ES2901555T3 - Proceso de preparación de prasugrel de alta pureza - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
Un proceso para la preparación de acetato de 5-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotien[3,2- c]piridin-2-ilo (prasugrel) de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** que incluye las siguientes etapas: a) se hace reaccionar ácido (2-fluorofenil)-acético de Fórmula (VI) en presencia de una base con éster etílico de ácido ciclopropanocarboxílico de Fórmula (VII), **(Ver fórmula)** b) a continuación, se somete a bromación 1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona obtenida de Fórmula (V) para obtener una base de 2-bromo-1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (III), **(Ver fórmula)** c) se hace reaccionar N-tritil-4,5,6,7-tetrahidrotien[2,3-c]piridina de Fórmula (VIII) con hexil-litio, a continuación tributil- borato y finalmente con agua oxigenada, **(Ver fórmula)** para formar clorhidrato de 5,6,7,7a-tetrahidrotien[3,2-c]piridin-2(4H)-ona de Fórmula (IV), d) se hace reaccionar la base de 2-bromo-1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (III) en presencia de carbonato de sodio con clorhidrato de 5,6,7,7a-tetrahidrotien[3,2-c] piridin-2(4H)-ona de Fórmula (IV), **(Ver fórmula)** para obtener 5-[α-ciclopropil carbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tien[3,2-c]piridina de Fórmula (II), e) el compuesto de Fórmula (II) se somete a acetilación y se prepara el acetato de 5-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2- oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotien[3,2-c]piridin-2-ilo bruto obtenido de este modo (prasugrel) de Fórmula (I), **(Ver fórmula)** f) finalmente, en una etapa de purificación, prasugrel bruto se convierte en un producto de prasugrel purificado mediante la eliminación de una impureza de bromopentilo de fórmula (X) **(Ver fórmula)** a partir de acetato de 5-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotien[3,2-c]-piridin-2-ilo (prasugrel) de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que dicha impureza se convierte en yoduro de amonio cuaternario de alta polaridad fácilmente eliminable de fórmula (Xb) **(Ver fórmula)** y en el que el uso de disolventes de éter se excluye de cada etapa del proceso.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso de preparación de prasugrel de alta pureza
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso, adecuado para fabricación a escala industrial, para la preparación de acetato de 5-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotien[3,2-c]piridin-2-ilo, prasugrel, de Fórmula (I).
Estado de la técnica
Prasugrel es un fármaco farmacéutico que actúa como inhibidor de plaquetas y se usa para prevenir la trombosis, y fue aprobado para la reducción de episodios cardiovasculares trombóticos en personas con síndrome coronario agudo. Prasugrel fue descrito por primera vez en la patente japonesa JP2683479 B2, equivalentes europeos y estadounidenses: EP0542411 B1, US5288726 A. Prasugrel fue desarrollado por primera vez por Daiichi Sankyo Co. y producido por Ube Industries Ltd.
Se encuentran disponibles diversos procedimientos de aplicación industrial para la preparación de prasugrel. Generalmente, la síntesis se inicia a partir de moléculas simples y relativamente baratas y en la construcción de multietapa del producto final pueden estar presentes diversas impurezas. Un esfuerzo principal de los fabricantes está dirigido a mantener las cantidades de estas impurezas por debajo de los límites necesarios. El inventor reveló un proceso para producir prasugrel de alta pureza en los documentos EP2003136 A4 y EP2367831 A1 con reducción de la cantidad de una impureza, denominada OXTP. El documento US2008/0176893 (Eli Lilly & Co.) describe métodos para reducir las cantidades de sal de iminio y también OXTP 1 y OXTP 2 que se producen durante el almacenamiento de comprimidos de prasugrel. El inventor del documento EP2123656 B1 describe un método para retener la cantidad de una impureza importante, 2-acetoxi-5-[5-cloro-1(2-fluorofenil)-2-oxopentil]-4,5,6,7-tetrahidrotien-[3,2-c]piridina, impureza de cloropentilo (también denominada CATP). En la presente descripción aparece el análogo de bromopentilo (en este caso Fórmula (X)). El documento WO2012/153348 (Glenmark Pharm. Ltd.) revela un método para suprimir el derivado de 1,5-dibromopentilo (Fórmula (IX)), precursor de Fórmula (X). M. Cybulski y col. publicaron métodos de HPLC para diferentes impurezas: http://science24.com/paper/31051), http://science24.com/event/mknol2014/.
(i) prasugrel bruto
purificación
prasugrel de alta pureza
Esquema 1
Las autoridades sanitarias prescriben regulaciones particularmente estrictas para las impurezas potencialmente genotóxicas (Agencia Europea de Medicamentos, Directriz sobre los límites de impurezas genotóxicas). La concentración límite de una impureza genotóxica normalmente se encuentra dentro del intervalo de ppm. La concentración límite real viene determinada por el número de dichas impurezas y la dosis diaria del principio activo.
En la bibliografía se encuentran disponibles varios esquemas de reacción de procedimientos conocidos. El Esquema 1 se basa en los procedimientos aplicados en los documentos EP0542411 B1, EP1298132 B1, US2007/0243243 A1, y se utilizaron esquemas similares en diversos documentos publicados.
Etapa-a
1-Ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona a modo de intermedio de Fórmula (V) se puede preparar mediante compuestos de Grignard formados a partir del componente aromático o de la otra parte de la molécula diana que incluye el fragmento de ciclopropilo. El documento US5288726 A1 describe un método para formar un compuesto de Grignard a partir del componente aromático y se publican soluciones similares en los documentos WO2009/122440 A1 (Torrent Pharm. Ltd.), WO2009/66326 A2 (MSN Labs. Ltd.), US2007/243243 (Cogentus Pharm. Inc.), WO2009/68923 A2 y WO2014/114964 A2 (EGIS Pharm. Ltd.).
En las solicitudes de patente WO20114/2918 A2; US2012/202066 A1 (MSN Labs Ltd) se revelan métodos en los que los compuestos de Grignard se forman a partir del fragmento de ciclopropilo.
Otro tipo de métodos se publican en los documentos WO2011 /42918 A2 (MSN Labs Ltd) y WO2012/1486 A1 (Mayuka Labs Pvt. Ltd.): no es que una parte de molécula de acoplamiento forme un compuesto de Grignard, sino que se usa bromuro de isopropil magnesio como base para la preparación de 1 -ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de fórmula (V):
En todos estos procedimientos se utilizan disolventes de éter que son susceptibles de peroxidación de carácter peligroso y constituyen la fuente principal de las impurezas posteriores y, además, los éteres plantean el riesgo de congelación de la reacción a escala industrial (el inicio de la formación del compuesto de Grignard no es instantáneo). Etapa-b
En solicitud de patente WO2009/122440 A1 (Torrent Pharm. Ltd) para la formación de 2-bromo-1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (III) se utiliza 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína como agente halogenante y 2,2'-azobis-izobutironitrilo como catalizador. En la solicitud de patente WO2012/52788 A1 (EGIS Pharm. Ltd.) se utiliza N-bromo-succinimida para la bromación con catálisis ácida p-toluensulfónica. Se utiliza un método similar en la solicitud de patente WO2012/1486 A1 (Mayuka Labs. PVT. Ltd.): se aplica peróxido de dibenzoílo como catalizador. Según el método del documento WO2013/14295 A (Labs. Lesvi) se obtiene 2-bromo-1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (III) con halogenación por medio de bromo elemental.
La solicitud WO2012/153348 PCT (Glenmark Pharm. Ltd.) reveló un método para reducir la cantidad de impurezas. La utilización de un bromuro de amonio cuaternario en tetrahidrofurano (THF) y metanol para la bromación da lugar a un producto con un 1-2 % y un 0,5 % de derivados dibromo. No obstante, estas cantidades todavía están muy por encima de los límites aceptables.
Etapa-c
El producto de clorhidrato de 5,6,7,7a-tetrahidrotien[3,2-c]piridina-2(4H)-ona de Fórmula (IV) se puede preparar según el Esquema 3 haciendo reaccionar N-tritil-4,5,6,7-tetrahidrotien[2,3-c]piridina de Fórmula (VIII) con hexil-litio, borato de tributilo y agua oxigenada en THF, a través de un intermedio (generalmente aislado) (llamado tritiloxotieno-piridina) a partir del cual se forma la Fórmula (IV) con ácido clorhídrico.
La Tabla 1 resume los datos de los procedimientos conocidos. (Cada procedimiento referenciado publicó únicamente datos a escala de laboratorio).
Tabla 1:
Etapa-d
Según la solicitud de patente US5288726 A (Ejemplos 12, 34), es posible obtener 5-[a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidrotien[3,2-c]piridina de Fórmula (II) como resultado de una reacción de condensación de 2-bromo-1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (III) y clorhidrato de 5,6,7,7atetrahidrotien[3,2-c] piridin-2(4H)-ona de Fórmula (IV). En el Ejemplo 34, la sal de clorhidrato de Fórmula (II) se prepara mediante cristalización en éter dietílico. Esta reacción también se aplicó en varias publicaciones posteriores.
Etapa-e
Según el documento US5288726 A, Ejemplo 23, se puede preparar acetato de 5-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotien[3,2-c]piridin-2-ilo (prasugrel) de Fórmula (I) a partir del oxocompuesto de 5-[aciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tien[3,2-c]piridina de Fórmula (II). Los cristales se obtuvieron a partir de éter diisopropílico.
También se utilizan métodos similares pero mejorados en diversos documentos de patente posteriores.
Etapa-f (purificación de prasugrel)
Un método obvio de purificación de prasugrel bruto incluye la formación de sal, cristalización de la sal, filtración de los cristales, disolución y reconversión en base, y cristalización y filtración de nuevo. Incluso este procedimiento de doble cristalización resulta eficaz únicamente si todas las etapas anteriores se llevan a cabo en circunstancias bien establecidas. En el documento EP2003136 A1 (Daiichi Sankyo Co.) se informó sobre un método para eliminar un problema significativo de contaminación, modificando el procedimiento anterior, se eliminó un intermedio (OXTP) del prasugrel mediante cristalización, de modo que se redujo la concentración del componente no deseado hasta 2-300 ppm.
Los documentos EP2112155 B1 (Sandoz AG) y EP2325187 A1 (Lunan Pharm. Co Ltd.) revelaron ejemplos de formación de sal de sulfato de prasugrel.
El documento WO2012/052788 identifica acetato de 5-[5-bromo-1-(2-fluorofenil)-2-oxopentil]-4,5,6,7-tetrahidrotien [3,2-c]piridin-2-ilo (en este caso Fórmula (X)) como impureza.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un proceso rentable de aplicación industrial para la preparación de acetato de 5-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotien[3,2-c]piridin-2-ilo, prasugrel, de Fórmula (I). En todas las etapas del proceso de los inventores (Esquema 1) desde el principio se utilizan condiciones tales que sirven para la restricción de todas las impurezas conocidas en el producto final.
Según el presente procedimiento, partiendo de 1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (V), cada producto de reacción se prepara excluyendo estrictamente los disolventes de éter (éter dietílico, THF, éter diisopropílico, etc.).
Ajustando las condiciones de bromación de 1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil) etanona de Fórmula (V), se restringe la cantidad de subproducto que conduce a la impureza de Fórmula (X).
En contraste con los procedimientos generalmente aplicados de la bibliografía, en el método de los inventores se prepara clorhidrato de 5,6,7,7a-tetrahidrotien[3,2-c]piridina-2(4H)-ona de Fórmula (IV) sin disolventes de éter, evitando así la formación de subproductos en concentración elevada, especialmente durante el proceso de escalado.
La presente invención proporciona una operación de limpieza mejorada. En una reacción de limpieza, la impureza de Fórmula (X) se convierte en un compuesto de alta polaridad de fácil eliminación.
Descripción de la invención
En el proceso de los inventores, se prepara prasugrel bruto de la forma que muestra el Esquema-1 básicamente según el método publicado en el documento US5288726 A (Ejemplo 23, compuesto 190). Sorprendentemente se ha experimentado que, especialmente en la producción a gran escala, una de las principales causas de acumulación de impurezas es el uso de disolventes de éter, en consecuencia, en cada etapa de este procedimiento, se excluyen los éteres de manera estricta. El hecho de evitar éteres da como resultado nuevas condiciones para la producción de intermedios: en la etapa-a se utiliza LiH como base en medios exentos de éter, la ejecución de la reacción de acoplamiento en la etapa-d para formar 5-[a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidrotien[3,2-c] piridina de Fórmula (II) es novedosa y única, y la purificación del activo también se desarrolla de manera novedosa. Se determinaron las condiciones para que cada etapa desde el principio contribuya a minimizar el contenido de impurezas del producto final.
Etapa-a
Los inventores parten de los métodos de las solicitudes de patente WO2011/42918 A2, WO2012/1486 A1, en las que para preparar 1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (V), una parte de molécula de acoplamiento no forma el compuesto de Grignard, solo se usa bromuro de i-propil-magnesio como base. Los inventores comprobaron si esta reacción se podía llevar a cabo en disolventes distintos de éter con otros compuestos básicos. Sorprendentemente, se observó que no era necesario el uso de compuestos de Grignard, que generalmente implica el uso de éteres. La reacción tiene lugar en otros disolventes, por ejemplo, en una mezcla de tolueno y sulfóxido de dimetilo en presencia de NaH, además, la optimización de la proporción de componentes da lugar a un resultado excelente.
La basicidad de hidruro de sodio se puede regular bien con la composición de la mezcla de disolventes. En sulfóxido de dimetilo puro, 1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (V) prácticamente se convierte en un componente secundario. Si únicamente se usa tolueno, la reacción ni siquiera tiene lugar. El rendimiento aumenta cuando el contenido de sulfóxido de dimetilo de la mezcla de disolventes supera un 50 % y la pureza del producto mejora con la disminución del contenido de sulfóxido de dimetilo. La mezcla de tolueno-sulfóxido de dimetilo se puede utilizar en una proporción de 1:1 a 98:2, siendo preferible la relación 9:1 y siendo lo más preferible la relación 95:5, según datos de los inventores. La etapa de reacción implementada de esta manera es más rentable que los otros métodos conocidos, garantiza una preparación a escala industrial más segura y además es robusta: con una escala en masa en la que se obtienen 20 kg de intermedio de alta pureza con un rendimiento de un 87 %.
Etapa-b
Los inventores reprodujeron y estudiaron los procedimientos publicados en los documentos WO2009/122440 A1, WO2012/52788 A1, WO2012/1486 A1 y WO2013/14295 A, y se podría afirmar que la cantidad de subproducto 1,5-dibromo-1-(2-fluorofenil)pentano-2-ona de fórmula (IX) crece significativamente con el escalado industrial. Mientras que en una escala de 5-10 g su concentración es únicamente de un 0,3 %, en una escala de 250-300 g es de un 0,59 % y en una escala de 4-5000 g es de un 1,6 %. La impureza de fórmula (IX) requiere atención especial, el precursor del acetato de 5-[5-bromo-1-(2-fluorofenil)-2-oxopentil]-4,5,6,7-tetrahidrotien[3,2-c]piridin-2-ilo, la impureza de bromo-pentilo de Fórmula (X) que no se puede eliminar del producto final con cristalización debido a las características de solubilidad.
Según nuestros resultados, los productos de bromación con N-bromo-succinimida o 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína contienen un 1-5 % de 1,5-dibromo-1-(2-fluorofenil)pentan-2-ona no deseado de Fórmula (IX), incluso en condiciones de laboratorio.
Las investigaciones analíticas de los inventores con elucidación de estructuras y técnicas de separación acopladas también demostraron la posible aparición de otras impurezas a nivel de traza.
Dado que incluso con la reproducción del método de bromación del documento WO2012/153348 A2 aún se producen 5-10.000 ppm de impurezas potenciales, estudiamos las posibilidades de prevenir la formación de 1,5-dibromo-1-(2-fluorofenil)pentan-2-ona de Fórmula (IX). Sorprendentemente se experimentó que, con la optimización de la temperatura de reacción, la proporción molar y las otras condiciones del proceso, es posible producir 2-bromo-1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (III) que contiene no más de un 0,05 % de 1,5-dibromo-1 -(2-fluorofenil) pentan-2-ona de Fórmula (IX), incluso a escala semiindustrial (17 kg). Para obtener los mejores resultados, se aplica bromo en cantidad equivalente, la temperatura de reacción es de 20-25 °C, la temperatura de elaboración se mantiene entre 0-5 °C y el ácido bromhídrico formado se absorbe con una base.
Etapa-c
Los inventores reproducen la Etapa-c tanto a escala de laboratorio como semiindustrial (10 kg) con las condiciones resumidas en la Tabla 1. A pesar del mismo tiempo y temperatura de la adición, la concentración del subproducto desconocido de Fórmula (XI) aumentó de un 2-3 % de la escala de laboratorio a un 18-20 % en el caso de la escala semiindustrial, e incluso aparecieron dos fórmulas de subproducto más (XII, XIII), según las técnicas de separación acopladas y elucidación de estructura:
Aunque se conoce a partir de la bibliografía (M. Schlosser, Organometallics in Syntehesis, John Wiley & Sons 1994, W. WeiB, documento EP0753520 B1) que a temperatura elevada hexil-litio reacciona con THF, a temperatura de 0-5 °C no cabe esperar dicha reacción, incluso en cantidad elevada.
Los subproductos no solo disminuyen el rendimiento, sino que impiden alcanzar la Pharmacopoeial y cualidades superiores. Algunos productores utilizan temperaturas extremadamente bajas que pueden reducir los problemas de calidad, pero aumentan los gastos. En los estudios de los inventores, ellos intentaron evitar las reacciones no deseadas, temperaturas extremadamente bajas y ciclos complicados de temperatura (Tabla 1) usados hasta el momento según la bibliografía. Especialmente a gran escala, una ventaja adicional es que el procesado de la mezcla de reacción no requiere la aplicación de un disolvente adicional (por ejemplo, esto resulta inevitable en el caso de THF miscible en agua).
Los inventores estudiaron las posibilidades de evitar los disolventes de éter. Teniendo en cuenta las propiedades de solubilidad de hexil-litio y N-tritil -4,5,6,7-tetrahidrotien[2,3-c]piridina de Fórmula (VII), entre otros, se probó tolueno y los inventores tuvieron conocimiento de que únicamente en tolueno la reacción no tiene lugar en modo alguno. Se sabe a partir de la bibliografía que los disolventes de éter rompen los agregados de hexil-litio en hexano, lo que los hace más reactivos. Para aumentar la reactividad, también se puede utilizar N,N,N',N'-tetrametil-etilen-diamina (en resumen: TMED) en THF (J. Am. Chem. Soc., 92, 4664, 1970). También se sabe a partir de la bibliografía que, de este modo, butil-litio activado (se puede considerar muy similar a hexil-litio) es capaz de producir la metalación de benceno, tolueno, etc, con la formación de la sal de aril-litio apropiada (J. Am. Chem. Soc., 88, 460, 1966). Sorprendentemente, se encontró que esta etapa de reacción también se podía llevar a cabo sin THF u otros éteres. Si se disuelve N-tritil -4,5,6,7-tetrahidrotien[2,3-c]piridina de Fórmula (VII) en tolueno seguido de adición de TMED, y la adición gota a gota de una disolución de hexil-litio en hexano a temperatura 0-5 °C, puede tener lugar una reacción de intercambio de litio. La sal de N-tritil-4,5,6,7-tetrahidrotien[2,3-c]piridina-litio formada se puede hacer reaccionar con tributil-borato, después de su oxidación, el intermedio formado, no aislado, se descompone con ácido clorhídrico, obteniéndose como resultado clorhidrato de 5,6,7,7a-tetrahidrotien[3,2-c]piridina-2(4H)-ona de Fórmula (IV) con un buen rendimiento.
Como ventaja adicional, este procedimiento no requiere un disolvente adicional para la extracción. El procedimiento posibilita la litiación rentable en el intervalo de temperatura generalmente utilizado de 0-5 °C, evitando los ciclos de enfriamiento-calentamiento generalmente utilizados según la bibliografía (véase Tabla 1). El hecho de evitar el aislamiento del intermedio de N-tritil-4,5,6,7-tetrahidrotien[2,3-c]piridin-2-ona disminuye los gastos y, como resultado de evitar las reacciones secundarias no deseadas, después de eliminar el grupo protector, se obtiene clorhidrato de 5,6,7,7a-tetrahidrotien[3,2-c]piridin-2(4H)-ona de Fórmula (IV) con una pureza apropiada.
Etapa-d y Etapa-e
Usamos estas dos etapas combinadas según métodos conocidos en la bibliografía, pero excluyendo la utilización de solventes de éter.
Etapa-f
Las etapas previas del procedimiento generalmente garantizan un prasugrel bruto puro de manera que en esta etapa de purificación la formación de una sal con cristalización, la filtración los cristales de sal, la formación repetida de la base de prasugrel y la filtración de la base garantizan el producto final de prasugrel de alta pureza. Se inserta un método de purificación adicional en la etapa de purificación.
Este método se basa en el sorprendente reconocimiento de que la impureza de acetato de 5-[5-bromo-1-(2-fluorofenil)-2-oxopentil]-4,5,6,7-tetrahidrotien[3,2-c]piridin-2-ilo de Fórmula (X) se puede incorporar a dicha reacción, incluso en presencia de prasugrel bastante sensible (éster activo), en el que se forma el compuesto de yoduro cuaternario de alta polaridad fácilmente eliminable de Fórmula (Xb).
Se reconoció que según el Esquema 9 es preferible la conversión en dos etapas, primero se intercambia bromo por yodo con precaución, ya que este enlace yodo-carbono presenta mejor capacidad de reacción para formar una sal cuaternaria soluble en agua. Para ello, el acetonitrilo, las cetonas con un número reducido de átomos de carbono (<6), por ejemplo, acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, etc. constituyen disolventes adecuados.
La reacción puede tener lugar a baja temperatura, pero el calentamiento la acelera. A temperatura ambiente son necesarias 24 h, a 40 °C son necesarias 6 h para lograr la conversión según el Esquema 9.
Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente miscible en agua, ya que al diluir la mezcla de reacción con agua tiene lugar la precipitación del producto purificado y la impureza, convertida en compuesto de yoduro de amonio cuaternario permanece en la fase acuosa. Rendimiento de esta operación especial de limpieza: un 94-96 % de prasugrel bruto descontaminado con impureza de bromopentilo.
El prasugrel bruto exento de impurezas de bromopentilo se purifica mediante la formación, cristalización y separación de la sal sulfato, reconversión de la sal en una base de prasugrel y cristalización y separación de la base de nuevo. En las condiciones de los inventores se obtiene una sal sulfúrica mixta higroscópica que, según resultados de valoración, es una mezcla de prasugrel-hidrogeno-sulfato y prasugrel-sulfato. (No resulta necesaria una forma cristalina homogénea en esta fase). Sin un secado completo, la sal de sulfato separada se disuelve en diclorometano y se manipula con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio, a continuación, se modifica el disolvente y con una cristalización adicional y separación, se obtiene la base de prasugrel de alta pureza, exenta de impurezas genéticas y de otro tipo.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos y se proporcionan para permitir al experto en la técnica poner en práctica la invención. Los ejemplos no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de 1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (V): Se prepara una mezcla de disolventes a partir de 228 l de tolueno y 12 l de sulfóxido de dimetilo. A 120 l de la mezcla de disolventes preparada de este modo, se dosifican 21,12 kg de hidruro de sodio, a continuación, con agitación intensa, se añade una disolución de 24,66 kg de ácido 2-fluoro-fenil acético en 80 l de mezcla de disolventes. Tras completar la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se eleva a 95-100 °C, a continuación, se añaden 30 l de mezcla de disolventes y 23,2 l (0,195 moles) de éster etílico del ácido ciclopropanocarboxílico. Habiendo elevado la temperatura a 108-110 °C, la mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas a esta temperatura. A la mezcla de reacción se añaden 24 l de sulfóxido de dimetilo, a continuación, se enfría la mezcla y se añade a 240 l de agua. La emulsión se agita durante 3 horas a una temperatura de 20-25 °C. Las fases se separan y la fase acuosa se lava con 40 l de tolueno. La fase orgánica unida se lava con agua destilada, a continuación, se evapora a partir de un baño de aceite a presión reducida de 0,9 Pa y a 130-138 °C y se seca.
Se obtienen 25,1 kg de compuesto del título (rendimiento: 88 %).
Ejemplo 2: Preparación de 2-bromo-1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (III)
A 230 l de metanol se dosifican 17,82 kg de 1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona. A la mezcla de reacción, con agitación continua en un período de 2-2,5 horas, se añaden gradualmente 15,98 kg de bromo, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 0-5 °C y a continuación, se añaden 230 l de diclorometano y 8,4 kg de hidrogenocarbonato de sodio y 230 l de agua. Las fases se separan y la fase acuosa se lava con 100 l de diclorometano. La fase orgánica combinada se lava con 100 l de agua, se seca y se evapora a presión reducida.
Se obtienen 26,11 kg del compuesto del título (corregido con el contenido: 24,62 kg, rendimiento: 95,8 %), la concentración de 1,5-dibromo-1-(2-fluorofenil)pentan-2-ona de Fórmula (IX) no es superior a un 0,05 % (con cromatografía de gases capilar).
Ejemplo 3: Preparación de clorhidrato de 5,6,7,7a-tetrahidrotien[3,2-c]piridin-2(4H)-ona de Fórmula (IV)
A 165 l de tolueno se dosifican 26,14 kg de N-tritil-4,5,6,7-tetrahidrotien[2,3-c]piridina y 15,5 l de N,N,N',N'-tetrametiletilen-diamina. Con agitación, se enfría la disolución obtenida a 0 ± 3 °C y a continuación se añaden gradualmente 50,0 l de hexil-litio con una concentración de 2,47 mol/l en un período de 30-60 min. Una vez completada la adición, la disolución amarilla se agita a 0 ± 3 °C durante 30 min, a continuación, se añade una mezcla de 37,2 l de borato de tributilo y 37,2 l de tolueno, a continuación, se agita la disolución durante 1 hora más a 0 ± 3 °C. A la mezcla de reacción se añaden 30,7 l de agua oxigenada a una concentración de un 30 %. Se permite el aumento de temperatura a 20-25 °C y la mezcla se agita a esta temperatura durante 1 hora más. Se lava primero la fase de tolueno con 50 l y a continuación, con 3 x 30 l de agua. La fase orgánica se seca, se evapora y a continuación se añaden 110 l de acetona. Se añaden 7,0 l de ácido clorhídrico al 36 % a la suspensión. Después de 1 hora de agitación, se filtra el producto, se lava con 1 x 20,0 l de acetona y se seca.
De este modo se obtienen 11,31 kg del compuesto del título (rendimiento: 86,1 %).
Ejemplo 4: Preparación de base de prasugrel bruto de Fórmula (I)
A 52 l de metil-isobutil-cetona, se dosifican 17,8 kg de carbonato de sodio anhidro y 10,0 kg de clorhidrato de 5,6,7,7atetrahidrotien [3,2-c]piridina-2(4H)-ona al 96 % de Fórmula (IV) y a continuación se añaden 13,4 kg de 2-bromo-1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona al 96 % de Fórmula (III). La mezcla se agita durante 10 a 40 °C, a continuación, se enfría y se filtran los compuestos inorgánicos. Al filtrado se añaden 300 g de dimetilaminopiridina y 22,4 l de trietilamina, se enfría a 0-5 °C y a continuación se añaden gota a gota 11,0 l de anhídrido acético. Después de 2 h, se añaden 40 l de acetato de etilo y a continuación 40 l de agua gota a gota a la mezcla. Después de la separación, la fase orgánica se seca y a continuación se evapora a sequedad. Se vierten 2 x 40 l de etanol sobre el resto y a continuación se evapora. El resto aceitoso se disuelve en 40 l de etanol. El material cristalino se agita primero a 20-25 °C durante 1 h,
a continuación, a 0-5 ° C durante 1 h más, a continuación, se filtra, se lava con 8 l de etanol frío y se seca.
De este modo se obtienen 11,4 kg de base de prasugrel bruto. (Rendimiento: 61 %)
Ejemplo 5: Preparación de base de prasugrel bruto exento de impurezas de bromopentilo de fórmula (X)
A 44,0 l de acetona se dosifican 11,0 kg de base de prasugrel bruto y 1,1 kg de yoduro de sodio. La mezcla se calienta a 60 °C, se agita durante 6 horas a esta temperatura y a continuación, se añaden 44,0 l de agua. La mezcla se enfría a 0-5 °C y a continuación, prasugrel bruto purificado se filtra, se lava con agua y se seca.
De este modo se obtienen 10,5 kg del compuesto del título. (Suma de impurezas: 0,48 %, cada impureza individual es menor que un 0,19 % por medio de GC).
Ejemplo 6: Preparación de base de prasugrel de alta pureza
A 150,0 l de acetona se dosifican 10,0 kg de base de prasugrel exento de impurezas de bromopentilo de fórmula (X). La disolución obtenida se enfría a una temperatura de -5 a -10 °C y se añade gota a gota una disolución recién preparada de 1,5 l de ácido sulfúrico al 95-97 % y 40,0 l de acetona. Después de agitar durante 3 h, el producto se filtra y se lava. El producto de sal de sulfato húmedo se disuelve en 45 l de diclorometano y a continuación, la disolución se lava con 60 l de disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de secar, se evapora la fase orgánica y se modifica el disolvente por etanol. El residuo se cristaliza en 33 l de etanol, se filtra y se seca.
Se obtienen 8,6 kg de base de prasugrel de alta pureza (Suma de impurezas: 0,13 %, cada impureza individual es inferior a un 0,1 %, la concentración del compuesto de Fórmula (X) es inferior a 150 ppm por medio de HPLC).
Claims (11)
1.- Un proceso para la preparación de acetato de 5-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotien[3,2-c]piridin-2-ilo (prasugrel) de Fórmula (I)
que incluye las siguientes etapas:
a) se hace reaccionar ácido (2-fluorofenil)-acético de Fórmula (VI) en presencia de una base con éster etílico de ácido ciclopropanocarboxílico de Fórmula (VII),
b) a continuación, se somete a bromación 1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona obtenida de Fórmula (V) para obtener una base de 2-bromo-1 -ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (III),
c) se hace reaccionar N-tritil-4,5,6,7-tetrahidrotien[2,3-c]piridina de Fórmula (VIII) con hexil-litio, a continuación tributilborato y finalmente con agua oxigenada,
para formar clorhidrato de 5,6,7,7a-tetrahidrotien[3,2-c]piridin-2(4H)-ona de Fórmula (IV),
d) se hace reaccionar la base de 2-bromo-1-ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona de Fórmula (III) en presencia de carbonato de sodio con clorhidrato de 5,6,7,7a-tetrahidrotien[3,2-c] piridin-2(4H)-ona de Fórmula (IV),
para obtener 5-[a-ciclopropil carbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tien[3,2-c]piridina de Fórmula (II), e) el compuesto de Fórmula (II) se somete a acetilación y se prepara el acetato de 5-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotien[3,2-c]piridin-2-ilo bruto obtenido de este modo (prasugrel) de Fórmula (I),
f) finalmente, en una etapa de purificación, prasugrel bruto se convierte en un producto de prasugrel purificado mediante la eliminación de una impureza de bromopentilo de fórmula (X)
a partir de acetato de 5-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotien[3,2-c]-piridin-2-ilo (prasugrel) de Fórmula (I)
en la que dicha impureza se convierte en yoduro de amonio cuaternario de alta polaridad fácilmente eliminable de fórmula (Xb)
y
en el que el uso de disolventes de éter se excluye de cada etapa del proceso.
2.- El proceso según la reivindicación 1, en el que la impureza de bromopentilo de Fórmula (X) se disuelve en un disolvente orgánico, a continuación, se hace reaccionar con un exceso de yoduro de sodio, con el cambio de átomo de halógeno convertido en un compuesto (Xa), a continuación, en un compuesto soluble en agua de Fórmula (Xb),
y finalmente con
3.- El proceso de la reivindicación 2, en el que la reacción con yoduro de sodio se lleva a cabo en un disolvente aprótico.
4. - El proceso según la reivindicación 3, en el que el disolvente aprótico es acetona.
5. - El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de la etapa a) se lleva a cabo en presencia de una base de hidruro de sodio.
6. - El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de la etapa a) se lleva a cabo en una mezcla de disolventes de tolueno y sulfóxido de dimetilo.
7. - El proceso según la reivindicación 6, en el que la mezcla de disolventes de tolueno y sulfóxido de dimetilo está en una proporción de mezcla de 95:5.
8. - El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la bromación de la etapa b) se lleva a cabo con una cantidad equivalente de bromo a una temperatura dentro del intervalo de 24-27 °C, se elimina ácido bromhídrico a una temperatura de 0-5 °C usando una base en la fase acuosa, y se obtiene 2-bromo-1 -ciclopropil-2-(2-fluorofenil)etanona con la evaporación de la fase orgánica.
9. - El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la litiación según la etapa c) se lleva a cabo en tolueno usando catálisis con amina terciaria.
10. - El proceso según la reivindicación 9, en el que la litiación según la etapa c) se lleva a cabo en presencia de N,N,N',N'-tetrametil etilen-diamina.
11. - El proceso según la reivindicación 9 o 10, en el que la litiación según la etapa c) se lleva a cabo a una temperatura dentro del intervalo de 0-5 °C.
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