânicos, como os corantes de alizarina e azóis e metalftlalociani-na, e oligoelementos, como sais de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdénio e zinco.

As formulações contêm, em geral, entre 0,1 e 95 por cento em peso de substância activa, de preferência, entre 0,5 e 90%.

As substâncias activas empregáveis de acordo com a invenção podem ter aplicação como tais ou na forma de suas formulações, também em mistura como herbicidas conhecidos para o combate de ervas daninhas, em que são possíveis formulações prontas para uso ou misturas em tanque.

Também é possível uma mistura com outras substâncias activas conhecidas, tais como fungicidas, insecticidas, acaricidas, nemati-cidas, substâncias de protecção contra a voracidade dos pássaros, substâncias nutritivas das plantas e agentes aperfeiçoadores da estrutura dos solos.

Podem-se utilizar as substâncias activas como tais, na forma de suas formulações ou formas de utilização preparadas a partir das mencionadas formulações por ulterior diluição, tais como as soluções prontas para uso, suspensões, emulsões, pós, pastas e granulados. A utilização decorre de maneira usual, por exemplo mediante rega, borrifamento, pulverização, espalhamento.

As substâncias activas empregáveis de acordo com a invenção podem ser aplicadas tanto antes, como após a emergência das plantas. Elas também podem ser introduzidas no solo antes da sementeira. A quantidade de substância activa utilizada pode variar dentro dum largo intervalo. Ela depende essencialmente do tipo de efeito pretendido. Em geral as quantidades de aplicação estão compreendidas entre 0,01 e 10 kg de substância activa por hectare de superfície do solo, preferivelmente entre 0,05 e 5kg por hectare.

Os compostos de fórmulas gerais (I) e (Ia) empregáveis de acordo com a invenção, e seus sais de adição de ácido, possuem ainda actividades antimicrobianas, em especial fortes propriedades antibacterianas e antimicóticas. Eles possuem um espectro de actividade antimicótica muito amplo, em especial contra os Dermatófitos e fungos assim como fungos bifásicos por exemplo contra as estirpes como a Candidade albicans; estirpes Epidermophyton, tais como Epidermophyton Floc-cosum; esterpes Asperfillis, tais como Aspergillus niger e Aspergil- 46 lus Fumigatus; estirpes Trichophyton, por exemplo Trichophyton mentagrophytes; estirpes de Microsporon, tais como Microsporon felineum, e ainda estirpes Torulopsis, com os Torulopsis glabrata. A listagem dos referidos microrganismos não representa, de modo algum, uma limitação dos microrganismos combatíveis mas tem apenas um carácter elucidativo.

Como exemplos de indicação na medicina humana podem-se mencionar os seguintes casos:

Dermatomicoses e sistemicoses devidas a Trichophyton mentagrophytes e outras estirpes de Trichopyton; estirpes de Microsporon, tais como Epidermophyton Floccosum, fungos e fungos bifásicos, assim como fungos brancos.

Como sector de indicação na medicina veterinária podem-se citar, a título exemplificativo, os seguintes casos:

Todas as dermatomicoses e sistemicoses, em especial as provocadas pelos microrganismos acima citados. À presente invenção pertencem as composições farmacêuticas que contêm, além de substâncias veiculares não tóxicas, inertes, farmaceuticamente apropriadas, uma ou mais substâncias activas de acordo com a invenção, ou são constituídas por uma ou várias substâncias activas de acordo com a invenção.

k presente invenção pertencem também composições farmacêuticas em unidades de doseamento. Isto significa que as composições existem na forma de partes separadas, por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, supositórios e ampolas para injecções, cujo teor de substância activa corresponde a uma fracção ou a um múltiplo duma dose isolada. As unidades de doseamento podem conter, por exemplo, 1,2,3 ou 4 doses individuais ou 1/2, 1/3 ou 1/4 duma dose individual. Uma dose individual contém, de preferência, a quantidade de substância activa que é administrada numa aplicação e corresponde, mais usualmente, a uma dose diária completa ou à metade, a um terço ou a um quarto duma dose individual.

Por substâncias veiculares não tóxicas, inertes e farmaceuticamente adequadas entendem-se os diluentes, as cargas ou os agentes auxiliares de formulação de todo o tipo, sólidos, semisólidos ou líquidos.

Como composições farmacêuticas preferidas devem-se mencionar os comprimidos, as drageias, as cápsulas, as pílulas, os granulados, os supositórios e soluções, suspensões e emulsões, pastas, unguentos, géis, cremes, loções pós ou compostos para pulverização (sprays).

Comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e granulados podem conter a ou as substâncias activas além das usuais substâncias veiculares, tais como:

49 A ou as substâncias activas podem eventualmente existir, com uma ou várias das substâncias veiculares acima referidas, também na forma de microcápsulas.

Além da ou das substâncias activas, os supositórios podem conter as usuais substâncias veiculares solúveis ou insolúveis em água, por exemplo polietilenoglicóis, gorduras, por exemplo gordura do cacau, e ésteres superiores (por exemplo álcool tendo 14 átomos de carbono com ácido gordo de 16 átomos de carbono) e misturas das referidas substâncias.

Unguentos, pomadas, cremes e géis podem conter, além da(s) substância(s) activa(s), as usuais substâncias veiculares, por exemplo gorduras animais ou vegetais, ceras, parafinas, amido, goma de tragacanto, derivados de celulose, polietileno, glicóis, sili-cones, bentonite, ácido sílicico, talco e óxido de zinco, ou misturas das referidas substâncias.

Os pós e compostos para pulverização (sprays) podem conter, alémda(s) substância(s) activa(s), os usuais agentes veiculares, por exemplo lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio e pó de poliamida, ou misturas das citadas substâncias; os compostos para pulverização (sprays) podem possuir, adicionalmente, os usuais agentes propulsores, por exemplo hidrocarbonetos fluor- clorados. 50

As soluções e emulsões podem conter, além da(s) substância(s) activa(s), os usuais agentes veiculares, tais como soluções, agentes de retardamento da dissolução e emulsionantes, por exemplo água, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etileno, acetato de etilo, álcool benzilico, benzoato de benzilo, peopolenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos em especial óleo da semente do algodoeiro, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino e óleo de sésamo, glicerina, formol de glicerina, álcool tetrahidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano ou misturas destas substâncias.

Para a administração por via parentérica, as soluções e emulsões podem existir também na forma estéril e isotónica para o sangue.

Além da(s) substância(s) activa(s), as suspensões podem conter as usuais substâncias veiculares, tais como diluentes líquidos, por exemplo água, álcool etílico, álcool propílico, agentes e suspensão, por exemplo álcoois isoesterarílicos etoxilados, ésteres de polioxi-etileno-sorbitol e ésteres de polioxietileno-sorbitano, celulose microcristalina, hidróxido de meta-alumínio, bentonite, goma de agar-agar e goma de tragacanto e misturas destas substâncias.

As formas de formulação mencionadas podem conter também corantes, conservantes e ainda aditivos aromatizantes e apaladantes, por exemplo óleo de hortelã-pimenta e óleo de eucalipto, e adoçantes, por exemplo sacarina.

51

Os compostos com actividade terapêutica devem ser fornecidos na forma das composições farmacêuticas acima descritas, de preferência numa concentração compreendida entre cerca de 0,1 e 99,5, de preferência entre 0,5 e 95% em peso da mistura total.

As composições farmacêuticas acima indicadas podem conter, além das substâncias activas de acordo com a invenção, também outras substâncias activas farmacêuticas. A preparação das substâncias farmacêuticas acima referidas decorre de maneira usual, de acordo com processos conhecidos, por exemplo por mistura da(s) substância(s) activa(s) cornos agente(s) veicular(es). À presente invenção pertence igualmente a utilização das substâncias activas de acordo com a invenção, assim como as preparações farmacêuticas que contêm, uma ou mais substâncias activas de acordo com a invenção na Medicina Humana ou veterinária, para a prevenção, melhoria e/ou cura das doenças acima referidas.

As substâncias activas ou as composições farmacêuticas podem ser administradas localmente ou por via oral, parentérica, intraperi-toneal e/ou rectal, de preferência parentérica, em especial intravenosa.

Em geral comprovou-se ser vantajoso, tanto na medicina humana, como também na medicina veterinária, administrar a(s) substância(s) l/^/k 52 activa(s) de acordo com a invenção, em quantidades globais compreendidas entre cerca de 2,5 e 200, de preferência entre 5 e 150 mg/kg de peso corporal, em cada 24 horas, eventualmente na forma de várias aplicações isoladas, para a obtenção dos resultados desejados.

No caso das aplicações por via oral, administram-se as substâncias activas de acordo com a invenção em quantidades globais compreendidas entre cerca de 2,5 e cerca de 200, de preferência entre 5 e 150 mg/ kg de peso corporal a cada 24 horas, e nos casos de administração por via parentérica aplicam-se então as quantidades totais compreendidas entre cerca de 2,5 e cerca de 50, de preferência entre 1 e 25 mg/kg de peso corporal em cada 24 horas.

No entanto pode ser necessário um desvio em relação às dosagens mencionadas, e especificamente dependendo do tipo do objecto a ser tratado e do seu peso corporal, do tipo e gravidade da doença, do tipo de composição e da aplicação do medicamento, assim como do período de tempo ou intervalo durante o qual se realiza a administração. Assim, nalguns casos, pode ser suficiente operar com menos quantidade de substância activa do que a acima indicada, enquanto noutros casos a quantidade de substância activa mencionada acima precisa de ser excedida. A determinação da dosagem óptima respectivamente necessária, e do tipo de aplicação das substâncias activas pode ser facilmente estabelecida por qualquer técnico especialista na matéria, com base nos seus conhecimentos especializados.

53 0t****** A preparação e a aplicação das substâncias activas de acordo com a invenção deduzem-se dos seguintes Exemplos:

Exemplos de Preparação Exemplo 1 (Processo A)

COOCH, 3 NHCOO-t-Butyl cis-terc-butil-(2-carbonetoxi-4-metil-ciclohexano-l-ilo)-carbamato Hidrogena-se uma solução de 30g (0,11 moles) de cis-terc-butil-(4-metil-6-carbometoxi-2-ciclohexeno-l-ilo)-carbamato no seio de 100 ml de etanol, na temperatura ambiente e na pressão de 30 bar de H2, até terminar a absorção do hidrogénio. Separa-se o catalisador por filtração, concentra-se o filtrado até à secura e obtêm-se 28 g (93% do valor teórico) de cis-terc-butil-(2-carbometoxi-4-metil-ciclo-hexano-l-ilo)-carbamato, com ponto de fusão compreendido entre 74 e 79°C.

Exemplo 2

NHCOO-t-Butyl

54 cis-terc-butil-(2-carboxil-4-metil-ciclohexano-l-ilo)-carbamato.

Suspende-se uma solução de 15 g (0,055 moles) de cis-terc-butil-(2-carbometoxi-4-metil-2-ciclohexeno-l-ilo)-carbamato no seio de 60 ml de lixívia sódica 1 normal e agita-se durante 20 horas na temperatura de 50°C. Após o arrefecimento extrai-se uma vez com éter dietílico, ajusta-se a fase aquosa com ácido clorídrico concentrado, na temperatura de 0°C, para o valor de pH de 1 e separa-se a substância sólida por sucção. Depois das operações de lavagem com água e secagem, obtêm-se 13,3 g (94% do valor teórico) de cis-terc-butil- (2-carboxi-4-metil-ciclohexano-l-ilo)-carbamato, com ponto de fusão compreendido entre 184° e 188°C.

Exemplo 3 (Processo C)

COOH xHCl NH2 cloridrato de cis-2-carboxi-4-metil-ciclohexano-l-il-amina.

Suspendem-se 5g (0,02 moles) de cis-terc-butil-(2-carboxi~4-metil-ciclohexano-l-ilo)-carbamato no seio de 20 ml de ácido clorídrico 1 normal e agita-se durante 12 horas numa temperatura compreendida entre 55 e 60°C.

Após as operações de concentração e secagem em alto vácuo, obtêm-se 3,7 g (96% do valor teórico) de cloridrato de cis-2-carboxi-4-metil-ciclohexano-l-ilo-amina como uma substância sólida branca, tendo o ponto de fusão compreendido entre 218-230°C.

Exemplo 4 (Processo B)

H3C

COOH 2-carboxi-4-metil-cilcohexano-l-ilo-amina.

Dissolvem-se 50g (0,33 moles de ácido 2-amino-5-metil-benzóico no seio de 100 ml e tetrahidrofurano, e hidrogenam-se na presença de 5 g de ruténio/carbono, durante 14 horas, na temperatura de 200°C e na pressão de 200 bar de hidrogénio.

Depois das operações de arrefecimento e concentração, obtêm-se 30 g de 2-carboxi-4-metil-ciclohexano-l-ilo-amina, como iam óleo claro.

1H-NMR (200MH3, CDCl3): = 0,85-0,95 (m,3H); = 1,05-2,00 (m,9H); = 2,34-2,68 (m,lH).

Exemplo 5

Me COOMe NH2 2-carboximetil-4-metil-ciclohexano-l-ilo-amina.

Sob uma atmosfera de N2 adicionam-se, na temperatura de -5°C, 7,3 ml (0,1 mole) de cloreto de tionilo a 30 ml de metanol, e depois, a esta solução adicionam-se cuidadosamente, gota a gota, 15g (0,096 moles) de 2-carboxi-4-metil-ciclohexano-l-ilo-amina no seio de 10 ml de metanol, na temperatura de 0°C. Depois duma agitação com refuxo por 12 horas, arrefece-se, adicionam-se mais 10 ml de metanol e 3 ml (0,04 moles) de cloreto de tionilo e agita-se durante mais 4 horas, com refluxo. Após as operações de arrefecimento e concentração até à secura, retomam-se 5 g do resíduo em cerca de 50 ml de éter dietílico e lava-se com cerca de 100 ml de lixívia sódica fria 1 normal e água.

Seca-se a fase orgânica e concentra-se. Obtêm-se 3,5 g (85% do valor teórico) de 2-carboximetil-4-metil-cicloliexano-l-il-amina, como um óleo amarelo claro. 1H-NMR (200 MH3, CDC13): = 3,70 (5,3H,-C02CH3).

De maneira análoga à dos processos descritos nos Exemplos 1 a 5 e levando em conta as indicações apresentadas na descrição anterior relativamente aos processos de acordo com a invenção, obtêm-se os produtos finais de fórmula (Ia):

listados na Tabela 1 em que se segue:

t—· ►— I-* M t—* VJ θ' UI A ω to M o 00 N θ' W X X X X X X f* ~ j-ι X X X X X X X X »0 u cr M X X w X o X X 0 a *w X o X X X P» o X X X p, I V) c n to to X o o r* o «"S X X n O «h. to o lo o tr t o w *-* o n X X PJ O o n P X o O O H O o ρ. H u n w M H· tO X p, · X h: ' X ω to to X X X X X X X X X X X X

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η η Ο η η η X X X X X X ω ω ω ω ω ω X X X X X X X X X X X X Η’ g Η· 3 Η» 3 Η' 3 Η· Η· οι η· Μ Η* 01 Η- 01 Π 03 03 ο» 0) ο*οι 0\03 ΟΙΟΙ 0> Ο» 3 η- 3 ΓΙ 3 γ+ - 3 η- 3 3 03 (5 ΟΙ (2 (D C CD C Π) Π3 >1 1-1 *1 *1 ’Ι "Ι *1 •Ί Ο 0) Ο 0) Ο (13 ο 01 ο Ο cn cn 01 03 ο. α. Ρ- CL· η η Π) Π) CD CD Η· Η* cn cn

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Preparação dos Compostos de Partida:

NH-C-0-C(CH3)3 0

Mistura-se uma solução de 10 g (0,05 moles) de metiléster do ácido 2-carboxi-5-metil-ciclohex-3-eno-carboxílico e 8g (0,062 moles) de Ν,Ν-disopropril-etilamina no seio de 30 ml de acetona, na temperatura de -5°C, como uma solução de 5,4 g (0,054 moles) de etiléster do ácido clorofórmico no seio de 15 ml de acetona, durante 30 minutos. Depois de mais 30 minutos na temperatura de 0°C, adiciona-se cuidadosamente, gota a gota, uma solução, arrefecida com gelo, de 6,5g (0,1 mole) de azida de sódio em 15 ml de água. Agita-se durante 15 minutos na temperatura de 0°C e processa-se depois com água-tolueno.

Em seguida, a fase de tolueno concentrada até cerca de 50 ml, é adicionada por gotejamento a uma solução em ebulição sob refluxo, 63

constituída por 3 g (0,04 moles) de terc-butanol, 25 mg (0,15 moles) de terc-butil-catecol em 20 ml de tolueno. Segue-se o decurso da reacção por espectroscopia de radiação infravermelha.

Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e concentra-se. Após a separação realizada por cromatografia em coluna, em gel de sílica, com o diluente formado por ester etílico do ácido acético e éter de petróleo (6:1), obtêm-se 4g (30% do valor teórico) de terc-butil-(4-metil-6-carbometoxi-2-ciclohexeno-l-ilo)-carbamato, com ponto de fusão compreendido entre 89° e 91°C.

Exemplo A

Ensaio sobre Phytophtora (Tomateiros)/Acção protectora Dissolvente: 4,7 partes em peso de acetona

Agente emulsionante: 0,3 partes em peso de alquil-aril-poliglicól-éter

Para a preparação de uma composição conveniente contendo a substância activa, mistura-se 1 parte em peso de substância activa com a quantidade indicada de dissolvente e emulsionante e dilui-se o concentrado com água até à concentração pretendida.

Para se ensaiar a acção de protecção, pulverizam-se plantas de tenra idade com a composição contendo a substância activa até ficarem

húmidas a escorrer. Depois de a camada pulverizada secar, inoculam--se as plantas com uma suspensão aquosa de esporos de Phytophthora infestans.

As plantas permanecem numa cabina de incubação com 100% de humidade relativa e uma temperatura de cerca de 20°C. 3 dias depois da inoculação efectua-se a avaliação do ataque pela doença. O grau de actividade dos compostos 3, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, e 18, com uma concentração de substância activa de 10 ppm, é superior a 90%.

Exemplo B

Ensaio sobre Pythium sp. (ervilhas)/tratamento das sementes. A utilização das substâncias activas efectua-se sob a forma de agente de tratamento de sementes em seco. As composições preparam-se diluindo cada uma das substâncias activas com pedra finamente pulverizada de maneira a obter-se uma mistura finamente pulverizada que garante uma distribuição uniforme sobre a superfície das sementes.

Para o tratamento das sementes, sacodem-se estas com a composição de tratamento num balão de vidro fechado durante 3 minutos. ' 65

Semeiam-se as ervilhas com 2x50 grãos à profundidade de 2 cm numa terra composta infectada naturalmente com Pythium sp. e colocam-se numa estufa numa temperatura de cerca de 20°C em caixas para sementes, a:; quais são diariamente expostas à luz do sol durante 15 horas, 14 dias após a sementeira efectua-se a avaliação dos resultados.

Numa 'quantidade de aplicação da substância activa de 250 mg/kg dei sementes, o composto n.s 3 revela uma actividade excelente.

Claims (1)

1. 66 ja-ifk

   /U#' 8 5/· REIVINDICAÇÕES: la. Processo para a preparação de composições antimicrobianas contendo derivados de ciclo-hexan-l-ilamina substituídos, caracterizado pelo facto de se misturarem derivados de ciclo--hexan-l-ilamina substituídos de fórmula geral. (I) r4 r3 (I) NH-A na qual representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo? R representa formilo, hidroxialquilo· ou um dos radicais de fórmulas -ch2-o-c-r5, -C-R6 ou -p(xr7)2 XJ R^ e R^ são iguais ou diferentes e representam, respectivamente hidrogénio;alquilo;alcoxi; aiúlo sttetituLdo ou não substituído; aralquilo substituído ou não substituído; heteroarilo substituído ou não substituído; heterociclialquilo substituído ou · não substituído ou alcoxialquiloxi; ς R representa alquilo ou alcoxi; R6 representa hidroxi, hidroxialquiloxi, halogenoalquiloxi, alcoxi, alcoxialquiloxi, cicloalquiloxi, respectivamente 67 V/ / fi Af, substituído ou não substituído, alcenilalquiloxi,alci<t qilalquiloxi e/ou aralquiloxi não substituído ou substituído* ariloxi substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, alquiltio, ariltio substituído ou não substituído, ou representa um grupo de fórmulas -0M, -NR8R9 ou -0-Z-NR8d9 K / o R representa hidrogénio, alquilo ou arilo substituído ou não substituído; R representa hidrogénio, alquilo ou arilo substituído ou não substituído; R representa hidrogénio ou alquilo; M representa hidrogénio ou um equivalente dum correspondente catião dum metal alcalino, dum metal alcalinoterroso’ ou de amónio; X1 e X^" são iguais ou diferentes e representara oxigénio ou enxofre; Δ representa hidrogénio ou um grupo protector de amino; e Z representa uma cadeia de alquilo linear ou.ramificada;·; assim como os seus sais de adição de ácido e complexos de sais metálicos, nomeadamente, derivados de ciclo-hexan-1-

   (Ia) R ' representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo; 2 R representa formilo, hidroxialquilo ou um dos seguintes radicais de fórmulas -ch2-o-ç-r 7- -R8' ou -P(XP9')2 I

   R3' , R4' , R3' e R^' são iguais ou diferentes e representam cada um, respectivamente, hidrogénio, alquilo, alcoxi, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, ou alcoxialquiloxi, em que pelo menos um dos radicais R3', R4', R3' ou R^s representa hidrogénio; 7 R s representa alquilo ou alcoxi; 8 R representa hidroxi; hidroxialquiloxi; halogenoalquiloxi; alcoxi; alcoxialquiloxi; alcenilalquiloxi, alcinilalquiloxi e cicloalquiloxi, cada um respectivamente substituído ou não substituído; aralquiloxi substituído ou não substituído; ariloxi substituído ou não substituído; aralquilo substituído ou não substituído; alquiltio; ariltio substituído ou não substituído; ou um grupo duma das de fórmulas -0-Z--NR10'Rlls, -NR10^11' ou -0M; Q R ' representa hidrogénio ou alquilo; R·^' e R são iguais ou diferentes e representam, respectivamente, hidrogénio, alquilo ou arilo substituído ou não substituído; Z representa uma cadeia de alquilo linear ou ramificada; M representa hidrogénio ou um equivalente dum catião de uir metal alcalino, de um metal alcalinoterroso ou de amónio; A representa hidrogénio ou um grupo protector de amino; e X e X^" são iguais ou diferentes e representam oxigénio ou enxofre; assim como os seus sais de adição de ácido e complexos de sais metálicos, excepto os compostos nos quais A, R3', R4' , 5 6 2 R e R representam hidrogénio, R ' representa carboxi e R1' representa metilo, preferivelmente, derivados de ciclo- -hexan-l-ilamina substituídos de fórmula geral (Ia) em que R3"' representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono;

   2 R ' representa formilo, hidroxialquilo com 1 a 8 átomos de carbono no radical alquilo ou um dos radicais duma das fórmulas -ch2-o-< -R7\ -g-R8' ou "|(xp9N)2 R^' , R^' , R^' e R^' são iguais ou diferentes e representam cada um, respectivamente, hidrogénio, alquilo, alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono; alcoxialquiloxi com 1 a 8 átomos de carbono respectivamente nos radicais alquilo individuais; arilo ou aralquilo, respectivamente não substituído no radical arilo ou susbtituído uma até cinco vezes, por substituintes iguais ou diferentes tendo cada um respectivamente 6 a 10 átomos de carbono no radical arilo e eventualmente 1 a 4 átomos de carbono no radical alquilo, em que como substituintes do radical arilo interessam: halogéneo, nitro, ciano, amino, alquilo em alcoxi em C-^-C^, alquiltio em halogenoalquilo em halogenoalcoxi em C-^-C^, halogenoalquiltio em C^-C^, tendo respectivamente 1 a 9 átomos de halogéneo iguais ou diferentes; e dialquilo em C^--C^-amino; além disso, representam um agrupamento pentagonal ou hexagonal, heterocíclico, não substituído ou monossubstituido, dissubstituído ou trissubstituído por substituintes iguais ou diferentes, eventualmente ligado através de um grupo metileno, escolhido da série formada por furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3--triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4--oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, triazolilo, isotiazolilo, 1.2.3- tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo ου 1.3.4- tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo, em que como substituintes para o heterocicliccj interessam respectivamente, halogéneo, nitro, ciano, amino,í

   alcoxi em C-^-C^ ou alquiltio em C-^-C^, halogenoalquilo em C-^--C^, halogenoalcoxi em C-^-C^ ou halogenoalquiltio em C^-C^ tendo respectivamente 1 a 9 átomos de halogéneo iguais ou diferentes; e dialquilo em C^-C^-amino, em que, pelo menos, dois dos radicais R^', R^', R^' e Rg' representam hidrogénio; R^' representa alquilo ou alcoxi, respectivamente de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 6 átomos de carbono; 8 s R representa hidroxi; hidroxialquiloxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono; halogenoalquiloxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono e 1 a 17 átomos de halogéneo iguais ou diferentes; alcenilalquiloxi, alcinilalquiloxi e cicloalquiloxi, cada um com 3 a 6 átomos de carbono respectivamente não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por átomos de halogéneo iguais ou diferentes; alcoxi ou alquiltio, respectivamente, de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono; alcoxialquiloxi de cadeia linear ou ramificada, respectivamente com 1 a 6 átomos de carbono no radical alcoxi ou no radical alquilo; ariloxi, ariltio, aralquilo ou aralquiloxi respectivamente não substituído no radical arilo ou substituído uma a cinco vezes por substituintes iguais ou diferentes, tendo cada um respectivamente 6 a 10 átomos de carbono no radical arilo e eventualmente 1 a 8 átomos de carbono no radical alquilo, em que como substituintes do radical arilo interessam os substituintes do grupo arilo acima mencionados; ou representa -o-z-nr10'ri;l , um grupo Q R ' representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono; R10' e R11' são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono; ou arilo com 6 a 10 átomos de carbono não substituído ou substituído uma até cinco vezes por substituintes iguais ou 10' 11' -NR R ou -0M;

   diferentes em que, como substituintes do grupo arilo interessam os substituintes do arilo acima indicados; M representa hidrogénio ou um equivalente dum correspondente catião dum metal alcalino, dum metal alcalinoterroso ou de amónio; e Z representa uma cadeia de alquilo linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono; A representa hidrogénio ou um grupo protector de amino; e X e X^ são iguais ou diferentes e representam oxigénio ou enxofre, assim como os seus sais de adição de ácido e complexos de sais metálicos, e especialmente, derivados de ciclo-hexan-l-ilamino substituídos de fórmula geral (Ia) em que R8"' representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono; R ' representa formilo, hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono no radical alquilo ou um dos radicais de fórmulas -CH2-0-C-R' -c s -R8 ou -E(XP9 )? l!1 R8' , R^' , R8v e R8v são iguais ou diferentes e representam respectivamente, hidrogénio; respectivamente alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 6 átomos de carbono; alcoxialquiloxi tendo um 1 a 6 átomos de carbono respectivamente nos radicais alquilo individuais; fenilo ou fenilalquilo, respectivamente não substituido nc radical fenilo ou monossusbtituído, dissubstituído ou trissubstituído por substituintes iguais ou diferentes e tendo eventualmente 1 ou 2 átomos de carbono no radical alquilo em que como substituintes do grupo fenilo interessam: flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, alquilo em alcoxi em C^-C.^, alquiltio em halogenoalquilo em C·^-

   -C2, halogenoalcoxi em C1-C2, e halogenoalquiltio em C-^-C^, tendo cada um, respectivamente 1 a 5 átomos de flúor e/ou cloro, iguais ou diferentes; e dialquilo em C^-C^-amino; além disso, representam um agrupamento heterociclo pentagonal ou hexagonal não substituído ou monossubstituido, dissubstituído ou trissubstituído por substituintes iguais ou diferentes, eventualmente ligado através de um grupo metileno, e sendo escolhido da série de grupos furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, ou 1,2,4--triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, ou 1,3,4-oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3--tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo, em que, como substituintes do radical heterociclico interessam, respectivamente, os seguintes susbtituintes; flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, alquilo em C^-C2 ou alquiltio em C^-C2, halogenoalquilo em C^-C2, halogenoalcoxi em C-^-C2 halogenoalquiltio em C^-C2 tendo cada um 1 a 5 átomos de flúor e/ou cloro iguais ou difernetes; e dialquilo em C-,-C.-amino; e em que, pelo menos, 3v 4S ^~E>S ^ 6' dois dos radicais R , R , R e R representam hidrogénio; 7\ R representa alquilo ou alcoxi, respectivamente de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono; R representa hidroxi; hidroxialquiloxi com 1 a 6 átomos de carbono; halogenoalquiloxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono e 1 a 13 átomos de halogéneo iguais ou diferentes; alcenilalquiloxi, alcinilalquiloxi e cicloalquiloxi, respectivamente não substituído ou substituído uma a três vezes por substituintes iguais ou diferentes escolhidos de flúor, cloro, bromo e tendo cada um 3 a 6 átomos de carbono; alcoxi ou alquiltio, respectivamente de cadeia linear ou ramificada, cada um com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxialquiloxi de cadeia linear ou ramificada tendo respectivamente com 1 a 4 átomos de carbono no radical alcoxi ou alquilo; feniloxi, feniltio, fenilalquilo ou

   fenilalquiloxi respectivamente não substituído no radical fenilo ou substituído uma até três vezes, de forma igual ou diferentes, tendo cada um eventualmente 1 a 6 átomos de carbono no radical alquilo, em que como substituintes do fenilo, interessam os substituintes do fenilo já acima indicados; ou representam um grupo de uma das fórmulas -0M, - . T1-, 10 s π 11 *. — „ .,...10 π11 -NR R OU O-Z-NR R ; q R ' representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono; R10' e R11' são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono; ou fenilo não substituído ou substituído uma a três vezes, de forma igual ou diferente, em que, como substituintes do fenilo interessam os substituintes já acima indicados; M representa hidrogénio ou um equivalente dum correspondente catião dum metal alcalino, dum metal alcalinoterroso ou de amónio; Z representa uma cadeia de alquilo linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono; A representa hidrogénio ou um grupo protector de amino; e X e X"*· são iguais ou diferentes e representam oxigénio ou enxofre, assim como os seus sais de adição de ácido e complexos de sais metálicos, com diluentes e/ou agentes tensioactivos no caso de as composições servirem para a protecção de plantas ou com as substancias veiculares e/ou auxiliares sólidas, líquidas ou semi-sólidas farmaceuticamente aceitáveis no caso de as composições se destinarem a ser utilizadas como composições farmacêuticas. 2a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se empregarem, de preferência, cerca de 0,5 a cerca de 90 partes em peso de substância activa para cerca de 99,5 a cerca de 10 partes em peso de substâncias auxiliares. 74 Λ

   3a. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de, no caso das composições para a protecção de plantas, se empregarem as seguintes substâncias auxiliares: como dissolventes, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos aromáticos clorados, hidrocarbonetos alifáticos clorados, hidrocarbonatos alifáticos, álcoois e seus ésteres e éteres, cetonas, dissolventes fortemente polares e água; como diluentes ou portadores gasosos liquefeitos, agentes de arrastamento de aerossóis; como substâncias veiculares sólidas, produtos minerais naturais e sintéticos pulverizados e produtos minerais e orgânicos naturais e sintéticos granulados; como agentes emulsionantes e/ou espumificantes, agentes emulsionantes não ionogénicos e aniónicos; como agentes dispersantes, lixivias de lignina-sulfito e metilcelulose; como agentes adesivos, carboximetil-celulose, polimeros naturais e sintéticos sob a forma de pó, de grânulos ou de látex; ou fosfolípidos naturais e sintéticos; e ainda óleos minerais e vegetais. 4a. Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado pelo facto de se poderem empregar corantes e oligoelementos. 5a. Processo para a pfaparação de derivados de ciclo-hexan-1--ilamina substituídos de fórmula geral (Ia)

   1 β ií., / ·/·*_.# -

   na qual ,ΐχ , ,5s R"" , R" r R , R-3' , R”'' , Rwv e A têm as significações anteriormente mencionadas, assim como dos seus sais de adição de ácido e complexos de sais metálicos, caracterizado pelo facto de A) se hidrogenar um derivado de 2-ciclo-hexan-l-ilamina de fórmula geral· (II)

   (II) ou B) se hidrogenar um derivado de fenilamina de fórmula (III) na qual X R 2" 3' Z ' R·3 R 4'

   x\ r ^ r r significações indicadas acima eventualmente em presença duir diluente e em presença dum catalizador, a temperaturas compreendidas entre 0°C e 200°C e sob pressões entre 10 e 300 bar, com hidrogénio; ou C) a partir dum derivado de ciclo-hexano de fórmula (Ib) r4’ na qual R1 R2 ' R3' R 4'

   indicadas, se separar o grupo protector de amino, de acorde com processos convencionais, eventualmente em presença duir

   dissolvente ou diluente adequado ou duma mistura dos mesmos, com arrefecimento à temperatura ambiente ou com aquecimento, e, se assim for necessário, num vaso fechado, sob pressão, sob uma atmosfera de gás inerte e/ou em condições anidras, e os produtos assim obtidos serem eventualmente transformados em sais de adição de ácido ou complexos de sais metálicos. 6a. Processo de acordo com a reivindicação 5, variantes de processo A) e B), caracterizado pelo facto de se efectuar a reacção de hidrogenação a uma temperatura compreendida entre 10°C e 300°C, de preferência, entre 20°C é 150°C. 7a. Processo de acordo com as reivindicações 5, variantes de processo A) e B) e 6, caracterizado pelo facto de a reacção de hidrogenação se efectuar a uma pressão compreendida entre 1 e 300 bar, de preferência, entre 5 e 200 bar. 8a. Processo de acordo com as reivindicações 5, variantes de processo A) e B) , 6 e 7, caracterizado pelo facto de, como dissolventes, se utilizarem pentano, hexano, heptano, ciclo--hexano, éter de petróleo, benzina, ligroína, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, cloreto de etileno,j clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, o--diclorobenzeno, éter dietílico, éter dibutílico, éter glicoldimetílico, éter diglicoldimetílico, tetra-hidrofurano, dioxano, sulfóxido de dimetilo, tetrametilenossulfona ou triamida do ácido hexametilfosfórico. 9a. Processo de acordo com as reivindicações 5, variantes de processo A) e B), e 6 a 8, caracterizado pelo facto de a reacção de hidrogenação se realizar sob uma atmosfera de gás inerte, em especial, azoto e árgon. • c 77 t -ÁL "·'*

   li «fe- 10a. Processo de acordo com as reivindicações 5, variantes de processo A) e B), e 6 a 9, caracterizado pelo facto de, como catalisador, se empregar ruténio sobre carbono ou sódio sobre óxido de alurainio. 11a. Processo de acordo com as reivindicações 5, variantes de processo A) e B), e 6 a 10, caracterizado pelo facto de, se empregar hidrogénio em excesso e 0,1 a 5,0 moles de catalisador por mole de reagente de fórmula geral (II) ou (III). 12a. Processo para a preparação de sais de adição dos compostos de fórmula geral (Ia), caracterizado pelo facto de se dissolver o composto de fórmula geral (Ia) num dissolvente inerte apropriado e se adicionar o ácido pretendido, de preferência, um hidrácido derivado dum halogéneo (ácido clorídrico, ácido bromídrico) e ainda ácido fosfórico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácidos carboxílicos e hidroxicarboxilicos monofuncionais e bifuncionais como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido maleico, ácido succinico, ácido fumárico ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido láctico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido benzóico eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por nitro ou halogéneo, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido máleico, ácidc sulfamico, ácidos sulfónicos (como ácido p-toluenossulfónico, ácido 1,5-naftalenodissulfónico e ácido metanossulfónico) assim como imidas como ftalimida, sacarina e tissacarina. 13a. Processo para a preparação de complexos de adição de ácido dos compostos de fórmula geral (Ia), caracterizado pele facto de se fazer reagir o composto de fórmula geral (Ia) con um sal derivado dum metal dos grupos principais I, II e III ou de estanho ou de metais dos grupos secundários I, II, VII

   e VIII, nomeadamente, de cobre, zinco, manganês, magnésio, cálcio, estanho, ferro, cobalto e níquel e de um ácido fisiologicamente aceitável como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, dissolvido em álcool. 14a. Processo para o tratamento profiláctico e terapêutico de dermatomicoses e micoses sistemas em seres humanos ou em animais, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes que precisam esse tratamento uma dose diária de um composto de fórmula geral (I) preferivelmente compreendida entre cerca de 2,5 e 200 mg/kg de peso corporal e administrado várias vezes no caso da administração por via oral e entre cerca de 2,5 e 50 mg/kg de peso corporal, no caso da administração por via parentérica. 15a. Processo para combater micoses em plantas, caracterizado pelo facto de se aplicar ao terreno a tratar uma dose dum composto de fórmula geral (I) compreendida de preferência entre cerca de 0,05 e 5 kg por hectare. Lisboa, 10 de Outubro de 1991 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial

   Américó da Silva CaftralfrO Agente Ofiiíil dj PMprliá^· h^Mrial Rua Marques de Fronteira* U.· tíí*. tf 10001IWU TBle.3877e7S-M?Z45fr