BR112020011040A2 - processo de preparação de roxadustat e seus intermediários - Google Patents

processo de preparação de roxadustat e seus intermediários Download PDF

Info

Publication number
BR112020011040A2
BR112020011040A2 BR112020011040-0A BR112020011040A BR112020011040A2 BR 112020011040 A2 BR112020011040 A2 BR 112020011040A2 BR 112020011040 A BR112020011040 A BR 112020011040A BR 112020011040 A2 BR112020011040 A2 BR 112020011040A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
acid
alkyl
roxadustat
Prior art date
Application number
BR112020011040-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Amarnath Reddy Lekkala
Deep MALA
Kiran Kumar Doniparthi
Venkata Krishna Rao BADARLA
Jaydeepkumar Dahyabhai Lilakar
Mohammad AASEEF
Rehani Rajeev BUDHDEV
Sekhar Munaswamy Nariyam
Rakeshwar Bandichhor
Sharad Santu PACHORE
Soma Rani SARKAR
Babu Ireni
Original Assignee
Dr. Reddy's Laboratories Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Reddy's Laboratories Limited filed Critical Dr. Reddy's Laboratories Limited
Publication of BR112020011040A2 publication Critical patent/BR112020011040A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

A presente invenção fornece o processo para a preparação de Roxadustat e seus intermediários. Outro aspecto da presente invenção fornece um processo para a preparação de 5-(2-butoxicarbonil)-4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxilato de etila de fórmula (X) e seu uso na preparação de Roxadustat. Outro aspecto da presente invenção fornece um processo para a preparação de 4-hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila de fórmula (XIII) e seu uso na preparação de Roxadustat.

Description

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE ROXADUSTAT E SEUS INTERMEDIÁRIOS CAMPO DA APLICAÇÃO
[0001] A presente invenção fornece o processo para a preparação de Roxadustat e seus intermediários. Outro aspecto da presente invenção fornece um processo para a preparação de etil-5-(2-butoxicarbonil)-4-fenoxifenil) oxazol-4-carboxilato de fórmula (X) e seu uso na preparação de Roxadustat. Outro aspecto da presente invenção fornece um processo para a preparação de 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila de fórmula (XIII) e seu uso na preparação de Roxadustat.
FUNDAMENTOS
[0002] O Roxadustat (I) ou FG-4592 é quimicamente conhecido como ácido [(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-iso quinolina-3-carbonil)-amino]-acético. É um inibidor oral de molécula pequena de HIF prolil hidroxilases, ou HIF-PHs, na fase 3 do desenvolvimento clínico para tratamento e prevenção de transtornos associados ao HIF, incluindo anemia na doença renal crônica, ou DRC, isquemia e hipóxia.
[0003] A patente do produto Roxadustat (US 7323475 B2) descreve um processo para a preparação de Roxadustat no Exemplo D-81.
[0004] Vários processos para a preparação do Roxadustat e seus intermediários foram divulgados nos documentos WO2014014834A1, US 9206134B2 e WO2018072662A1.
[0005] Tendo em vista a importância do tratamento e prevenção de transtornos associados à HIF, incluindo anemia na doença renal crônica, métodos econômicos e inovadores para fabricar esses medicamentos e seus intermediários são sempre de interesse. A presente invenção fornece um processo de melhoria de custo e rendimento para preparar o Roxadustat (I) e seus intermediários.
SUMARIO DA INVENÇÃO
[0006] O presente pedido fornece um processo sintético para a obtenção de Roxadustat de fórmula (I) e seus intermediários relacionados.
[0007] Em uma primeira forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende: a) conversão de um composto de fórmula (II) em composto de fórmula (III); em que R é alquil C1-C6; b) opcionalmente, purificação de um composto de fórmula (III); c) tratamento de um composto de fórmula (III) com 2- isocianoacetato de alquila (IV) para formar um composto de fórmula (V);
em que R é alquil C1-C6 e R1 é H, alquil C2-C6; d) conversão de um composto de fórmula (V) para formar um composto de fórmula (VI); em que R é alquil C1-C6 e R1 é H, alquil C2-C6; e) halogenação de um composto de fórmula (VI) para formar um composto de fórmula (VII); em que R1 é H, alquil C2-C6; X é Cl, Br, I; f) conversão de um composto de fórmula (VII) em um composto de fórmula (VIII); em que R1 é H, alquil C2-C6; X é Cl, Br, I; g) tratamento de um composto de fórmula (VIII) com glicina para formar Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0008] Em uma segunda forma de realização da presente invenção, fornece um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende; a) conversão de um composto de fórmula (II) em composto de fórmula (IX);
b) opcionalmente, purificação de um composto de fórmula (IX); c) tratamento de um composto de fórmula (IX) com 2- isocianoacato de etila para formar um composto de fórmula (X);
d) conversão de um composto de fórmula (X) para formar um composto de fórmula (XI);
e) halogenação de um composto de fórmula (XI) para formar um composto de fórmula (XII);
f) conversão de um composto de fórmula (XII) em um composto de fórmula (XIII); g) tratamento de um composto de fórmula (XIII) com glicina para formar Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0009] Em uma terceira forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende; a) converter um composto de fórmula (III) em um composto de fórmula (IIIa); em que R é alquil C1-C6; b) tratamento de um composto de fórmula (IIIa) com 2- isocianoacetato de alquila (IV) para formar um composto de fórmula (V);
em que R é alquil C1-C6 e R1 é H, alquil C2-C6; c) conversão de um composto de fórmula (V) em Roxadustat (I) ou em seu componente farmaceuticamente sais aceitáveis.
[0010] Em uma quarta forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende; a) converter um composto de fórmula (IX) em um composto de fórmula (IIIb); b) tratamento de um composto de fórmula (IIIb) com 2- isocianoacetato de etila para formar um composto de fórmula (X); c) conversão de um composto de fórmula (X) em Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0011] Em uma quinta forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende; a) tratamento de um composto de fórmula (VII) com um reagente de metilação na presença de um catalisador para formar um composto de fórmula (VIII); em que R1 é H, alquil C2-C6; X é Cl, Br, I, OTf; b) tratamento de um composto de fórmula (VIII) com glicina para formar Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0012] Em uma sexta forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende; a) tratamento de um composto de fórmula (XII) com agente de metilação na presença de tris(acetilacetonato) de ferro (III) para formar um composto de fórmula (XIII); em que X é Cl, Br, I, OTf; b) tratamento de um composto de fórmula (XIII) com glicina para formar Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0013] Em uma sétima forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende; a) tratamento de um composto de fórmula (VIII) com ácido
(HA) para formar um sal de adição de ácido do composto de fórmula (VIIIa).
em que R1 é H, alquil C2-C6; b) converter um composto de fórmula (VIIIa) em Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0014] Em uma oitava forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende; c) tratamento de um composto de fórmula (XIII) com ácido (HA) para formar um sal de adição de ácido do composto de fórmula (XIIIa); d) converter um composto de fórmula (XIIIa) em Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0015] Em uma nona forma de realização da presente invenção, são fornecidos compostos de fórmula (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (IIIa), (IIIb), (VIIIa) e (XIIIa).
em que R é alquil C1-C6, R1 é H, alquil C2-C6 e X é Cl, Br e I;
[0016] Em uma décima forma de realização da presente invenção, é fornecido o uso de compostos de fórmula (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (IIIa), (IIIb), (VIIIa) e (XIIIa) na preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0017] Em uma décima primeira forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e estão representados no Esquema (IX).
Esquema (IX) em que X é Cl, Br e I;
[0018] Em uma décima segunda forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e está representado no Esquema (X).
Esquema (X)
[0019] Em uma décima terceira forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e está representado no Esquema (XI).
Esquema (XI)
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0020] O presente pedido fornece um processo sintético para a obtenção de Roxadustat de fórmula (I) e seus intermediários relacionados.
[0021] Em uma primeira forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão representados no Esquema (I).
em que R é alquil C1-C6; R1 é H, alquil C2-C6 e X é Cl, Br, I;
[0022] Solvente adequado utilizado na etapa a) inclui, mas não está limitado a solventes alcoólicos, como metanol, etanol, álcool isopropílico, n-butanol, 1-propanol ou semelhantes.
[0023] A etapa (b), que envolve o isolamento e a purificação do composto de fórmula (III), pode ser realizada, se desejado, por qualquer procedimento adequado de separação ou purificação, como, por exemplo, filtração, centrifugação, extração, tratamento ácido-base, cristalização, meios convencionais de isolamento e refinação, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, extração por solvente, cristalização, cromatografia de transferência de fase, cromatografia em coluna.
[0024] O solvente adequado usado na etapa b) inclui, mas não está limitado a solventes alcoólicos, como metanol, etanol, álcool isopropílico, n-butanol, 1-propanol ou semelhantes, água, solventes de éster, como, por exemplo, formato de etila, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, propanoato de metila, propanoato de etila, butanoato de metila, butanoato de etila ou semelhantes; solventes apróticos polares tais como dimetilformamida, metil acetamida, N-metilpirrolidina (NMP), formamida, acetamida, propanamida, dimetilsulfóxido ou semelhantes ou suas misturas.
[0025] A etapa (c) pode ser realizada na presença de uma ou mais bases adequadas. A base adequada que pode ser usada na etapa (c) inclui, entre outros, piridina, piperidina, pirimidina, trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina,
N,N-diisopropiletilamina, dietilamina, 1,1,3,3- tetrametilguanidina, DBU, DABCO ou semelhantes.
[0026] A etapa (c) pode ser realizada na presença de um ou mais reagentes adequados. O reagente adequado que pode ser usado na etapa c) inclui, entre outros, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, cloroformato de etila, formato de metilcloro, cloroformato de butila, carbildildimimidazol (CDI), N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), hidroxibenzotriazol (HOBT) ou semelhante.
[0027] O passo d) pode ser realizado na presença de um ou mais ácidos adequados. O ácido adequado que pode ser utilizado na etapa d) inclui, mas não está limitado a, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido acético, ácido ortofosfórico, ácidos de Lewis, AlCl3, FeCl3, ácidos de Brönsted, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético ou quaisquer outros ácidos adequados.
[0028] Agente de halogenação adequado usado na etapa e) inclui, mas não se limita a, oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo, cloro, pentacloreto de fósforo, cloreto de tionila, bromo líquido, bromo, n- bromossuccinimida (NBS), iodeto de metila, brometo de metila ou qualquer outro agente de halogenação.
[0029] O passo (f) pode ser realizado na presença de um ou mais reagentes adequados. Os reagentes adequados que podem ser utilizados na etapa f) incluem, entre outros, trifenilfosfina paládio, trimetilboroxina, cloreto de metilmagnésio, brometo de metilmagnésio, metillítio, butillítio, Me3SiX (X é Cl, Br, OTf), Tris(acetilacetonato) de ferro (III), complexo de ferro, Fe(ClO4)3•9H2O, complexo de níquel, complexo de cobre, CuI, MnX2.xH2O (X é Cl, Br, I;
x é 0-4), FeCl3, NiX2.xH2O (X é Cl, Br, I; x é 0- 6), Ni(acac)2, Ni(COD)2, complexo de cobalto, CoX2(DPPH) (X é Cl, Br), COCl2 ou suas misturas.
[0030] A base adequada que pode ser usada na etapa (f) inclui, mas não está limitada a, piridina, piperidina, pirimidina, trietilamina, tributilamina, N-metil-2- pirrolidona (NMP), N-metilmorfolina, DBU, DABCO, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, 1,1,3,3- tetrametilguanidina, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio ou semelhantes.
[0031] O composto de fórmula (VIII) foi tratado com glicina na presença de base para fornecer Roxadustat (I) ou seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
[0032] A base adequada que pode ser usada na etapa (g) inclui, entre outros, metóxido de sódio, metóxido de potássio, metóxido de césio, piridina, piperidina, pirimidina, trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, DBU, carbonato de sódio DABCO, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, 1,1,3,3- tetrametilguanidina, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio ou semelhantes.
[0033] As etapas (c), etapa (d), etapa (e), etapa (f) e etapa (g) podem ser realizadas em um ou mais solventes adequados. O solvente adequado que pode ser utilizado na etapa (c) e/ou na etapa (d) e/ou na etapa (e) e/ou na etapa (f) e/ou na etapa (g) inclui, mas não está limitado a solventes cetônicos, tais como, por exemplo, acetona, metil- etil-cetona, dietilcetona, metil isobutil cetona, cetonas
C3-C6 ou semelhantes; solventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como, por exemplo, tolueno, xileno, clorobenzeno, tetralina ou semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio ou semelhantes; solventes alcoólicos como metanol, etanol, álcool isopropílico, butanol ou semelhantes; solventes de hidrocarbonetos alifáticos, tais como n-pentano, n-hexano, n-heptano ou semelhantes; solventes de éteres, como, por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert- butilmetílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, anisol, 1,4- dioxano ou semelhantes; solvente nitrílico, como, por exemplo, acetonitrila, propionitrila, nitrilas C2-C6 ou semelhantes; solventes de ésteres, tais como, por exemplo, formato de etila, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, propanoato de metila, propanoato de etila, propanoato de etila, butanoato de metila, butanoato de etila ou semelhantes; solventes apróticos polares tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidina (NMP), formamida, acetamida, propanamida, dimetilsulfóxido ou semelhantes; água ou suas misturas.
[0034] A temperatura na qual as etapas acima podem ser realizadas variam entre cerca de -30°C e cerca de 200°C, preferencialmente a cerca de 0°C e cerca de 150°C, mais preferencialmente a cerca de 0°C e cerca de 100°C, com base no solvente ou mistura de solventes utilizado na etapa particular.
[0035] Os intermediários obtidos na presente invenção podem ser usados diretamente para a próxima etapa com ou sem isolamento ou podem ser ainda purificados, se isolados, para melhorar a pureza do produto.
[0036] O isolamento de Roxadustat (I) pode ser efetuado, se desejado, por qualquer procedimento adequado de separação ou purificação, como, por exemplo, filtração, centrifugação, extração, tratamento ácido-base, cristalização, isolamento convencional e meios de refino, como concentração, concentração sob pressão reduzida, extração por solvente, cristalização, cromatografia de transferência de fase, cromatografia em coluna ou por uma combinação desses procedimentos.
[0037] Em uma segunda forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e está representado no Esquema (II).
Esquema (II) em que X é Cl, Br, I.
[0038] Os reagentes, solventes e condições de reação para as etapas (a) a (g) podem ser selecionados a partir de um ou mais reagentes, solventes e condições de processo adequados, conforme descrito nas etapas da primeira forma de realização da presente invenção.
[0039] Em uma terceira forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e está representado no Esquema (III).
Esquema (III) em que R é alquil C1-C6; R1 é alquil C2-C6.
[0040] O reagente adequado que pode ser utilizado na etapa a) inclui, mas não está limitado a carbonildiimidazol ou semelhante.
[0041] O passo (b) pode ser realizado na presença de uma ou mais bases adequadas. A base adequada que pode ser utilizada na etapa (b) inclui, mas não está limitada a, piridina, piperidina, pirimidina, trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, N,N-diisopropiletilamina, dietilamina, 2,2-bipiridina, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, DBU, DABCO ou semelhante.
[0042] As etapas (a) e (b) podem ser realizadas em um ou mais solventes adequados. O solvente adequado que pode ser utilizado na etapa (a) e/ou na etapa (b) inclui, mas não está limitado a solventes cetônicos, como, por exemplo, acetona, metil-etil-cetona, dietilcetona, metil isobutil cetona, cetonas C3-C6 ou semelhantes; solventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como, por exemplo, tolueno, xileno, clorobenzeno, tetralina ou semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio ou semelhantes; solventes alcoólicos como metanol, etanol, álcool isopropílico, butanol ou semelhantes; solventes de hidrocarbonetos alifáticos, tais como n-pentano, n-hexano, n-heptano ou semelhantes; solventes éteres, como, por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert-butilmetílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 2-metoxietanol, 2- etoxietanol, anisol, 1,4-dioxano ou semelhantes; solvente nitrílico, como, por exemplo, acetonitrila, propionitrila, nitrilas C2-C6 ou semelhantes; solventes ésteres, tais como, por exemplo, formato de etila, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, propanoato de metila, propanoato de etila, propanoato de etila, butanoato de metila, butanoato de etila ou semelhantes; solventes apróticos polares tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidina (NMP), formamida, acetamida, propanamida, dimetilsulfóxido ou semelhantes; água ou suas misturas. Convertendo um composto de fórmula (V) em Roxadustat (I), ou seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico por métodos conhecidos na técnica.
[0043] A temperatura na qual as etapas acima podem ser realizadas variam entre cerca de -30°C e cerca de 200°C, preferencialmente a cerca de 0°C e cerca de 150°C, mais preferencialmente a cerca de 0°C e cerca de 100°C, com base no solvente ou mistura de solventes utilizado no passo particular.
[0044] Os intermediários obtidos na presente invenção podem ser usados diretamente para a próxima etapa com ou sem isolamento ou podem ser ainda purificados, se isolados, para melhorar a pureza do produto.
[0045] Em uma quarta forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e estão representados no Esquema (IV).
Esquema (IV)
[0046] O composto de fórmula (IX) é tratado com carbonildiimidazol (CDI) na presença de dimetilformamida para formar um composto de fórmula (IIIb), seguido pelo tratamento com etil-2-isocianoacetato para formar um composto de fórmula (X).
[0047] Os reagentes, solventes e condições de reação para as etapas (a) a (c) podem ser selecionados a partir de um ou mais reagentes, solventes e condições de processo adequados, conforme descrito nas etapas da terceira forma de realização da presente invenção.
[0048] Em uma quinta forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e está representado no Esquema (V).
Esquema (V) em que R1 é H, alquil C2-C6; X é Cl, Br, I, OTf;
[0049] Agentes de metilação adequados que podem ser utilizados na etapa a) incluem, mas não estão limitados a trimetil boroxina, cloreto de metilmagnésio, brometo de metilmagnésio, metil lítio, haletos de trimetilsilil, iodeto de metila, dimetil sulfato ou quaisquer outros agentes metilantes.
[0050] Catalisadores que podem ser utilizados no passo a) incluem, mas não estão limitados a trifenilfosfina paládio, Tris(acetilacetonato) de ferro (III), complexo de ferro, Fe(ClO4)3.9H2O, complexo de níquel, complexo de cobre, CuI, MnX2.xH2O (X é Cl, Br, I; x é 0-4), FeCl3, NiX2.xH2O (X é Cl, Br, I; x é 0-6), Ni(acac)2, Ni(COD)2, complexo de cobalto, CoX2(DPPH) (X é Cl, Br), COCl2 ou quaisquer outros catalisadores.
[0051] A base adequada que pode ser usada na etapa (a) inclui, mas não se limita a, piridina, piperidina, pirimidina, trietilamina, tributilamina, N-metil-2- pirrolidona (NMP), N-metilmorfolina, DBU, carbonato de sódio DABCO, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio ou semelhante.
[0052] A etapa (a) pode ser realizada em um ou mais solventes adequados. O solvente adequado que pode ser utilizado na etapa (a) inclui, mas não está limitado a solventes cetônicos, como, por exemplo, acetona, metil-etil- cetona, dietilcetona, metil isobutil cetona, cetonas C3-C6 e semelhantes; solventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como, por exemplo, tolueno, xileno, clorobenzeno, tetralina e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e semelhantes; solventes alcoólicos como metanol, etanol,
álcool isopropílico e semelhantes; solventes de hidrocarbonetos alifáticos, tais como n-pentano, n-hexano, n-heptano e semelhantes; solventes de éter, como, por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert- butilmetílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, anisol, 1,4- dioxano e semelhantes; solvente nitrílico, tal como, por exemplo, acetonitrila, propionitrila, nitrilas C2-C6 e semelhantes; solventes de ésteres, tais como, por exemplo, formato de etila, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, propanoato de metila, propanoato de etila, propanoato de etila, butanoato de metila, butanoato de etila ou semelhantes; solventes apróticos polares tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidina (NMP), formamida, acetamida, propanamida, dimetilsulfóxido e semelhantes; água ou suas misturas.
[0053] O composto de fórmula (VIII) foi tratado com glicina na presença de base para fornecer Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por métodos conhecidos na técnica.
[0054] A temperatura na qual as etapas acima podem ser realizadas variam entre cerca de -60°C e cerca de 200°C, preferencialmente a cerca de -60°C e cerca de 150°C, mais preferencialmente a cerca de -30°C e cerca de 100°C , com base no solvente ou mistura de solventes utilizado na etapa específica.
[0055] Em uma sexta forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e está representado no Esquema (VI).
Esquema (VI) em que X é Cl, Br, I, OTf;
[0056] O composto de fórmula (XII) é tratado com tris(acetilacetonato) de ferro (III) na presença de tetrahidrofurano e n-metil-pirrolidina (NMP), cloreto de metilmagnésio/brometo de metilmagnésio para formar um composto de fórmula (XIII). O composto de fórmula (XIII) foi tratado com glicina na presença de base para proporcionar Roxadustat (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por métodos conhecidos na técnica.
[0057] Os reagentes, solventes e condições de reação para as etapas (a) e (b) podem ser selecionados a partir de um ou mais reagentes, solventes e condições de processo adequados, conforme descrito nas etapas da quinta forma de realização da presente invenção.
[0058] Em uma sétima forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e está representado no Esquema-VII.
Esquema (VII) em que R1 é H, alquil C2-C6;
[0059] O ácido adequado que pode ser utilizado na etapa (a) inclui, mas não está limitado a: ácido clorídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético ou qualquer outro ácido adequado.
[0060] A etapa (a) pode ser realizada em um ou mais solventes adequados. O solvente adequado que pode ser usado na etapa (a) inclui, mas não está limitado a solventes cetônicos, como, por exemplo, acetona, metil-etil-cetona, dietilcetona, metil isobutil cetona, cetonas C3-C6 e semelhantes; solventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como, por exemplo, tolueno, xileno, clorobenzeno, tetralina e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e semelhantes; solventes alcoólicos como metanol, etanol, álcool isopropílico e semelhantes; solventes de hidrocarbonetos alifáticos, tais como n-pentano, n-hexano, n-heptano e semelhantes; solventes éter, como, por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert- butilmetílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, 1,2- dimetoxi-butano, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, anisol, 1,4- dioxano e semelhantes; solvente nitrílico, como, por exemplo, acetonitrila, propionitrila, nitrilas C2-C6 e semelhantes; solventes de ésteres, tais como, por exemplo, formato de etila, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, propanoato de metila, propanoato de etila, propanoato de etila, butanoato de metila, butanoato de etila ou semelhantes; solventes apróticos polares tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidina (NMP), formamida,
acetamida, propanamida, dimetilsulfóxido e semelhantes; água ou suas misturas.
[0061] O composto de fórmula (VIIIa) foi tratado com glicina na presença de base para fornecer Roxadustat (I) ou seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico, por métodos conhecidos na técnica.
[0062] A temperatura na qual as etapas acima podem ser realizadas variam entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, preferencialmente a cerca de 0°C e cerca de 80°C, mais preferencialmente a cerca de 10°C e cerca de 50°C, com base no solvente ou mistura de solvente utilizado na etapa particular.
[0063] Em uma oitava forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e estão representados no esquema (VIII).
Esquema (VIII)
[0064] Os reagentes, solventes e condições de reação para as etapas (a) a (c) podem ser selecionados a partir de um ou mais reagentes, solventes e condições de processo adequados, conforme descrito nas etapas da sétima forma de realização da presente invenção.
[0065] Em uma nona forma de realização da presente invenção, são fornecidos compostos de fórmula (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (IIIa), (IIIb), (VIIIa) e (XIIIa).
[0066] Em uma décima forma de realização da presente invenção, é fornecido o uso de compostos de fórmula (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (IIIa) , (IIIb), (VIIIa) e (XIIIa) na preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0067] Em uma décima primeira forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e estão representados no Esquema (IX).
Esquema (IX) em que X é Cl, Br e I.
[0068] O agente de halogenação adequado pode ser utilizado na etapa a) inclui, entre outros, tribrometo de fósforo, tribrometo de alumínio, N-bromossuccinimida (NBS), N-cloro succinimida, bromo, cloridina, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, pentabrometo de fósforo ou qualquer outro agente de halogenação.
[0069] O composto de fórmula (XII) é feito reagir com tetraquis trifenilfosfina paládio e trimetil boroxina na presença de base para formar um composto de fórmula (XIII).
[0070] A base adequada que pode ser usada na etapa (b) inclui, mas não se limita a, piridina, piperidina, pirimidina, trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, DBU, DABCO, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio ou semelhantes.
[0071] O composto de fórmula (XIII) foi tratado com glicina na presença de base para fornecer Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0072] A temperatura na qual as etapas acima podem ser realizadas variam entre cerca de 0°C e cerca de 200°C, preferencialmente a cerca de 0°C e cerca de 150°C, mais preferencialmente a cerca de 0°C e cerca de 100°C, com base no solvente ou mistura de solventes utilizado na etapa particular.
[0073] Em uma décima segunda forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e estão representados no Esquema (X).
Esquema (X)
[0074] A etapa (a) pode ser realizada na presença de uma ou mais bases adequadas. A base adequada que pode ser usada na etapa (a) inclui, mas não se limita a, piridina, piperidina, pirimidina, trietilamina, tributilamina, N- metilmorfolina, N,N-diisopropiletilamina, dietilamina, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, DBU, DABCO ou semelhante.
[0075] A etapa (b) que envolve o isolamento e a purificação do composto de fórmula (XI) pode ser realizada, se desejado, por qualquer procedimento adequado de separação ou purificação, como, por exemplo, filtração, centrifugação, extração, tratamento ácido-base, cristalização, meios convencionais de isolamento e refino, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, extração por solvente, cristalização, cromatografia de transferência de fase, cromatografia em coluna ou por uma combinação desses procedimentos.
[0076] O solvente adequado usado na etapa b) inclui, mas não está limitado a solventes alcoólicos, como metanol, etanol, álcool isopropílico, n-butanol, 1-propanol ou semelhantes, água, solventes de éster, como, por exemplo, formato de etila, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, propanoato de metila, propanoato de etila, butanoato de metila, butanoato de etila ou semelhantes; solventes apróticos polares tais como dimetilformamida, metil acetamida, N-metilpirrolidina (NMP), formamida, acetamida, propanamida, dimetilsulfóxido ou semelhantes ou suas misturas.
[0077] O passo c) pode ser realizado na presença de um ou mais ácidos adequados. O ácido adequado que pode ser utilizado na etapa d) inclui, mas não está limitado a ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido acético ou quaisquer outros ácidos adequados.
[0078] O composto de fórmula (XVI) pode ser convertido em Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis por métodos conhecidos na literatura.
[0079] A temperatura na qual as etapas acima podem ser realizadas variam entre cerca de 0°C e cerca de 200°C, preferencialmente a cerca de 0°C e cerca de 150°C, mais preferencialmente a cerca de 0°C e cerca de 100°C, com base no solvente ou mistura de solventes utilizado na etapa particular.
[0080] Em uma décima terceira forma de realização da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e estão representados no Esquema (XI).
Esquema (XI)
[0081] A etapa (a) pode ser realizada na presença de uma ou mais bases adequadas. A base adequada que pode ser usada na etapa (a) inclui, mas não se limita a, piridina, piperidina, pirimidina, trietilamina, tributilamina, N- metilmorfolina, N,N-diisopropiletilamina, dietilamina, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, DBU, DABCO e semelhantes; carbonato de sódio, carbonato de césio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, iodeto de potássio, hidróxido de metal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio ou misturas dos mesmos.
[0082] O reagente adequado que pode ser utilizado na etapa b) inclui, mas não está limitado a oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo ou qualquer outro agente de halogenação.
[0083] O sal de lítio pode ser usado na etapa c) inclui, mas não está limitado a cloreto de lítio, brometo de lítio,
iodeto de lítio. A base adequada que pode ser usada na etapa (c) e na etapa (d) inclui, mas não está limitada a, piridina, piperidina, pirimidina, trietilamina, tributilamina, N- metilmorfolina, N,N-diisopropiletilamina, dietilamina, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, DBU, DABCO, carbonato de sódio, carbonato de césio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio ou suas misturas.
[0084] A temperatura na qual as etapas acima podem ser realizadas variam entre cerca de 0°C e cerca de 200°C, preferencialmente a cerca de 0°C e cerca de 150°C, mais preferencialmente a cerca de 0°C e cerca de 100°C, com base no solvente ou mistura de solvente utilizado na etapa particular.
[0085] Em cada estágio, os compostos de todas as formas de realização do presente pedido são isolados da mistura de reação e pode envolver métodos, incluindo remoção de solvente, resfriamento, resfriamento de impacto, concentração da massa, evaporação, evaporação instantânea, evaporação simples, evaporação rápida do solvente, secagem rotacional, secagem por pulverização, secagem por película fina, secagem por película fina agitada, secagem por filtro nutsche agitado, secagem por filtro nutsche sob pressão, secagem por congelamento, secador rotativo a vácuo, adição de antissolvente ou semelhante. A agitação ou outros métodos alternativos, como chacoalhar, mexer ou semelhantes, também podem ser empregados para o isolamento.
[0086] Os processos da presente invenção são fáceis de manusear, favoráveis ao meio ambiente, proporcionam melhor rendimento com a pureza necessária e, também, podem ser praticados em escala industrial.
[0087] Certos aspectos e formas de realização específicos da presente invenção serão explicados em mais detalhes com referência aos exemplos a seguir, que são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando o escopo da presente invenção de qualquer maneira.
EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação do ácido 2-(metoxicarbonil)-4- fenoxibenzoico.
[0088] Ácido 4-fenoxiftálico (50 g), ácido acético (525 mL) e anidrido acético (546 mL) foram carregados em RBF a 28°C. A mistura de reação foi aquecida a 120°C e mantida por 3-4 horas. A mistura reacional foi arrefecida a 28°C. Adicionou-se metanol (250 mL) à massa de reação a 28°C e agitou-se por 3 horas. Adicionou-se carvão vegetal (5 g) à massa de reação e agitou-se por 10 minutos. O solvente da massa de reação foi destilado sob vácuo. Foi adicionado n- Heptano (250 mL) à massa de reação a 28°C. Filtrou-se a massa de reação e lavou-se com n-heptano (100 mL), secou-se a 55°C por 5-6 horas para dar o composto do título. Rendimento: 80,63%. Exemplo 2: Purificação do ácido 2-(metoxicarbonil)-4- fenoxibenzoico.
[0089] A mistura de ácido 2-(metoxicarbonil)-4- fenoxibenzoico e ácido 2-(metoxicarbonil)-5-fenoxibenzoico (5 g), metanol (45 mL) e água (5 mL) foi carregada em RBF a 27°C e agitada por 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 65°C e mantida por 60 minutos. A massa de reação foi resfriada a 27°C e mantida por 4 horas. Filtrou-se a massa de reação e lavou-se com metanol (5 mL). O produto úmido, metanol (13,5 mL), água (1,5 mL) foram novamente carregados em RBF a 27°C e agitados por 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e mantida por 30 minutos. A massa de reação foi resfriada a 27°C e mantida por 3-4 horas. O sólido obtido foi filtrado e lavado com metanol (1,5 mL), seco a 57°C por 4 horas para dar o composto do título. Exemplo 3: Preparação de 5-(2-(metoxicarbonil)-4- fenoxifenil) oxazol-4-carboxilato de etila
[0090] O ácido 2-(metoxicarbonil)-4-fenoxibenzoico (0,2 g), diclorometano (1 mL), cloreto de oxalila (0,653 g), DMF (10 ml) foram carregados em RBF a 27°C e mantidos por 60 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 50°C. O solvente da massa de reação foi completamente evaporado sob vácuo. Foi adicionado THF (0,2 mL) à massa de reação a 28°C. A massa de reação resultante foi adicionada à solução contendo 2- isocianoacetato de etila (0,1 g), trietilamina (0,245 g) e THF (0,2 mL) a 0°C. A massa de reação foi aquecida a 25-30°C e mantida por 60 minutos. A massa de reação foi ainda aquecida a 65°C e mantida por duas horas. Água (0,1 mL) e acetato de etila (0,1 mL) foram adicionados à massa de reação a 27°C e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi destilada a 50°C completamente para dar o composto do título. Rendimento: 37,17. Exemplo 4: Preparação de 4-hidroxi-1-oxo-7-fenoxi-1,2-di- hidroisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0091] 5-(2-(Metoxicarbonil)-4-fenoxifenil)oxazol-4- carboxilato de etila (0,05 g), metanol (0,25 mL) e HCl concentrado (0,050 mL) foram carregados a 28°C. A temperatura da reação foi aumentada para 55-60°C e mantida por 4-5 horas.
A massa de reação foi resfriada a 25-35°C e agitada por 2 horas. O sólido obtido foi filtrado e lavado com metanol (0,05 mL), seco a 50°C por 60 minutos para dar o composto do título. Rendimento: 25%. Exemplo 5: Preparação de 1-cloro-4-hidroxi-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0092] 4-Hidroxi-1-oxo-7-fenoxi-1,2-di-hidroisoquinolina -3-carboxilato de etila (6,3 g), POCl3 (63 mL) foram carregados a 28°C. A mistura de reação foi aquecida a 90°C e mantida por 3-4 horas. A massa de reação foi resfriada a 27°C e agitada por 30 minutos. A massa de reação foi carregada em água (400 mL) e agitada por 10-20 minutos. O sólido obtido foi filtrado e lavado com água (31,5 mL), seco a 50°C por 3-4 horas para dar o composto do título. Rendimento: 75,19%. Exemplo 6: Preparação de 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0093] 1-Cloro-4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato de etila (1,5 g), dioxano (15 mL) e tetraquis trifenilfosfina paládio (0,555 g) foram carregados a 28°C e agitados por 5 minutos. Adicionou-se trimetil boroxina (0,822 g) à mistura de reação a 28°C. A mistura de reação foi aquecida a 80°C e mantida por 4 horas. A massa de reação foi resfriada a 28°C. Água (7,5 mL) e acetato de etila (15 mL) foram adicionados à massa de reação e as camadas foram separadas. O solvente da camada orgânica foi destilado a 50°C para obter o composto bruto. O composto em bruto foi carregado em acetato de etila a 20% em hexano (20 mL) e agitado durante 5 minutos. O solvente da massa de reação foi concentrado sob vácuo a 50°C para dar o composto do título.
Exemplo 7: Preparação de Roxadustat
[0094] 4-hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato de etila (1,2 g), metóxido de sódio (54 g), metanol (6 mL) e glicina (75,07 g) foram carregados a 28°C e agitados por 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 100°C e mantida por 12-14 horas. A mistura reacional foi arrefecida a 28°C. O solvente da mistura reacional foi concentrado sob vácuo a 28°C. Água (12 mL) e acetato de etila (12 mL) foram carregados à massa de reação a 28°C e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (6 mL). A camada aquosa foi ajustada lentamente o pH 3-3,5 usando ácido acético (3,6 mL). O sólido obtido foi filtrado e lavado com água (6 mL), seco a 50°C por 2 horas. O produto obtido foi suspenso em acetona (6 mL) e agitado por 20 minutos, filtrado o sólido e lavado com acetona (6 mL) para dar o composto do título. Exemplo 8: Preparação do ácido 2-(butoxicarbonil)-4- fenoxibenzoico.
[0095] O ácido 4-fenoxiftálico (258,2 g), ácido acético (105 mL) e anidrido acético (102,09 mL) foram carregados em RBL a 28°C. A mistura de reação foi aquecida a 120°C e mantida por 3-4 horas. A mistura de reação foi concentrada a 65°C sob vácuo. A mistura reacional foi arrefecida a 28°C. Adicionou-se n-butanol (500 mL) à massa de reação a 28°C e agitou-se por 5-6 horas. Adicionou-se carvão vegetal (5 g) à massa de reação e agitou-se por 10 minutos. O sólido obtido foi filtrado e lavado com n-butanol (250 mL), seco a 65°C por 4-5 horas para dar o composto do título.
[0096] Dados de RMN: 0,88-0,86 (3H, tripleto), 1,36-1,29 (2H, multipleto), 1,61-1,57 (2H, multipleto), 4,14-4,12 (2H,
tripleto), 6,89 (1H , Singleto), 7,04-7,03 (1H, dupleto), 7,10-7 08 (2H, dupleto), 7,22-7,20 (1H, dupleto), 7,45-7 42 (2H, tripleto), 7,77-7 76 (1H, dupleto). Massa m/z: 313,01 (M-1). Exemplo 9: 5-(2-(Butoxicarbonil)-4-fenoxifenil)oxazol-4- carboxilato de etila
[0097] Ácido 2-(butoxicarbonil)-4-fenoxibenzoico (0,5 g), diclorometano (12,5 mL), cloreto de oxalila (3,03 g), DMF (0,050 mL) foram carregados em RBF a 27°C e mantidos por 1-2 horas. A mistura de reação foi aquecida a 50°C. O solvente da massa de reação foi completamente evaporado sob vácuo. Foi adicionado THF (1 mL) à massa de reação a 28°C. A solução de 2-isocianoacetato de etila (0,216 g), trietilamina (0,530 g) e THF (1 mL) foi adicionada à massa de reação a 28°C e mantida por 1-2 horas. Água (0,5 mL) e acetato de etila (0,5 mL) foram adicionados à massa de reação a 27°C e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi destilada a 50°C completamente para dar o composto do título. Exemplo 10: Preparação de 4-hidroxi-1-oxo-7-fenoxi-1,2-di- hidroisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0098] 5-(2-(Butoxicarbonil)-4-fenoxifenil) oxazol-4- carboxilato de etila (1 g), metanol (7 mL) e HCl concentrado (1,4 mL) foram carregados a 28°C. A temperatura da reação foi aumentada para 60°C e mantida por 8-9 horas. A massa de reação foi resfriada a 28°C e agitada por 60 minutos. O solvente da massa de reação foi concentrado sob vácuo a 50°C. Foi adicionado metanol (2,1 mL) à massa de reação a 27°C. O sólido obtido foi filtrado e lavado com metanol (0,7 mL), seco a 50°C por 1-2 horas para dar o composto do título. Exemplo 11: Preparação do ácido 5-bromo-2-(4-
(etoxicarbonil)oxazol-5-il)benzoico.
[0099] DBU (33,5 g) e THF (250 ml) foram carregados a 28°C e agitados por 5 minutos. A solução de 5- bromoisobenzofuran-1,3-diona (50 g), 2-isocianoacetato de etila (27,4 g) e THF (500 ml) foi adicionada à mistura de reação lentamente à temperatura ambiente e mantida por cerca de 3 horas. Extinguiu-se a mistura reacional com água DM (250 ml) e concentrou-se o solvente sob vácuo. HCl concentrado (25 ml) e água DM (250 ml) foram adicionados à mistura de reação para ajustar o pH. Carregou-se acetato de etila (500 ml) e agitou-se durante 15 minutos à temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água DM (250 ml) e concentrado o solvente sob vácuo. Álcool isopropílico (250 ml) foi carregado o frasco e mantido por cerca de 15 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido e lavou-se o sólido com álcool isopropílico (50 mL) e secou-se sob vácuo a 55ºC para dar o composto do título. Exemplo 12: Purificação do ácido 5-bromo-2-(4- (etoxicarbonil)oxazol-5-il)benzoico.
[0100] Ácido 5-bromo-2-(4-(etoxicarbonil) oxazol-5-il) benzoico (5 g), álcool isopropílico (50 ml) foram carregados em um balão de fundo redondo e aquecido a 50°C. A massa de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e mantida durante a noite e filtrou-se o sólido sob vácuo durante cerca de 4 horas a 55°C para dar o composto do título. Exemplo 13: Preparação de 7-bromo-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-di- hidroisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0101] Ácido 5-bromo-2-(4-(etoxicarbonil) oxazol-5-il) benzoico (5 g), HCl concentrado (5 mL) e metanol (25 mL)
foram carregados a 28°C e agitados por 5 minutos. A temperatura da mistura de reação foi aumentada para 50°C e mantida por 3-4 horas. A massa de reação foi resfriada a 28°C e agitada por 30 minutos. Filtrou o sólido e lavou-se com metanol (5 mL). Foi adicionado metanol (25 mL) ao sólido obtido e aquecido a 55°C e mantido por 60 minutos. Filtrou- se o sólido e lavou-se com metanol (5 mL), secou-se a 50°C sob vácuo para dar o composto do título. Exemplo 14: Preparação de 2-acetamido-2-(4-fenoxibenzil) malonato de dietila
[0102] 1-(clorometil)-4-fenoxibenzeno (40 g), 2- acetamidomalonato de dietila (43,7 g) e acetonitrila (400 mL) foram carregados no RBF a 27°C. Carbonato de potássio (50,6) e iodeto de potássio (30,4) foram adicionados à mistura de reação a 27°C. A mistura de reação foi aquecida a 90°C e mantida por 5-6 horas. A massa de reação foi concentrada sob vácuo a 54°C. Acetato de etila (400 mL) e água (400 mL) foram adicionados à massa de reação a 28°C e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL). As camadas orgânicas combinadas e a camada orgânica foram lavadas com água (400 mL) e solução de NaCl a 10% (400 mL) e as camadas foram separadas. O solvente da camada orgânica foi concentrado sob vácuo a 52°C e lavado com n-heptano (200 mL). Aceato de etila (40 mL) foi adicionado à massa de reação e aquecido a 52°C, mantido por 30 minutos. N-Heptano (120 mL) foi adicionado à massa de reação e aquecido a 52°C, mantido por 30-60 minutos. A massa de reação foi resfriada a 26°C. O sólido obtido foi filtrado e lavado com n-heptano (40 mL), seco a 55°C por 10-12 horas para dar o composto do título.
Exemplo 15: Preparação de 1-metil-7-fenoxi-isoquinolina- 3,3(4H)-dicarboxilato de dietila.
[0103] 2-Acetamido-2-(4-fenoxibenzil)malonato de dietila (25 g) e POCl3 (250 mL) foram carregados no RBF a 28°C. A mistura de reação foi aquecida a 13°C e mantida por 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida a 50°C e foi concentrada sob vácuo a 50°C. Acetato de etila (1000 mL), solução de carbonato de sódio a 20% foram adicionados à massa de reação a 2°C e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura e foi concentrada sob vácuo a 50°C. Além disso, o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash para dar o composto do título. Exemplo 16: Preparação de 1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato de etila
[0104] 1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3,3(4H)- dicarboxilato de dietila (1 g), LiCl (0,167 g), DMSO (10 mL) foram carregados no RBF a 27 e agitados por 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 150°C e mantida por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada a 95°C e mantida por 12 horas. Adicionou-se acetato de etila (30 mL) e solução de bicarbonato de sódio à massa de reação a 27°C e as camadas foram separadas.
[0105] A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio e a camada orgânica foi concentrada a 50°C. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto do título. Exemplo 17: Preparação de 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0106] 1-Metil-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila (0,2 g) e ácido acético glacial (0,195 g) foram carregados a 27°C e agitados durante 10 minutos. Adicionou- se peróxido de hidrogênio a 30% (0,066 g) à mistura de reação a 27°C e agitou-se por 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 70°C. Peróxido de hidrogênio a 30% (0,044 g) e ácido acético glacial (0,156) foram adicionados lentamente à massa de reação a 70°C e mantidos por 7 a 10 horas. A massa de reação foi resfriada a 50°C. A massa de reação foi concentrada a 50°C e lavada com etanol (2 x 0,5 mL), destilada completamente sob vácuo. Adicionou-se diclorometano (25 mL) e solução de bicarbonato de sódio a 5% (0,05 g em 0,5 mL) à massa da reação e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio (1 g). Foi adicionado cloreto de p-tolueno sulfonila (0,248 g) à camada orgânica e aqueceu-se a 38°C, mantido por 3-4 horas. O solvente da massa de reação foi completamente destilado a 45°C e lavado com metanol e agitado por 10 minutos. Filtrou o sólido e secou-se a 50°C para dar o composto do título. Exemplo 18: Preparação de etil-1-bromo-4-hidroxi-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato
[0107] 4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila (5g), N-bromossuccinamida (3,02 g), peróxido de benzoíla (0,196 g) e tetracloreto de carbono (50 mL) foram carregados a 26°C e agitados por 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 80°C e mantida por 6-7 horas. A massa de reação foi completamente destilada a 50°C sob vácuo. Acetato de etila (15 mL) e água (15 mL) foram adicionados ao produto bruto acima e agitados por 20 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 mL). O solvente da camada orgânica foi concentrado a
40°C sob vácuo. Diclorometano (0,6 mL) e hexano (3 mL) foram adicionados ao produto bruto acima a 26°C e mantidos por 60 minutos. Filtrou-se o sólido e lavou-se com hexano (3 mL), secou-se a 45ºC por 3 horas para dar o composto do título. Exemplo 19: Preparação de 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0108] Etil-1-bromo-4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato (2g), dioxano (20 mL), tetraquis trifenilfosfina paládio (0,655 g) e carbonato de potássio (2,133 g) foram carregados a 28°C e agitados por 5 minutos. Adicionou-se lentamente trimetil boroxina (0,970 g) à mistura de reação a 28°C. A mistura de reação foi aquecida a 80°C e mantida por 4 horas. A massa de reação foi resfriada a 28°C. Água (10 mL) e acetato de etila (20 mL) foram adicionados à massa de reação e as camadas foram separadas. O solvente da camada orgânica foi destilado a 50°C para obter o composto bruto. Foi adicionado metanol (10 mL) ao bruto obtido acima e mantido durante 3 horas. Filtrou-se o sólido e lavou-se com metanol (2 mL), secou-se a 50ºC por 5 horas para dar o composto do título. Exemplo 20: Preparação de 5-(2-(butoxicarbonil)-4- fenoxifenil) oxazol-4- carboxilato de etila
[0109] O ácido 2-(butoxicarbonil)-4-fenoxibenzoico (1,0 g) e DMF (3 mL) foram carregados em RBL a 27°C e agitados por 5-10 minutos. Foi adicionado di(1H-imidazol-1-il) metanona (0,645 g) a 27°C à mistura de reação e agitada por 5-10 minutos. A solução de etil-2-isocianoacetato (0,540 g), trietilamina (0,966 g) e DMF (2 mL) foi adicionada à massa de reação a 27°C e agitada por 10-20 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 74°C e mantida por 10 horas. Água (10 mL) e acetato de etila (20 mL) foram adicionados à massa de reação a 28°C e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica combinada foi destilada a 50°C completamente sob vácuo, seguida por purificação em bruto através de cromatografia em coluna para dar o composto do título. Rendimento: 69,1%. Exemplo 21: Preparação de 5-(2-(butoxicarbonil)-4- fenoxifenil)oxazol-4- carboxilato de etila
[0110] O ácido 2-(butoxicarbonil)-4-fenoxibenzoico (1200 g) e THE (6 mL) foram carregados no reator e agitados por 5- 10 minutos. Foi adicionado di(1H-imidazol-1-il) metanona (929 g) à mistura de reação e agitada por 5-10 minutos. A massa de reação foi aquecida a 45-50°C e mantida por 3-4 horas a 45-50°C. A massa de reação foi resfriada a 5-10°C. Foi adicionado etil-2-isocianoacetato (648 g) à massa de reação e agitado por 5-10 minutos. DBU (1162 g) foi adicionado lentamente à massa de reação e agitado por 5-10 minutos. A massa de reação foi aquecida a 20-30°C e mantida por 12 horas. O tolueno (3 L) e a água DM (6 L) foram carregados na massa de reação e agitados por 5-10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com tolueno (3 L) e agitada por 5-10 minutos. A camada orgânica combinada e lavada com água DM (2 X 4 L). A camada orgânica foi destilada abaixo de 60°C completamente sob vácuo. A massa de reação foi resfriada a 25-30°C. Álcool isopropílico (2 L) foi adicionado à massa de reação e destilado a menos de 60°C. Álcool isopropílico (4,8 L) foi adicionado à massa de reação e resfriado a menos de 30°C. Adicionou-se lentamente ácido clorídrico (32%; 1,3 L) à massa de reação abaixo de 30°C. A massa de reação foi aquecida a 50-55°C e mantida por 2 horas.
A massa de reação foi arrefecida a 35-40°C e filtrada a massa de reação, lavada com álcool isopropílico (3,4 L), seca a 55-60°C por 6-8 horas para dar o composto do título. Rendimento: 59,27%. Exemplo-22: Preparação de 5-(2-(butoxicarbonil)-4- fenoxifenil) oxazol-4- carboxilato de etila
[0111] Trifenilfosfina (6,03 g) e diclorometano (30 mL) foram carregados a 28°C. Adicionou-se trietilamina (4,65 g) e 2-isocianoacetato de etila (2 g) à mistura de reação a 28°C. A mistura de reação foi arrefecida a 2°C. Foi adicionado tetracloreto de carbono (3,54 g) à massa de reação a 2°C e mantido por 10-12 horas. O solvente da massa de reação foi completamente destilado e purificado por cromatografia em coluna para obter o composto isocianeto.
[0112] O composto de isocianeto obtido e diclorometano (2 mL) foram carregados a 24°C. A solução de ácido 2- (butoxicarbonil)-4-fenoxibenzoico (5,56 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionada à solução acima a 24°C e mantida por 8-10 horas. O solvente da massa de reação foi completamente destilado e purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título. Exemplo 23: Preparação de 4-hidroxi-1-oxo-7-fenoxi-1,2-di- hidroisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0113] 5-(2-(Butoxicarbonil)-4-fenoxifenil)oxazol-4- carboxilato de etila (1 g), metanol (5 mL) e HCl concentrado (1 mL) foram carregados a 28°C. A temperatura da reação foi aumentada para 65-67°C e mantida por 3-4 horas. A massa de reação foi resfriada a 28°C e agitada por 5-10 minutos.
[0114] O sólido obtido foi filtrado e lavado com metanol (3 mL), seco a 64°C por 90 minutos para dar o composto do título. Rendimento: 78%. Exemplo 24: Preparação de 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0115] Etil-1-bromo-4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato (1 g), Fe(acac)3 (0,364 g) foram carregados a 30°C. N-metil pirrolidina (NMP; 2,8 mL), THF (20 mL) foram adicionados à mistura de reação a 30°C e agitados por 5-10 minutos. A massa de reação foi arrefecida a -60°C e cloreto de metil magnésio (0,867 g) foi lentamente adicionado à massa de reação a -60°C por um período de 15 a 20 minutos e mantido por 3-4 horas. A mistura de reação foi extinta com acetato de etila (40 mL) e HCl diluído (40 mL) e agitada por 5-10 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi destilada a 45°C sob vácuo. Adicionou-se acetona (5 mL) ao resíduo resultante e agitou-se durante 5-10 minutos. O sólido obtido foi filtrado e lavado com acetona (1 mL) para obter o composto do título. HPLC de conversão: 84%. Exemplo 25: Purificação de 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0116] 4-hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato de etila (2 g) e acetona (12 mL) foram carregados a 28°C e agitados por 5-10 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 50-55°C e mantida por 30 minutos. A massa de reação foi resfriada a 25-35°C e mantida por 60 minutos. O sólido obtido foi filtrado e lavado com acetona (2 mL) para obter o composto do título. Pureza: 99,39%. Exemplo 26: Purificação de Roxadustat
[0117] Acetona (5 mL) e Roxadustat (0,5 mg) foram carregados a 28°C e agitados por 5-10 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 50-55°C e mantida por 30 minutos. A massa de reação foi resfriada a 25-35°C e mantida por 30 minutos. O sólido obtido foi filtrado e lavado com acetona (1 mL) para obter o composto do título. Pureza: 99,59%. Exemplo 27: Preparação de ácido 4-fenoxiftálico
[0118] 4-Nitro-ftalonitrila (25 g), Tolueno (150 mL), DMSO (25 mL), Fenol (16,31 g), carbonato de potássio (31,9 g) e DMSO (14,83 g) foram carregados em RBF a 25-35°C. A mistura de reação foi aquecida a 80-90°C e mantida por 6-7 horas. Água DM (125 mL) foi adicionada à massa de reação e agitada por 10 minutos. As camadas foram separadas. Arrefeceu-se a camada aquosa a 25-35°C. Água DM (150 mL) e KOH (40,4 g) foram adicionadas à camada aquosa. A mistura de reação foi aquecida a 80-90°C e mantida por 10-15 horas. A mistura de reação foi arrefecida a 25-35°C. As camadas foram separadas. Foi adicionada água DM (100 mL) à camada aq. e arrefecido a 10-20°C. HCl concentrado (~ 50 mL) foi adicionado lentamente à massa de reação para ajustar o pH abaixo de 2 e agitou-se a massa de reação por 1-2 horas a 25-35°C. Filtrou-se o sólido obtido e lavou-se com água DM (100 mL), secou-se a 50-60°C durante 5-6 horas para dar o composto do título. Rendimento: 88,5%. Exemplo 28: Preparação do ácido 2-(butoxicarbonil)-4- fenoxibenzoico
[0119] Ácido 4-fenoxiftálico (25 g), tolueno (50 mL), KOH (0,542 g), ácido acético (5 mL) e anidrido acético (14,83 g) foram carregados em RBL a 25-35°C. A mistura de reação foi aquecida a 80-90°C e mantida por 3-4 horas. A mistura de reação foi arrefecida a 25-35°C. Adicionou-se n-butanol (21,53 g) à massa de reação a 25-35°C e agitou-se por 12-14 horas. Água DM (125 mL) foi adicionada à massa de reação e agitada por 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água DM (125 mL). Adicionou-se n- heptano (500 mL) à camada orgânica e aqueceu-se a 50-60°C, manteve-se a massa de reação a 55°C por 30 minutos. A massa de reação foi resfriada a 0-5°C e mantida por 2-3 horas. FIltrou-se o sólido obtido e lavou-se com n-heptano (50 mL), secou-se a 45-50°C por 5-6 horas para dar o composto do título. Rendimento: 61%. Exemplo 29: Preparação de 4-hidroxi-1-oxo-7-fenoxi-1,2-di- hidroisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0120] O ácido 2-(butoxicarbonil)-4-fenoxibenzoico (50 g), DMF (200 mL) foram carregados a 26°C e agitados durante 10 minutos. Foi adicionado di(1H-imidazol-1-il)metanona (37,4 g) à mistura de reação a 26°C e aquecido até 36°C, mantido por 6-8 horas. A massa de reação foi resfriada a 5°C. 2-Cianoacetato de etila (30,5 g) e 2,3,4,6,7,8,9,10- octa-hidropirimido[1,2-a]azepina (36,3 g) em DMF (50 mL) foram adicionados à massa de reação a 6°C e mantidos por 6- 8 horas. Tolueno (250 mL) e água (60 mL) foram carregados na massa de reação e agitados por 10 minutos. As camadas foram separadas e extraídas da camada aquosa com tolueno (100 mL). Combinou-se a camada orgânica e lavou-se com água (120 mL). O solvente da camada orgânica foi destilado a 65°C para obter o composto residual. O resíduo obtido foi dissolvido em álcool isopropílico (600 mL) e agitado por 10 minutos. Foi adicionado ácido fosfórico (101 g) à mistura de reação a 26°C. A mistura de reação foi aquecida até 78°C e mantida por 8 a 10 horas. Filtrou-se a massa da reação e lavou-se com álcool isopropílico (2X40 mL) e água (40 mL), secou-se a 60°C por 2-4 horas para dar o composto do título.
Rendimento: 74%. Exemplo 30: Preparação de 1-cloro-4-hidroxi-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0121] 4-Hidroxi-1-oxo-7-fenoxi-1,2-di-hidroiso- quinolina-3-carboxilato de etila (75 g), clorobenzeno (750 mL) e DMF (7,5 mL) foram carregados a 28 e agitados por 10 minutos. POCl3 (42,4 g) foi adicionado à mistura de reação a 28°C. A mistura de reação foi aquecida até 99°C e mantida por 5-6 horas. A massa de reação foi destilada a 60°C sob vácuo. Adicionou-se clorobenzeno (150 mL) à massa de reação e destilou-se novamente a 60°C sob vácuo. Adicionou-se lentamente acetonitrila (375 mL) à massa de reação a 50°C e deixou a temperatura da massa de reação a 30°C. Foi adicionada água (150 mL) à massa de reação e agitada por 1 -2 horas. Filtrou-se o sólido e lavou-se com água (375 mL) e depois lavou-se com uma mistura de acetonitrila: água (300 mL (1:1)), secou-se a 65°C sob vácuo por 5-6 horas para dar o composto do título. Rendimento: 90%. Exemplo 3l: Preparação de 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0122] 1-Cloro-4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato de etila (5 g), Fe(acac)3 (3,08 g), THF (15 mL) e n-metil pirrolidina (35 mL) foram carregados a 28°C e agitado por 10 minutos. A massa de reação foi resfriada a - 2°C e cloreto de metil magnésio (4,90 g) em THF (15 mL) foi adicionado lentamente à massa de reação a -2°C por uma hora, mantido por 3-4 horas. Foi adicionado acetato de etila (50 mL) à massa de reação a 4°C e agitada por 10 minutos, HCl dil. (50 mL) também foi adicionado à massa de reação. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina tetrassódica de EDTA (100 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi carregada com MgSO4 anidro (3 g) e agitado por 10 minutos. Filtrou-se a camada orgânica obtida. Foi adicionado acetato de etila (30 mL) à camada aquosa e lavado com água (20 mL). Combinou-se a camada orgânica e destilou-se a 48°C sob vácuo para obter o bruto. Adicionou- se acetona (20 mL) ao bruto obtido e agitou-se durante 10 minutos. Filtrou o sólido obtido e lavou-se com acetona (5 mL), secou-se a 60°C por 5-6 horas para dar o composto do título. Rendimento: 63%. Exemplo 32: Preparação de HCl de 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0123] 1-Cloro-4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato de etila (20 g), n-metil pirrolidina (240 mL) foram carregados a 28°C. Fe(acac)3 (12,33 g), THF (80 mL) foram carregados na massa de reação a 28°C e agitados por 15 minutos. A massa da reação foi arrefecida a 7°C e cloreto de metil magnésio (19,58 g) foi adicionado lentamente à massa da reação a 7°C por duas horas, mantido por 1-2 horas. A temperatura da massa da reação foi arrefecida a -2°C e água (40 mL) foi lentamente adicionada à massa da reação. Foi adicionada uma solução clorídrica aq. a 20% (200 mL) à massa de reação a 2°C. A temperatura da massa de reação foi aumentada para 29°C e mantida por 2-3 horas. Foi adicionado tolueno (200 mL) à massa de reação a 28°C e agitado por 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com tolueno (2 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução clorídrica aquosa (100 mL). Novamente a camada orgânica foi lavada com água (100 mL). A camada orgânica foi destilada a 55°C sob vácuo foi adicionado tolueno (40 mL) ao bruto obtido e foi aquecido a 60°C. A massa de reação foi resfriada a 28°C. Acetona (40 mL) e IPA. HCl (12,5 mL) foi adicionado lentamente à massa de reação e mantido por 2 horas. A massa de reação foi resfriada a 5°C. Filtrou-se o sólido obtido e lavou-se com acetona (40 mL), secou-se a 62°C por 3-4 horas para dar o composto do título. Exemplo 33: Preparação de HCl de 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0124] 4-Hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato de etila (20 g), THF (50 mL) e HCl conc. (5 mL) foram carregados a 28 e agitados por 10 minutos. A massa de reação é mantida por 2-3 horas. Filtrou-se o sólido obtido e secou-se a 55°C por 4-5 horas para dar o composto do título. Rendimento: 52,5%. Exemplo 34: Preparação do 4-metilbenzenossulfonato de 4- hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila
[0125] 4-Hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato de etila (1 g), 1,4-dioxano (10 mL) e monohidrato de PTSA (1,175 g) foram carregados a 28°C e agitados por 10 minutos. A massa de reação é mantida por 2-3 horas. Filtrou -se sólido obtido e secou-se a 50°C por 4-5 horas para dar o composto do título. Rendimento: 90%. Exemplo 35: Preparação de sulfato de 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxisoisoolina-3-carboxilato de etila
[0126] 4-Hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato de etila (1 g), 1,4-dioxano (10 mL) e H2SO4 (0,606 g) foram carregados a 28ºC e agitados por 10 minutos. A massa de reação é mantida por 1-2 horas. Filtrou-se o sólido obtido e secou-se a 50°C por 4-5 horas para dar o composto do título.
Exemplo 36: Preparação de Roxadustat
[0127] 4-hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3- carboxilato de etila (30 g), dimetilformamida (90 mL), glicina (10,5 g) e DBU (21,19 g) foram carregados a 28°C e agitados por 10 minutos. A massa de reação foi aquecida até 73°C e mantida por 3-4 horas. A massa de reação foi resfriada a 28°C. Foi adicionada água (120 mL) à massa de reação e agitada por 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com tolueno (2X150 mL). Adicionou-se acetonitrila (150 mL) à camada aquosa e agitou-se durante 10 minutos. A massa da reação foi ajustada ao pH 3-4 com ácido clorídrico aquoso a 10% (165 mL) e mantida por 2-3 horas. Filtrou-se o sólido obtido, lavou-se com água (150 mL) e acetonitrila (60 mL) para dar o composto do título. Rendimento: 93%. Exemplo 37: Preparação de Roxadustat.
[0128] Cloridrato de 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila (5 g), dimetilformamida (15 mL), glicina (3,13 g) e DBU (10,58 g) foram carregados a 28°C e agitados por 10 minutos. A massa de reação foi aquecida até 76°C e mantida por 4-5 horas. A massa de reação foi resfriada a 28°C. Água (20 mL) e tolueno (25 mL) foram adicionados à massa de reação e agitados por 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com tolueno (25 mL). Novamente as camadas foram separadas. Adicionou-se acetonitrila (50 mL) à camada aquosa e agitou-se durante 10 minutos. Adicionou-se água (5 mL) e HCl concentrado (20 mL) foi adicionado lentamente à massa de reação e agitado por 10 minutos. Filtrou-se o sólido obtido e lavou-se com água (25 mL) para dar o composto úmido. O composto úmido obtido e o DMF (10 mL) foram carregados a 28°C e agitados por 10 minutos. A massa de reação foi aquecida a 47°C. Adicionou-se acetonitrila (50 mL) à massa de reação a 46°C. A massa de reação foi resfriada a 30°C e mantida por 2-3 horas. Filtrou-se o sólido obtido e lavou- se com acetonitrila (5 mL) para dar o composto do título. Rendimento: 65%. Exemplo 38: Preparação de Roxadustat.
[0129] Cloridrato de 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila (5 g), dimetilformamida (15 mL), glicina (3,13 g) e 1,1,3,3- tetrametil guanidina (8 g) foram carregados a 28°C e agitados por 10 minutos. A massa de reação foi aquecida até 57°C e mantida por 5-6 horas. A massa de reação foi resfriada a 28°C. Água (20 mL) e tolueno (25 mL) foram adicionados à massa de reação e agitados por 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com tolueno (5 mL). Novamente as camadas foram separadas. Adicionou-se acetonitrila (25 mL) à camada aquosa e agitou-se por 10 minutos. Água (25 mL) e HCl concentrado (15 mL) foram adicionados lentamente à massa de reação e agitado por 60 minutos. Filtrou-se o sólido obtido e lavou-se com água (25 mL) e acetonitrila (10 mL) para dar o composto úmido. O composto úmido obtido e o DMF (10 mL) foram carregados a 28°C e agitados por 10 minutos. A massa de reação foi aquecida a 48°C. Adicionou-se acetonitrila (50 mL) à massa de reação a 46°C. A massa de reação foi resfriada a 30°C e mantida por 2-3 horas. Filtrou-se o sólido obtido e lavou- se com acetonitrila (5 mL) para dar o composto do título. Rendimento: 70%.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender: a) converter um composto de fórmula (II) em composto de fórmula (III); em que R é alquil C1-C6; b) opcionalmente, purificar um composto de fórmula (III); c) tratar um composto de fórmula (III) com 2- isocianoacetato de alquila (IV) para formar um composto de fórmula (V); em que R é alquil C1-C6 e R1 é H, alquil C2-C6; d) converter um composto de fórmula (V) para formar um composto de fórmula (VI); em que R é alquil C1-C6 e R1 é H, alquil C2-C6;
e) halogenação de um composto de fórmula (VI) para formar um composto de fórmula (VII); em que R1 é H, alquil C2-C6; X é Cl, Br, I; f) converter um composto de fórmula (VII) em um composto de fórmula (VIII); em que R1 é H, alquil C2-C6; X é Cl, Br, I; g) tratar um composto de fórmula (VIII) com glicina para formar Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base usada na etapa c) ser realizada na presença de uma base selecionada a partir de piridina, piperidina, pirimidina, trietilamina, tributilamina, N- metilmorfolina, N,N-diisopropiletilamina, dietilamina, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, DBU, DABCO.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido usado na etapa d) ser realizado na presença de ácido selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido ortofosfórico, ácidos de Lewis, AlCl3, FeCl3, ácido acético, ácido cítrico,
ácido oxálico, ácido trifluoroacético.
4. Processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender: a) converter um composto de fórmula (III) em um composto de fórmula (IIIa); em que R é alquil C1-C6; b) tratar um composto de fórmula (IIIa) com 2- isocianoacetato de alquila (IV) para formar um composto de fórmula (V); em que R é alquil C1-C6 e R1 é H, alquil C2-C6; c) converter um composto de fórmula (V) em Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a base usada na etapa b) ser realizada na presença de uma base selecionada a partir de piridina, piperidina, pirimidina, trietilamina, tributilamina, N- metilmorfolina, N,N-diisopropiletilamina, dietilamina, 2,2- bipiridina, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, DBU, DABCO.
6. Processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender: a) tratar um composto de fórmula (VII) com um reagente de metilação na presença de catalisador para formar um composto de fórmula (VIII); em que R1 é H, alquil C2-C6; X é Cl, Br, I, OTf; b) tratar um composto de fórmula (VIII) com glicina para formar Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o reagente de metilação usado na etapa a) ser selecionado a partir de trimetil boroxina, cloreto de metil magnésio, brometo de metil magnésio, metil lítio, haletos de trimetilsilil.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o catalisador usado na etapa a) ser selecionado a partir de tris(acetilacetonato) de ferro (III), trifenilfosfina paládio, CuI, haletos de manganês, FeCl3, haletos de níquel, Ni(acac)2, Ni(COD)2, haletos de cobalto.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a base usada na etapa a) ser realizada na presença de uma base selecionada a partir de piridina, piperidina, pirimidina, trietilamina, tributilamina, N-
metil-2-pirrolidona (NMP), N-metilmorfolina, DBU, DABCO carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio.
10. Processo para a preparação de Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender: a) tratar um composto de fórmula (VIII) com ácido (HA) para formar um sal de adição de ácido do composto de fórmula (VIIIa); em que R1 é H, alquil C2-C6; b) converter um composto de fórmula (VIIIa) em Roxadustat (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o ácido utilizado na etapa a) ser selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido p-toluenossulfônico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético.
12. Compostos caracterizados por serem de fórmula (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (IIIa), (IIIb), (VIIIa) e (XIIIa).
em que R é alquil C1-C6, R1 é H, alquil C2-C6 e X é Cl, Br e I.
BR112020011040-0A 2017-12-01 2018-11-30 processo de preparação de roxadustat e seus intermediários BR112020011040A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201741043126 2017-12-01
IN201741043126 2017-12-01
IN201841019627 2018-05-25
IN201841019627 2018-05-25
PCT/IB2018/059504 WO2019106621A1 (en) 2017-12-01 2018-11-30 Process for the preparation of roxadustat and its intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020011040A2 true BR112020011040A2 (pt) 2020-11-17

Family

ID=66664380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020011040-0A BR112020011040A2 (pt) 2017-12-01 2018-11-30 processo de preparação de roxadustat e seus intermediários

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20200299242A1 (pt)
EP (1) EP3717456A4 (pt)
JP (1) JP2021504440A (pt)
CN (1) CN111566090A (pt)
BR (1) BR112020011040A2 (pt)
CA (1) CA3083672A1 (pt)
RU (1) RU2020121746A (pt)
WO (1) WO2019106621A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2709493C1 (ru) * 2019-08-01 2019-12-18 Марат Феликсович Фазылов Способ получения роксадустата
US20220340532A1 (en) 2019-08-07 2022-10-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for the preparation of roxadustat and intermediates thereof
CN115144480B (zh) * 2021-03-31 2023-11-28 成都倍特药业股份有限公司 一种从罗沙司他中间体中检测吗啉和/或四甲基甲烷二胺的方法
CN113248432B (zh) * 2021-04-25 2022-12-13 南京正济医药研究有限公司 高收率制备罗沙司他中间体的新方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0411055B1 (pt) * 2003-06-06 2018-08-21 Fibrogen, Inc Compostos de heteroarilas contendo nitrogênio. seus usos no aumento da eritropoietina endógena, composição farmacêutica que os compreende e método in vitro de inibição da atividade da enzima hidrolase
CA2842730C (en) * 2011-07-22 2018-08-21 Beijing Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Polymorphic forms of compounds as prolyl hydroxylase inhibitor, and uses thereof
HUE034409T2 (en) * 2012-07-16 2018-02-28 Fibrogen Inc Process for the preparation of isoquinoline compounds
CN104892509B (zh) * 2015-06-04 2018-03-09 苏州明锐医药科技有限公司 诺得司他的制备方法
CN106478504B (zh) * 2016-09-29 2020-04-21 上海勋和医药科技有限公司 制备Roxadustat中间体的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3717456A1 (en) 2020-10-07
US20200299242A1 (en) 2020-09-24
EP3717456A4 (en) 2021-09-15
JP2021504440A (ja) 2021-02-15
WO2019106621A1 (en) 2019-06-06
CN111566090A (zh) 2020-08-21
CA3083672A1 (en) 2019-06-06
RU2020121746A (ru) 2022-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020011040A2 (pt) processo de preparação de roxadustat e seus intermediários
ES2384368T3 (es) Proceso de preparación de derivados del ácido 1-(2-halobifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico
NO20151744L (no) Metoder for fremstilling av aminotiazolderivat samt mellomprodukter for fremstilling av disse
CN106279047B (zh) 一种前列环素受体激动剂的制备方法
BR112015024255A2 (pt) Método de preparação de azoxistrobina
EP2736905A1 (en) Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
JP5102002B2 (ja) アセナピン合成中間体の製造方法
US9376410B2 (en) (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-ribono-1,4-lactone and preparation method and use thereof
CN105968040A (zh) 一种雷迪帕韦中间体的制备方法
JP4022070B2 (ja) 新規チアゾール化合物およびその製造方法
WO1998057923A1 (fr) Nouveau procede de preparation
BR112020004825B1 (pt) Processo aperfeiçoado para a preparação de trifloxistrobina
JP5556078B2 (ja) キラル化合物の製造方法および製造中間体
ES2312162T3 (es) Procedimiento para la obtencion de una sal de valsartan util para la preparacion de valsartan.
JP3882547B2 (ja) ４−フタロニトリル誘導体の製造方法
JP3959994B2 (ja) ４−フタロニトリル誘導体の製造方法
JP6166996B2 (ja) ヒドラジノアリールカルボン酸類の製造方法
WO1998032736A1 (fr) Procede de production de derives d'acide benzylsuccinique
WO1999041214A1 (fr) Agent d'halogenation et procede d'halogenation de groupe hydroxyle
BR0017557B1 (pt) processo para preparação de oximas de benzofuranonas.
KR20040105791A (ko) 트리테르펜 유도체의 제조 방법
CA1094107A (fr) Procede d'obtention de benzhydrols substitues
JPWO2020050342A1 (ja) Ｎ，ｎ’−ジベンジルビオチンのジシクロへキシルアミン塩及びその製造方法
WO2009102034A1 (ja) フルオロ化合物の製造方法
JPH0812658A (ja) シドノン類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements