CN102977142A

CN102977142A - 福沙匹坦二甲葡胺的制备方法

Info

Publication number: CN102977142A
Application number: CN2011102579706A
Authority: CN
Inventors: 徐士伟; 杨宝海
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2011-09-02
Filing date: 2011-09-02
Publication date: 2013-03-20
Anticipated expiration: 2031-09-02
Also published as: CN102977142B

Abstract

本发明涉及福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，具体涉及一种式I所示化合物的制备方法，式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下反应，所得产物在N-甲基-D-葡糖胺存在下，经氢化还原得到式I化合物。该制备方法步骤简单、反应产率更高、副产物少，反应条件易控，适合医药工业大规模生产。

Description

福沙匹坦二甲葡胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗化疗诱导的恶心和呕吐及术后恶心和呕吐化合物的制备方法，尤其是一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法。

背景技术

由于铂类、阿霉素等多种抗肿瘤药物在使用过程中会产生严重的呕吐反应，急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者对化疗心存恐惧，依从性明显降低，结果导致化疗减量或中止治疗，严重影响治疗效果，因而止吐药物是抗肿瘤治疗重要的辅助治疗药物，特别是中、重度呕吐的治疗药物使用也主要集中在肿瘤的辅助治疗领域。同时，止吐药物也被用于术后呕吐的预防和治疗。随着近代社会肿瘤发病率的不断提高，止吐药物的市场容量也水涨船高，一直呈增长态势。2005年止吐类药物的用药金额为2.5亿元，到2009年已经达到5.7亿元。目前其药物品种主要是5-HT3受体拮抗剂司琼类的药物。

NK-1受体拮抗剂具有全新的作用机制的止吐药物，抑制P物质向脑神经中枢发送一种产生恶心和呕吐的信号，从而起到止吐作用。2003年阿瑞匹坦作为第一个NK-1受体拮抗首次在美国上市，开启该领域新的研究方向。它可以明显有效的预防化疗引起的急性恶心和呕吐，而其突出优点是还可以同时预防化疗中的呕吐和延迟性呕吐。2009年默克公司阿瑞匹坦销售额为3.13亿美元，且自从其上市以来其用药金额就一直呈现良好的增长态势。而福沙匹坦是阿瑞匹坦的前体药物，他们在药效上是相当的，且是注射剂型。在治疗过程中，有时呕吐患者口服给药难以实现，这时就需要通过直肠或静脉给药的方式，所以福沙匹坦对于口服阿瑞匹坦来说是个很好的补充。

福沙匹坦二甲葡胺与阿瑞匹坦属于称作人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号新颖的作用机制发挥作用。阿瑞匹坦对5-羟色胺(5-HT3)、多巴胺和糖皮质激素受体极微弱或无亲和性，用于治疗化疗诱导的恶心和呕吐及术后恶心和呕吐。

CN1075812C实施例97公开了一种2-(S)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1-磷酰基-5氧代-4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉双(N-甲基-D-葡糖胺)盐的制备方法，该方法以2-(S)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(3-，4H-5氧代-1，2，4-三唑基)甲基吗啉和焦磷酸四苄酯在无水THF环境中，加入NaHMDS、甲醇和N-甲基-D-葡糖胺，并使用钯碳催化剂和氢气进行氢化还原，该方法的产品收率低，且反应条件苛刻。

CN101056672A公开了一种福沙匹坦的制备方法，但该方法操作复杂，反应条件苛刻，在实验室小试中尚可尝试，不适合中试放大以及大批量生产。此外，该专利所披露的制备方法最终产物的收率低，且副产物单苄酯较多，不适合医药工业生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种步骤简单、反应产率更高、副产物少，反应条件易控的福沙匹坦二甲葡胺的制备方法。

本发明的目的在于提供一种式I所示化合物福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，

其中，式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下反应，所得产物在N-甲基-D-葡糖胺存在下，经氢化还原得到式I化合物。

所述位阻碱选自六甲基二硅氮烷钠、叔丁基锂。

所述式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下，反应后所得产物加入有机溶剂与饱和钠盐溶液进行水洗浓缩后直接加入N-甲基-D-葡糖胺、甲醇水溶液进行催化还原。

所述有机溶剂为甲基叔丁醚，所述饱和钠盐溶液为饱和碳酸氢钠溶液、硫酸氢钠溶液。

所述催化还原是在利用钯碳催化剂进行催化氢化完成的。

式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下反应的温度环境为-5℃-5℃，优选为-3℃-0℃。

所述方法还包括将式I化合物在甲醇中与异丙醇接触。

所述钯碳催化剂中钯的重量百分比为5％-10％，优选10％。

本发明人在实验过程中发现，式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下反应，所得产物在N-甲基-D-葡糖胺存在下，经氢化还原可以高效率地获得产物福沙匹坦二甲葡胺，更为惊奇的发现，式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下反应完成后所得产物，加入有机溶剂与饱和钠盐溶液进行水洗浓缩后直接加入N-甲基-D-葡糖胺、甲醇水溶液进行催化还原，能够使最终产物的产率更高，而且杂质更少，产品纯度更高。此外，通过控制温度等反应条件，可以进一步提高反应产物的质量，方便了车间大规模生产。

具体实施方式

为了更具体地描述本发明，下面将结合具体实施方式来进一步说明本发明，但本发明的范围并不局限于具体实施例。

实施例一

步骤一

根据现有技术的方法制备原料5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮、焦磷酸四苄酯，其中焦磷酸四苄酯的制备方法可以参见专利CN101056672A实施例1.

将5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(5.3g，10mmol)、焦磷酸四苄酯(7.0g，13mmol)溶于THF(60ml)，冰水浴冷却，滴加2.0M的六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS，12ml，24mmol)，控制反应温度在-3℃左右。滴毕搅拌2h至反应完全，加甲基叔丁基醚(150ml)和饱和碳酸氢钠溶液(150ml)，分液，饱和碳酸氢钠溶液(150ml)、硫酸氢钠溶液(150ml)、水(150ml)洗，浓缩至干，烘干得白色固体5.8g，收率82.3％。

步骤二

将上步所得产物(5.8g，8.3mmol)、N-甲基-D-葡糖胺(2.2g，11.3mmol)溶于甲醇(25ml)/水(1ml)，加10％Pd/C(0.1g)，常压氢化4h至反应完全。过滤并用甲醇洗，浓缩至干，加甲醇(15ml)，三丁基膦(0.03ml)，搅拌过夜，过滤并用甲醇(1ml)洗。将其滴加到乙醇(30ml)/乙腈(30ml)中，搅拌1h，过滤并用乙腈洗，真空干燥得白色固体7.2g。

将固体溶于甲醇(50ml)，将其滴加到丙酮(150ml)中，搅拌2h，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得白色固体5.6g，收率97.1％。

¹HNMR(CD₃OD，500MHz，ppm)δ：1.43(d，J＝6.6，3H)，2.72(s，6H)，2.84(d，J＝13.9，1H)，2.94(d，J＝10.3，1H)，3.12-3.30(m，4H)，3.42-3.83(m，14H)，4.19-4.25(m，3H)，4.35(d，J＝2.2，1H)，7.04(t，J＝8.5，2H)，7.30(s，2H)，7.52(br s，2H)，7.70(s，1H)；

ESI-MS 615(M+H，100％)。

实施例二

步骤一

将5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(5.3g，10mmol)、焦磷酸四苄酯(7.0g，13mmol)溶于THF(60ml)，冰水浴冷却，滴加2.0M的NaHMDS(12ml，24mmol)，控制反应温度在-3℃左右。滴毕搅拌2h至反应完全，加甲基叔丁基醚(150ml)和饱和碳酸氢钠溶液(150ml)，分液，饱和碳酸氢钠溶液(150ml)、硫酸氢钠溶液(150ml)、水(150ml)洗，浓缩至干，烘干得白色固体5.9g，收率86.7％。

步骤二

将上步所得产物(5.9g，8.4mmol)、N-甲基-D-葡糖胺(2.2g，11.3mmol)溶于甲醇(25ml)/水(1ml)，加10％Pd/C(0.1g)，常压氢化4h至反应完全。过滤并用甲醇洗，浓缩至干，加甲醇(15ml)，三丁基膦(0.03ml)，搅拌过夜，加异丙醇析出固体，过滤并用甲醇(1ml)洗。将其滴加到乙醇(30ml)/乙腈(30ml)中，搅拌1h，过滤并用乙腈洗，真空干燥得白色固体7.5g。

将固体溶于甲醇(50ml)，将其滴加到丙酮(150ml)中，搅拌2h，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得白色固体5.7g，收率98％。

ESI-MS 615(M+H，100％)。

Claims

1.一种制备式I化合物的方法，

其特征在于，式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下反应，所得产物在N-甲基-D-葡糖胺存在下，经氢化还原得到式I化合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述位阻碱选自六甲基二硅氮烷钠、叔丁基锂。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下，反应后所得产物加入有机溶剂与饱和钠盐溶液进行水洗浓缩后直接加入N-甲基-D-葡糖胺、甲醇水溶液进行催化还原。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲基叔丁醚，所述饱和钠盐溶液为饱和碳酸氢钠溶液、硫酸氢钠溶液。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化还原是在利用钯碳催化剂进行催化氢化完成的。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述钯碳催化剂中钯的重量百分比为5％-10％，优选10％。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下反应的温度环境为-5℃-5℃，优选为-5℃-1℃，更优选-3℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将式I化合物在甲醇中与包括乙腈的反溶剂接触，所述反溶剂包括乙腈和乙醇或异丙醇。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将式I化合物在甲醇中与异丙醇接触。