CN113583044B - 一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法 - Google Patents
一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113583044B CN113583044B CN202110658299.XA CN202110658299A CN113583044B CN 113583044 B CN113583044 B CN 113583044B CN 202110658299 A CN202110658299 A CN 202110658299A CN 113583044 B CN113583044 B CN 113583044B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aprepitant
- preparing
- mixed solvent
- reaction
- vomiting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 claims abstract description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 19
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- NSBNXCZCLRBQTA-UHFFFAOYSA-N dibenzyl bis(phenylmethoxy)phosphoryl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(OP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSBNXCZCLRBQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- OUONCOZUTUBOQW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile ethanol propan-2-one Chemical compound CCO.CC#N.CC(C)=O OUONCOZUTUBOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- VRQHBYGYXDWZDL-OOZCZQCLSA-N fosaprepitant dimeglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NN(P(O)(O)=O)C(=O)N1 VRQHBYGYXDWZDL-OOZCZQCLSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960002891 fosaprepitant Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 35
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- -1 saturated sodium hydrogencarbonate (saturated sodium hydrogencarbonate Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVKFSMBPRQBNCH-UHFFFAOYSA-M 4,4-diphenylbutan-2-yl-ethyl-dimethylazanium;bromide Chemical class [Br-].C=1C=CC=CC=1C(CC(C)[N+](C)(C)CC)C1=CC=CC=C1 UVKFSMBPRQBNCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- YZSMYWMTCGQSEC-UHFFFAOYSA-N azane methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC.N YZSMYWMTCGQSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940044880 fosaprepitant dimeglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明公开了一种一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，将阿瑞匹坦、焦磷酸四苄酯溶于四氢呋喃溶剂，加入双(三甲基硅基)氨基钠，加入葡甲胺，以甲酸铵为氢源试剂，Pd/C催化反应，反应结束后，加入三苯基膦，1,2‑丙二胺除钯，用乙醇‑乙腈‑丙酮混合溶剂中控温析晶2小时，得福沙匹坦双葡甲胺，一锅完成福沙匹坦双葡甲胺的制备，节约时间，提高了收率，且使用甲酸铵代替氢气，安全性更高。工艺除钯效果好，纯度较高，三种溶剂混合析晶，产品经干燥后不易发粘。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法。
背景技术
福沙匹坦双葡甲胺，化学名：{3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]-三氮唑-1-基}膦酸二[N-甲基-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基]己铵盐。是由默克司研发的新型化疗相关止吐药，于2008年在美国首次上市。
文献报道的福沙吡坦二甲葡胺的合成路线均是以阿瑞匹坦为起始原料，主要有以下两种方法：(1)文献J.Med.Chem.2000,43.1234-1241报道，阿瑞吡坦与焦磷酸四苄酯在碱作用下，反应生成粘稠油状的双酯产物，再与葡甲胺在氢化条件下成盐。(2)专利CN1010566672A报道，与路线1基本一致，以阿瑞匹坦为原料，与焦磷酸四苄酯反应生成双苄酯产物，在甲醇中脱去一个苄基生成单苄酯产物，再与葡甲胺在氢化条件下成盐。
现有技术合成福沙匹坦双葡甲胺的主要问题是：1)均需要分离得到双苄酯，而双苄酯为油状物，不易得到；2)使用氢气加压还原双苄酯，安全要求高，如果使用甲酸铵代替氢气，与氢气相比安全性更高，但容易有铵盐残留；3)使用钯碳作为催化剂，钯易残留；4)产品析出后容易吸附空气中的水分或者结晶溶剂中残留的水分而潮解，发黏。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，发明提供了一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法。
一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，包括以下步骤：
将阿瑞匹坦、焦磷酸四苄酯溶于四氢呋喃溶剂，加入双(三甲基硅基)氨基钠，控温-5～0℃反应，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠的有机溶液淬灭反应，有机溶剂选择甲叔醚，饱和碳酸氢钠与甲叔醚的体积比为1:1，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入甲醇-水混合溶剂，加入甲酸，加入葡甲胺，以甲酸铵为氢源试剂，Pd/C催化反应，甲酸与甲酸铵均可提供氢源，且甲酸也有利于铵盐溶解，钯碳既能催化加氢也能催化甲酸铵分解，反应结束后过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，此处减压浓缩温度需严格控制35-40℃，此温度下药物有效成分不分解且可以使铵盐分解，之后加入三丁基膦，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺连续混合除钯，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠搅拌，过滤，滤液滴加至乙醇-乙腈-丙酮混合溶剂中，控温析晶2小时，得福沙匹坦双葡甲胺；
反应路线如下：
其中，四氢呋喃与阿瑞匹坦的体积质量比为4～10:1，双(三甲基硅基)氨基钠浓度为2mol/L，与阿瑞匹坦的摩尔比为1.2:1；
甲醇-水混合溶剂中甲醇与阿瑞匹坦的体积质量比为6～10:1，混合溶剂中甲醇与水的体积比为20～50:1；
甲酸与阿瑞匹坦的摩尔比为2～6:1；
葡甲胺与阿瑞匹坦的摩尔比为1.1～1.5:1；
甲酸铵与阿瑞匹坦的摩尔比为4～8:1；
,三丁基膦与阿瑞匹坦的质量比为1:100；
1,2-丙二胺与阿瑞匹坦的质量比为1:3～6；
乙醇-乙腈-丙酮混合溶剂与阿瑞匹坦的体积质量比为6～12:1；
乙醇-乙腈-丙酮混合溶剂中各溶剂的体积比为乙醇：乙腈：丙酮＝1:1:1。
本发明取得以下有益技术效果：
(1)一锅完成福沙匹坦双葡甲胺的制备，节约时间，提高了收率；
(2)使用甲酸铵作为氢源试剂，同时加入甲酸进行催化氢化反应，提高反应效率；
(3)氢化反应使用少量水，提高反应效率且减少铵盐残留，反应结束后控温减压浓缩，促进铵盐分解，反应结束后采用三种溶剂混合析晶，促进铵盐溶解除去，且产品经干燥后不易发粘；
(4)反应结束后先用三丁基膦、再用1,2-丙二胺进行除钯，且严格控制除钯剂的用量，除钯效果好，纯度较高；
具体实施方式
实施例1
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入甲酸12.0g，加入葡甲胺21.47g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺8.91g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的318nL乙醇-乙腈-丙酮(106mL+106mL+106mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺89.53g，收率89.1％，干燥后放置5min，产品呈白色粉末基本无变化，HPLC检测纯度99.9％，阿瑞匹坦0.06％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.02％。
实施例2
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于320mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇430mL+水14mL)，加入甲酸36.0g，加入葡甲胺23.43g，加入甲酸铵37.84g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺10.70g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的429nL乙醇-乙腈-丙酮(143mL+143mL+143mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺88.32g，收率87.9％，HPLC检测纯度99.8％，阿瑞匹坦0.08％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.03％。
实施例3
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于430mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇530mL+水13mL)，加入甲酸24.0g，加入葡甲胺25.38g，加入甲酸铵48.29g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺13.36g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的534nL乙醇-乙腈-丙酮(178mL+178mL+178mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺90.74g，收率90.3％，HPLC检测纯度99.9％，阿瑞匹坦0.06％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.02％。
实施例4
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入甲酸12.0g，加入葡甲胺29.28g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺17.81g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的642nL乙醇-乙腈-丙酮(214mL+214mL+214mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺88.73g，收率88.3％，HPLC检测纯度99.9％，阿瑞匹坦0.08％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.06％。
对比例1使用氢气还原
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，转移至氢化釜，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入葡甲胺21.47g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，通氢气，控制室温下加压至2.0MPa反应，HPLC监测6小时反应基本结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺8.91g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的318nL乙醇-乙腈-丙酮(106mL+106mL+106mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺71.85g，收率71.5％，HPLC检测纯度99.2％，阿瑞匹坦0.56％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.02％。
对比例2
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入甲酸12.0g，加入葡甲胺21.47g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的318nL乙醇-乙腈-丙酮(106mL+106mL+106mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺88.90g，收率88.5％，HPLC检测纯度99.9％，阿瑞匹坦0.08％，ICP-MS检测钯含量5ppm，炽灼残渣0.04％。
对比例3
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入葡甲胺21.47g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测3小时反应结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺8.91g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的318nL乙醇-乙腈-丙酮(106mL+106mL+106mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺73.65g，收率73.3％，干燥后放置5min，产品呈白色粉末基本无变化，HPLC检测纯度99.0％，阿瑞匹坦0.10％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.08％。
对比例4
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入甲酸12.0g，加入葡甲胺21.47g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，过滤，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺8.91g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的318nL乙醇-乙腈-丙酮(106mL+106mL+106mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺89.53g，收率89.1％，干燥后放置5min，产品呈白色粉末基本无变化，HPLC检测纯度99.9％，阿瑞匹坦0.06％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.13％。
对比例5
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入甲酸12.0g，加入葡甲胺21.47g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺8.91g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的320nL乙醇-乙腈(160mL+160mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺90.54g，收率90.1％，干燥后放置5min，产品吸水变粘、颜色发黄，HPLC检测纯度99.8％，阿瑞匹坦0.10％，ICP-MS检测钯含量3ppm，炽灼残渣0.08％。
对比例6
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入甲酸12.0g，加入葡甲胺21.47g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，滴加浓硫酸5.34g，搅拌30min过滤，减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺8.91g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的320nL乙醇-乙腈(160mL+160mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥所得福沙匹坦双葡甲胺溶于甲醇溶剂220mL，滴加至预冷的320mL丙酮溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，得福沙匹坦双葡甲胺86.31g，收率85.9％，干燥后放置5min，产品吸水变粘、颜色发黄，HPLC检测纯度99.9％，阿瑞匹坦0.08％，ICP-MS检测钯含量2ppm，炽灼残渣0.06％。
Claims (10)
1.一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将阿瑞匹坦、焦磷酸四苄酯溶于四氢呋喃溶剂，加入双(三甲基硅基)氨基钠，控温-5～0℃反应，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠的有机溶液，搅拌分液，有机相加入无水硫酸钠，过滤，减压浓缩，加入甲醇-水混合溶剂，加入甲酸，加入葡甲胺，以甲酸铵为氢源试剂，Pd/C催化反应，反应结束后过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠搅拌，过滤，滤液滴加至乙醇-乙腈-丙酮混合溶剂中，控温析晶2小时，得福沙匹坦双葡甲胺；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，其特征在于，双(三甲基硅基)氨基钠浓度为2mol/L，与阿瑞匹坦的摩尔比为1.2:1。
3.根据权利要求1所述用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，其特征在于，所述饱和碳酸氢钠的有机溶液为饱和碳酸氢钠的甲基叔丁基醚溶液。
4.根据权利要求1所述用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，其特征在于，甲醇-水混合溶剂中的甲醇与阿瑞匹坦的体积质量比为6～10:1，甲醇与水的体积比为20～50:1。
5.根据权利要求1所述用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，其特征在于，所述甲酸与阿瑞匹坦的摩尔比为2～6:1。
6.根据权利要求1所述用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，其特征在于，葡甲胺与阿瑞匹坦的摩尔比为1.1～1.5:1。
7.根据权利要求1所述用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，其特征在于，甲酸铵与阿瑞匹坦的摩尔比为4～8:1。
8.根据权利要求1所述用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，其特征在于，三丁基膦与阿瑞匹坦的质量比为1:100。
9.根据权利要求1所述用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，其特征在于，1,2-丙二胺与阿瑞匹坦的质量比为1:3～6。
10.根据权利要求1所述用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，其特征在于，乙醇-乙腈-丙酮混合溶剂与阿瑞匹坦的体积质量比为6～12:1，各溶剂的体积比为乙醇：乙腈：丙酮＝1:1:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110658299.XA CN113583044B (zh) | 2021-06-15 | 2021-06-15 | 一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110658299.XA CN113583044B (zh) | 2021-06-15 | 2021-06-15 | 一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113583044A CN113583044A (zh) | 2021-11-02 |
| CN113583044B true CN113583044B (zh) | 2023-11-14 |
Family
ID=78243800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110658299.XA Active CN113583044B (zh) | 2021-06-15 | 2021-06-15 | 一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113583044B (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011045817A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Sandoz Private Limited | Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof |
| CN102838634A (zh) * | 2012-09-28 | 2012-12-26 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种降低化合物中钯残留的方法及应用这种方法的高纯度福沙匹坦二甲葡胺的制备方法 |
| CN102850398A (zh) * | 2011-06-27 | 2013-01-02 | 上海医药工业研究院 | 制备福沙匹坦的方法 |
| CN102977142A (zh) * | 2011-09-02 | 2013-03-20 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 福沙匹坦二甲葡胺的制备方法 |
| CN104650141A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法 |
| CN104650142A (zh) * | 2013-11-25 | 2015-05-27 | 山东新时代药业有限公司 | 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法 |
| CN111662329A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-09-15 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法 |
| CN112552345A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-03-26 | 商河探荣新技术开发中心 | 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法 |
-
2021
- 2021-06-15 CN CN202110658299.XA patent/CN113583044B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011045817A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Sandoz Private Limited | Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof |
| CN102850398A (zh) * | 2011-06-27 | 2013-01-02 | 上海医药工业研究院 | 制备福沙匹坦的方法 |
| CN102977142A (zh) * | 2011-09-02 | 2013-03-20 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 福沙匹坦二甲葡胺的制备方法 |
| CN102838634A (zh) * | 2012-09-28 | 2012-12-26 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种降低化合物中钯残留的方法及应用这种方法的高纯度福沙匹坦二甲葡胺的制备方法 |
| CN104650141A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法 |
| CN104650142A (zh) * | 2013-11-25 | 2015-05-27 | 山东新时代药业有限公司 | 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法 |
| CN111662329A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-09-15 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法 |
| CN112552345A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-03-26 | 商河探荣新技术开发中心 | 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 福沙匹坦二甲葡胺的合成工艺改进研究;刘春晖，等;化学试剂;第42卷(第6期);739-743 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113583044A (zh) | 2021-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2714701A2 (en) | Process for fosaprepitant | |
| CN103396451A (zh) | 富马酸替诺福韦二吡呋酯中间体的制备方法 | |
| KR20100031085A (ko) | 아데포비어 디피복실의 정제방법 | |
| CN115073312A (zh) | 一种重酒石酸去甲肾上腺素合成新方法 | |
| CN102850398B (zh) | 制备福沙匹坦的方法 | |
| CN113583044B (zh) | 一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法 | |
| CN102731506B (zh) | 一种厄他培南及其钠盐的制备方法 | |
| CN115667219A (zh) | 一种(s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯二酸盐的制备方法 | |
| US8637669B2 (en) | Production method for adefovir dipivoxil | |
| CN109400504A (zh) | Lcz696中间体非对映异构体的分离纯化方法 | |
| CN102675369B (zh) | 一种制备[3‑[(2r)‑[(1r)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3(s)‑(4‑氟苯基)吗啉‑4‑基]甲基]‑5‑氧代‑4，5‑二氢‑[1，2，4]‑三唑‑1‑基]膦酸一苄酯的新方法 | |
| CN115108937A (zh) | 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法 | |
| JPH0476996B2 (zh) | ||
| CN104356086A (zh) | 一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法 | |
| JPH024819A (ja) | ３，４―ビス（ジアリールホスフィノ）ピロリジンの光学活性ロジウム複合体および不斉水素添加によるホスフィノトリシンの製造に当該複合体を使用する方法 | |
| CN113135841A (zh) | 一种沙库巴曲中间体的制备方法 | |
| CN104844524A (zh) | 一种安倍生坦的合成方法 | |
| CN113307741B (zh) | 一种屈昔多巴的制备方法 | |
| JPH0380149B2 (zh) | ||
| CN112375031B (zh) | 一种西尼地平的制备方法 | |
| CN102464594B (zh) | 普瑞巴林的中间体化合物的制备方法 | |
| CN1028361C (zh) | 戊二酸衍生物的制备方法 | |
| JP4057088B2 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| CN109384814B (zh) | 新型替诺福韦前药的纯化方法 | |
| CN112939885A (zh) | 一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |