ES2829236T3 - Procedimiento mejorado para la preparación de sugammadex y sus productos intermedios - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar sugammadex de fórmula I, **(Ver fórmula)** que comprende, a) hacer reaccionar γ-ciclodextrina de fórmula II, **(Ver fórmula)** con un agente de halogenación, seleccionado de un grupo que consiste en cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo y bromuro de tionilo, en un disolvente orgánico, b) mezclar la mezcla de reacción de la etapa a) con una disolución acuosa de base y disolvente alcohólico, c) aislar 6-per-desoxi-6-per-halo-γ-ciclodextrina de compuesto de fórmula III, en la que x es bromuro o cloruro, a partir de la mezcla de reacción, **(Ver fórmula)** d) opcionalmente, secar la 6-per-desoxi-6-per-halo-γ-ciclodextrina, e) opcionalmente, purificar el compuesto de la etapa c) o d), f) hacer reaccionar la 6-per-desoxi-6-per-halo-γ-ciclodextrina con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de base de alcóxido de metal alcalino en un disolvente orgánico para obtener sugammadex.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento mejorado para la preparación de sugammadex y sus productos intermedios
Campo de la invención
La presente solicitud proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de sugammadex. Más particularmente, la solicitud se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de 6-per-desoxi-6-per-halo-yciclodextrina y a su aislamiento como compuesto cristalino, en el que dicho halo es bromo o cloro. Esta solicitud también se refiere al uso de dicha 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina cristalina para la preparación de sugammadex que mejora el rendimiento global y/o la pureza de sugammadex.
La presente solicitud proporciona un procedimiento mejorado industrialmente viable, que es eficaz y reproducible. Antecedentes de la invención
Las ciclodextrinas (CD) son una familia de oligosacáridos cíclicos que se componen de subunidades de glucopiranosa con unión a -(1,4). Según la nomenclatura aceptada general de las ciclodextrinas, una a (alfa)-ciclodextrina es una molécula de anillo de 6 miembros, una p (beta)-ciclodextrina es una molécula de anillo de 7 miembros y una y (gamma)-ciclodextrina es una molécula de anillo de 8 miembros. Las ciclodextrinas son agentes quelantes moleculares útiles. Presentan una estructura supramolecular de tipo jaula. Como resultado de fenómenos de complejación molecular, las CD se usan ampliamente en muchos productos industriales, tecnologías y métodos analíticos.
Sugammadex se comercializa como Bridion® y se conoce estructuralmente como compuesto de fórmula I. Es un derivado de y-ciclodextrina octa-sustituido con un núcleo lipófilo y una periferia hidrófila.
Sugammadex contiene ocho unidades de amilosa que se repiten, cada una con cinco átomos de carbono asimétricos, en total cuarenta átomos de carbono asimétricos para toda la molécula. La configuración original de todos los átomos de carbono asimétricos se conserva durante el procedimiento de fabricación de síntesis.
Se sabe que sugammadex es útil para la reversión del bloqueo neuromuscular inducido por agentes de bloqueo neuromuscular esteroideos (NMBA) tales como rocuronio, vecuronio y pipecuronio.
Sugammadex se dio a conocer en el documento WO01/40316A1. Esta publicación da a conocer un procedimiento para la preparación de sugammadex que implica la preparación de un agente de halogenación haciendo reaccionar trifenilfosfina, yodo y dimetilformamida seca. El agente de halogenación se hace reaccionar adicionalmente con yciclodextrina seca del compuesto de fórmula II a 70°C durante 24 h.
Fórmula II
Después de completarse la reacción, se trata la disolución obtenida con metóxido de sodio y metanol. Se evapora el metanol, después se añade agua para obtener un aceite viscoso duro. Se filtra el aceite viscoso duro y se lava tres veces con cada uno de agua y acetona para obtener 6-per-desoxi-6-per-yodo-y-ciclodextrina como un sólido amarillo. Se hace reaccionar la 6-per-desoxi-6-per-yodo-y-ciclodextrina con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de hidruro de sodio en dimetilformamida seca para obtener sugammadex.
El procedimiento dado a conocer en el documento WO01/40316A1 presenta las siguientes desventajas:
(i) La preparación de un agente de halogenación produce óxido de trifenilfosfina como subproducto, que es muy difícil de retirar de la masa de reacción. Normalmente se requieren múltiples lavados con un disolvente bajo atmósfera inerte para una retirada completa.
(ii) La adición de metóxido de sodio a la disolución de dimetilformamida es muy exotérmica y difícil de controlar. (iii) La mezcla de reacción es muy viscosa después de la retirada de metanol y complicada de agitar.
(iv) La filtración de aceite viscoso duro es muy lenta, lo cual hace que el lavado con disolvente sea muy difícil y requiera mucho tiempo.
(v) El rendimiento obtenido de 6-per-desoxi-6-per-yodo-y-ciclodextrina es muy bajo (aproximadamente el 40%). (vi) La pureza de 6-per-desoxi-6-per-yodo-y-ciclodextrina también es muy baja (aproximadamente el 20%).
(vii) El uso de hidruro de sodio también es muy complejo ya que está asociado con una espumación excesiva, formación de gas hidrógeno explosivo y la adición de aceite mineral a la mezcla de reacción.
El documento WO2012/025937A1 da a conocer la preparación de sugammadex mediante cloración de yciclodextrina con un agente de halogenación preparado a partir de pentacloruro de fósforo y dimetilformamida. Después de completarse la cloración se retira el disolvente para obtener un residuo viscoso. Se diluye el residuo viscoso con agua seguido por ajuste del pH 8 con hidróxido de sodio 5 M para obtener una suspensión. Después se filtra dicha suspensión, se lava con agua y se seca para dar 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina. Se hace reaccionar adicionalmente la y-ciclodextrina clorada con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de hidruro de sodio en dimetilformamida para dar sugammadex. Esta publicación también da a conocer que el agente de halogenación preparado reacciona selectivamente con grupos hidroxilo primario de y-ciclodextrina para proporcionar 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina.
El procedimiento dado a conocer en el documento WO2012/025937A1 presenta las siguientes desventajas:
(i) El agente de halogenación, que se prepara mediante reacción de pentacloruro de fósforo y dimetilformamida, produce numerosas especies de fósforo en la reacción con dimetilformamida, y su posterior uso para la halogenación de y-ciclodextrina también produce ésteres de fosfato como impurezas que son difíciles de retirar. (ii) La retirada de dimetilformamida tras la cloración de y-ciclodextrina produce un aceite altamente viscoso, que es muy complicado de agitar.
(iii) La adición de agua al aceite viscoso obtenido es altamente exotérmica y la manipulación de tal reacción exotérmica es muy difícil.
(iv) La filtración de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina también es muy compleja debido a su naturaleza amorfa y se tarda mucho tiempo en la filtración.
(v) El rendimiento obtenido de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina es muy bajo (aproximadamente el 44%). (vi) La pureza de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina también es muy baja (aproximadamente el 22%).
El documento WO2014/125501A1 da a conocer la preparación de sugammadex mediante cloración de yciclodextrina con un agente de halogenación, preparado a partir de pentacloruro de fósforo y dimetilformamida. Después de completarse la cloración, se extingue la mezcla con agua. Se hidroliza la mezcla obtenida con disolución acuosa de hidróxido de sodio, se filtra, se lava repetidamente con agua y se seca para dar 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina. Se hace reaccionar adicionalmente la y-ciclodextrina clorada con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de metóxido de sodio en dimetilformamida para dar sugammadex bruto. Se purifica el sugammadex bruto mediante tratamiento con carbono activado en una mezcla de agua y metanol.
El procedimiento dado a conocer en el documento WO2014/125501A1 presenta las siguientes desventajas:
(i) El agente de halogenación, que se prepara mediante reacción de pentacloruro de fósforo y dimetilformamida, produce numerosas especies de fósforo en la reacción con dimetilformamida, y su posterior uso para la halogenación de y-ciclodextrina también produce ésteres de fosfato como impurezas que son difíciles de retirar. (ii) La filtración de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina es muy compleja ya que se tarda mucho tiempo en la filtración debido a su naturaleza amorfa.
(iii) La pureza de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina también es muy baja (aproximadamente el 23%).
Por tanto, los procedimientos de la técnica anterior para la preparación de sugammadex presentan las siguientes desventajas expuestas a continuación;
(i) El uso de trifenilfosfina durante la yodación de y-ciclodextrina, el uso de reactivos basados en fósforo para la halogenación de y-ciclodextrina.
Estos reactivos producen impurezas no deseadas como subproducto que es muy difícil de retirar y requiere múltiples purificaciones.
(ii) La manipulación de mezcla de reacción altamente viscosa de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina es muy difícil.
(iii) La filtración de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina también es muy compleja debido a su naturaleza amorfa. Finalmente, la duración de tiempo más prolongada, manipulación de reacción y múltiples purificaciones para la retirada de impurezas, no son deseables para la preparación de sugammadex y sus productos intermedios.
Sumario de la invención
En un aspecto, la solicitud proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de sugammadex, que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar una y-ciclodextrina de fórmula II con un agente de halogenación seleccionado de un grupo que consiste en cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo y bromuro de tionilo, en un disolvente orgánico adecuado,
Fórmula II
b) mezclar la mezcla de reacción de la etapa a) con una disolución acuosa de base y disolvente alcohólico, c) aislar 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina de fórmula III, en la que X es bromuro o cloruro, a partir de la mezcla
de reacción
d) opcionalmente, secar dicha 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina,
e) opcionalmente, purificar el compuesto de la etapa c) o d),
f) hacer reaccionar la 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de base de alcóxido de metal alcalino en un disolvente orgánico adecuado para obtener sugammadex.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar un producto intermedio para preparar sugammadex, concretamente 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina de fórmula III, en la que x es bromuro o cloruro,
que comprende las etapas de,
a) hacer reaccionar y-ciclodextrina de fórmula II,
Fórmula II
con un agente de halogenación, seleccionado de un grupo que consiste en cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo y bromuro de tionilo, en un disolvente orgánico adecuado,
b) mezclar la mezcla de reacción de la etapa a) con una disolución acuosa de base y disolvente alcohólico, c) aislar 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina a partir de la mezcla de reacción,
d) opcionalmente, secar la 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina,
e) opcionalmente, purificar el compuesto de la etapa c) o d).
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere al aislamiento de 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina de fórmula III, en la que x es bromuro o cloruro, que comprende las etapas de,
a) hacer reaccionar y-ciclodextrina de fórmula II con un agente de halogenación, seleccionado de un grupo que consiste en cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo y bromuro de tionilo en dimetilformamida, b1) añadir un alcohol, seleccionado de un grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, nbutanol, iso-butanol, terc-butanol,
b2) mezclar la disolución de la etapa b1) con una mezcla de agua, base y alcohol, en el que el alcohol es el mismo que el usado en la etapa b1),
b3) agitar,
c) aislar 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina de fórmula III a partir de la mezcla de reacción mediante filtración. Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una ilustración de un espectro de XRPD de la forma cristalina I de 6-per-desoxi-6-per-cloro-yciclodextrina.
La figura 2 es una ilustración de un espectro de XRPD de la forma cristalina II de 6-per-desoxi-6-per-cloro-yciclodextrina.
La figura 3 es una ilustración de un espectro de XRPD de la forma cristalina III de 6-per-desoxi-6-per-cloro-yciclodextrina.
Descripción detallada de la invención
DEFINICIONES
Las siguientes definiciones se usan en relación con la presente solicitud a menos que el contexto indique lo contrario.
El término “anti-disolvente” se refiere a un líquido que, cuando se combina con una disolución de 6-per-desoxi-6-perhalo-y-ciclodextrina, por ejemplo, reduce la solubilidad de la 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina en la disolución, provocando la cristalización o precipitación en algunos casos de manera espontánea y, en otros casos, con etapas adicionales, tales como siembra, enfriamiento, raspado y/o concentración.
El término “halo” significa halógeno. El término 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina significa una y-ciclodextrina perhalogenada en la que el halógeno puede ser cloruro o bromuro. El término 6-per-desoxi-6-per-cloro-yciclodextrina significa una y-ciclodextrina perhalogenada en el que el halógeno es cloruro.
Todos los porcentajes y razones usados en el presente documento son en peso de la composición total y todas las mediciones realizadas son a aproximadamente 25°C y aproximadamente presión atmosférica, a menos que se designe lo contrario. Todas las temperaturas son en grados centígrados a menos que se especifique lo contrario. Debe interpretarse que los términos “aproximadamente”, “general”, “generalmente” y similares modifican un término o valor de tal manera que no es un valor absoluto. Tales términos se definirán por las circunstancias y los términos que modifican tal como entienden esos términos los expertos en la técnica. Esto incluye, como mínimo, el grado de error experimental esperado, error técnico y error del instrumento para una técnica dada usada para medir un valor. Tal como se usan en el presente documento, los términos “que comprende” y “comprende” significan los elementos mencionados, o sus equivalentes en cuanto a estructura o función, más cualquier otro elemento o elementos que no se mencionen. Los términos “que tiene” y “que incluye” también deben interpretarse como abiertos. Todos los intervalos mencionados en el presente documento incluyen los puntos de extremo, incluyendo los que mencionan un intervalo entre dos valores. Tanto si se indica así como si no, todos los valores mencionados en el presente
documento son aproximados tal como se define por las circunstancias, incluyendo el grado de error experimental esperado, error técnico y error del instrumento para una técnica dada usada para medir un valor.
Se entiende que el término “opcional” u “opcionalmente” significa que el acontecimiento o la circunstancia descrito en la memoria descriptiva puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce el acontecimiento y casos en los que no se produce.
En general, polimorfismo se refiere a la capacidad de una sustancia para existir como dos o más formas cristalinas que tienen disposiciones espaciales y/o conformaciones diferentes de moléculas en sus redes cristalinas. Por tanto, “polimorfos” se refieren a formas cristalinas diferentes de la misma sustancia pura en las que las moléculas tienen disposiciones espaciales diferentes de las moléculas, átomos y/o iones que forman el cristal. Polimorfos diferentes pueden tener propiedades físicas diferentes tales como puntos de fusión, solubilidades, espectros de difracción de rayos X, etc.
El polimorfismo también puede incluir productos de solvatación o hidratación (también conocidos como pseudopolimorfos) y formas amorfas. En algunos casos, las diferencias en estas formas pueden afectar a la calidad o rendimiento de los nuevos productos farmacológicos (Agencia europea del medicamento; “Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products”; documento CPMP/ICH/367/96, mayo de 2000).
En un aspecto, la solicitud proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de sugammadex haciendo reaccionar y-ciclodextrina de fórmula II con un agente de halogenación, seleccionado de un grupo que consiste en cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo y bromuro de tionilo, en un disolvente orgánico adecuado para obtener 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina (y-ciclodextrina halogenada). Dicha y-ciclodextrina halogenada se hace reaccionar adicionalmente con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de base de alcóxido de metal alcalino en un disolvente orgánico adecuado para dar sugammadex.
La halogenación de y-ciclodextrina se conoce bien en la técnica. Sin embargo, la mayoría de estos procedimientos implican el uso de reactivos de halogenación basados en fósforo. Los reactivos de halogenación basados en fósforo no son favorables ya que producen una variedad de productos secundarios que son muy difíciles de retirar a partir de la mezcla de reacción.
Los inventores de la presente solicitud han encontrado sorprendentemente que el uso de un agente de halogenación, seleccionado de un grupo que consiste en cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo y bromuro de tionilo, para la halogenación de y-ciclodextrina proporciona una reacción más limpia. Especialmente debido a la formación de subproductos gaseosos únicamente, tales como monóxido de carbono, dióxido de carbono y cloruro de hidrógeno. Estos subproductos gaseosos no requieren ninguna etapa de procedimiento adicional para su retirada a partir de la mezcla de reacción, evitando por tanto múltiples procedimientos de purificación para obtener la pureza deseada de y-ciclodextrina halogenada.
El uso de un agente de halogenación, seleccionado de un grupo que consiste en cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo y bromuro de tionilo, también evita posibles reacciones secundarias tales como la formación de ésteres de fosfato, que se producen como subproducto cuando se usan reactivos de halogenación basados en fósforo tales como pentacloruro de fósforo. Además, el uso de dicho agente de halogenación anterior de la presente solicitud reacciona selectivamente con hidroxilos primarios de y-ciclodextrina para producir el producto halogenado deseado 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina, en el que halo es bromo o cloro.
Los disolventes orgánicos adecuados que pueden usarse durante la halogenación de y-ciclodextrina incluyen, pero no se limitan a, ésteres alifáticos tales como acetato de etilo; éteres alifáticos tales como tetrahidrofurano; amidas alifáticas tales como dimetilformamida; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo; dimetilsulfóxido, N-metil-2-pirrolidona y mezclas de los mismos.
La halogenación de y-ciclodextrina produce un complejo con el reactivo de halogenación y disolvente, que se hidroliza adicionalmente con una base adecuada para dar 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina. Los métodos de la técnica anterior notificados para la hidrólisis del complejo métodos dan como resultado una mezcla altamente viscosa, que es muy difícil de manipular. Los inventores de la presente solicitud han encontrado sorprendentemente que la hidrólisis leve del complejo de y-ciclodextrina halogenada con una disolución acuosa de base en una mezcla de disolvente/anti-disolvente adecuada produce una suspensión que no es viscosa y es más fácil de manipular. Preferiblemente, el anti-disolvente es una mezcla de disolvente alcohólico y agua. El disolvente del par de disolvente:anti-disolvente puede seleccionarse de la lista de disolventes orgánicos tal como se comentó anteriormente, la lista de disolventes alcohólicos y base se comentan a continuación.
Según otro aspecto de la presente solicitud el uso de condición de hidrólisis leve en una mezcla de disolvente/antidisolvente adecuada para la hidrólisis del complejo de y-ciclodextrina halogenada proporciona 6-per-desoxi-6-perhalo-y-ciclodextrina cristalina, en la que halo es bromo o cloro.
Se encuentra sorprendentemente que el uso de dimetilformamida como disolvente y mezcla de agua y disolvente alcohólico como anti-disolvente produce específicamente 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina cristalina.
Los disolventes alcohólicos que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, alcoholes C1-C4 tales como metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, n-butanol, iso-butanol, terc-butanol o mezclas de los mismos.
Las bases adecuadas que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, álcali o hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y similares; carbonato, bicarbonato tal como carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y similares. Una razón útil de la mezcla de agua/alcohol puede estar en el intervalo de 10/1 a 1/0,1, preferiblemente desde 5/1 hasta 1/0,1 y lo más preferiblemente desde 2/1 hasta 1/0,05.
De manera interesante, también se observa que la elección del alcohol influye en el espectro cristalino de la 6-perdesoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina aislada, en la que halo es bromo o cloro. Sin embargo, en todos los casos, el espectro cristalino se registró con muestras húmedas de 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina, es decir, los cristales aislados no se sometieron a una etapa de secado adicional y/o especial, tal como calentamiento o secado a vacío.
Se sabe que la ciclodextrina y sus derivados pierden su hábito cristalino al secarse (Hunt A. et al, Carbohydrate Res.
4 de julio de 2005; 340 (9): 1631-7). No obstante, las formas cristalinas de la invención mejoran fuertemente el tiempo de filtración y la calidad del producto intermedio.
A continuación se presenta en tabla una comparación con procedimientos de la técnica anterior conocidos con respecto al tiempo de filtración y la forma polimórfica de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina (5 g de sustancia cada uno):
Tabla 1:
A partir de los datos comparativos resulta evidente que el tiempo de filtración se ha reducido muchas veces debido a la formación de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina cristalina en comparación con la filtración complicada de material amorfo obtenido a partir de los procedimientos de la técnica anterior conocidos. También se observa claramente que el uso de agua y disolvente alcohólico como anti-disolvente contribuye a la formación de 6-perdesoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina cristalina.
Las formas cristalinas aisladas de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina tienen un rendimiento (aproximadamente el 94%) y una pureza (aproximadamente el 94%) superiores en comparación con la forma amorfa aislada de 6-perdesoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina de los métodos de la técnica anterior conocidos, tal como se notifica en los ejemplos de referencia 1, 2 y 3.
La presente solicitud también proporciona formas cristalinas novedosas I, II y III de 6-per-desoxi-6-per-cloro-yciclodextrina.
La forma cristalina I muestra en difracción de rayos X un pico a un ángulo de refracción theta (0), de 4,1, 5,8, 8,2, 16.8, 23,5 ± 0,2 grados; preferiblemente incluye cinco o más picos a ángulos de refracción 2 theta (0) seleccionados del grupo que consiste en 4,1, 5,8, 7,1, 8,2, 9,1, 10,0, 10,8, 11,5, 12,2, 12,9, 13,5, 14,7, 15,3, 15,8, 16,3, 16,8, 17,3, 17.8, 18,3, 18,7, 19,1, 19,6, 20,4, 20,8, 21,2, 21,6, 22,0, 22,7, 23,1, 23,5, 23,8, 24,2, 24,9, 25,5, 26,2, 26,5, 26,8, 27.5, 28,1, 28,4, 28,7, 29,3, 29,9, 30,1, 30,4, 31,0, 31,3, 32,1, 32,6, 33,4, 33,7, 34,2, 35,2, 35,7, 36,2, 36,6, 37,1, 37.6, 38,1 y 38,5 ± 0,2 grados.
La forma cristalina II muestra en difracción de rayos X un pico a un ángulo de refracción 2 theta (0), de 6,4, 11,1, 11,5, 16,1, 16,9 ± 0,2 grados; preferiblemente incluye cinco o más picos a ángulos de refracción 2 theta (0)
seleccionados del grupo que consiste en 5,5, 5,8, 6,4, 6,5, 7,4, 8,5, 9,8, 10,2, 11,1, 11,5, 12,5, 12,8, 13,6, 14,0, 14,3, 14.6, 15,0, 15,3, 15,7, 16,1, 16,3, 16,7, 16,9, 17,2, 17,6, 17,8, 18,1, 18,7, 19,4, 20,1, 20,3, 20,6, 20,8, 21,2, 21,5, 21.7, 21,9, 22,3, 22,5, 22,9, 23,1, 23,6, 24,2, 24,4, 24,8, 25,4, 25,7, 25,9, 26,4, 26,7, 27,5, 28,7, 29,1, 29,7, 30,9, 31,3, 32,4, 33,3, 33,9, 35,2, 36,0, 36,5, 38,2, 38,7, 39,6 ± 0,2 grados.
La forma cristalina III muestra en difracción de rayos X un pico a un ángulo de refracción 2 theta (0), de 7,5, 15,6, 15,9, 16,6, 17,2 ± 0,2 grados; preferiblemente incluye cinco o más picos a ángulos de refracción 2 theta (0) seleccionados del grupo que consiste en 5,5, 5,6, 5,8, 6,1, 7,0, 7,5, 7,7, 8,3, 8,8, 9,4, 10,4, 10,7, 10,9, 11,2, 11,5, 11.8, 12,4, 12,9, 13,5, 13,7, 14,1, 14,3, 14,9, 15,6, 15,9, 16,0, 16,4, 16,6, 17,2, 17,9, 18,1, 18,3, 18,6, 19,0, 19,5, 19,7, 20,2, 20,4, 20,7, 21,1, 21,9, 22,5, 23,2, 23,8, 24,0, 24,4, 25,1, 26,4, 27,2, 27,7, 28,5, 29,6, 31,6, 33,9, 34,8, 35,5, 36,2, 37,7 ± 0,2 grados.
La 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina obtenida o cualquiera de sus formas cristalinas, en la que halo es bromo o cloro, puede purificarse opcionalmente mediante métodos de purificación adecuados tales como destilación fraccionada, tratamiento con ácido-base, suspensión o recristalización para lograr la pureza deseada de 6-perdesoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina o cualquiera de sus formas cristalinas. Preferiblemente, la 6-per-desoxi-6-per-haloy-ciclodextrina en bruto puede purificarse disolviendo en disolvente orgánico adecuado seguido por adición de una mezcla de agua y disolvente alcohólico para aislar 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina purificada. Dicho disolvente orgánico y disolvente alcohólico adecuados pueden seleccionarse de la lista tal como se comentó anteriormente.
Específicamente, la halogenación de y-ciclodextrina se realiza haciéndola reaccionar con un agente de halogenación, seleccionado de un grupo que consiste en cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo y bromuro de tionilo, en dimetilformamida (DMF), habitualmente en condición anhidra a aproximadamente de -15°C a 30°C, más preferiblemente a aproximadamente de -5°C a 20°C. La suspensión de dicho agente de halogenación puede prepararse mediante adición lenta a dimetilformamida a aproximadamente de -5°C a 15°C. La suspensión obtenida se calienta adicionalmente y se mezcla con y-ciclodextrina. El mezclado de y-ciclodextrina con la suspensión de dicho agente de halogenación puede lograrse mediante adición de y-ciclodextrina a la suspensión o viceversa, en ambos casos se prefiere la adición lenta. Después del mezclado, la mezcla obtenida puede agitarse a una temperatura de aproximadamente 30°C a 100°C, más preferiblemente a aproximadamente de 40°C a 90°C durante un periodo de aproximadamente 5 a 25 horas, preferiblemente durante aproximadamente de 7 a 20 horas.
La reacción puede monitorizarse mediante cualquier técnica analítica adecuada. Después de completarse la reacción, se enfría la disolución y se añade un disolvente alcohólico, preferiblemente metanol, después se agita durante un periodo de tiempo apropiado. Se añade lentamente la disolución obtenida a una disolución acuosa de base y metanol, después se agita durante un tiempo apropiado, preferiblemente durante aproximadamente de 1 a 6 horas, más preferiblemente durante aproximadamente de 1 a 4 horas. La y-ciclodextrina halogenada puede aislarse a partir de la mezcla de reacción mediante técnicas adecuadas tales como filtración, decantación o centrifugación y similares.
Opcionalmente, se seca y/o purifica la forma cristalina aislada de y-ciclodextrina halogenada, es decir 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina, o puede usarse directamente para la segunda etapa. El secado opcional puede llevarse a cabo de manera adecuada usando cualquiera de una secadora de bandejas por aire, secadora de bandejas a vacío, secadora de lecho fluidizado, secadora ultrarrápida por centrifugación, secadora ultrarrápida y similares. El secado puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada y a presión atmosférica o superior, o a presiones reducidas. La purificación opcional puede llevarse a cabo mediante destilación fraccionada, tratamiento con ácidobase, suspensión o recristalización.
La 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina aislada se hace reaccionar adicionalmente con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de una base en un disolvente adecuado para obtener sugammadex. Un disolvente adecuado es dimetilformamida (DMF). Una base adecuada es la misma que la comentada con respecto a la primera etapa de reacción.
Determinados aspectos específicos de la presente solicitud se explicarán con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan únicamente con fines de ilustración y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la divulgación de ninguna manera.
Ejemplos
Para demostrar los beneficios de la presente invención, se revisaron ejemplos de la técnica anterior y se indican como ejemplo de referencia.
Ejemplo de referencia 1 (ejemplo 3 del documento WO2001/040316A1)
Preparación de 6-per-desoxi-6-per-yodo-y-ciclodextrina
Se disolvió trifenilfosfina (15 g) en dimetilformamida (80 ml) a temperatura ambiental y se añadió lentamente yodo (15,2 g) a la disolución en 10-15 minutos. A esta mezcla se le añadió y-ciclodextrina seca (5 g) y se calentó la disolución hasta 70°C y se continuó agitando a esta temperatura durante 24 horas. Se dejó enfriar la disolución antes de la adición de metóxido de sodio (1,55 g en 25 ml de metanol). Se agitó la disolución así obtenida durante 30 minutos, se vertió en 400 ml de metanol y se evaporó a vacío para obtener un residuo aceitoso denso. A este residuo se le añadieron 250 ml de agua para obtener un sólido pegajoso oscuro, que se filtró a vacío. Se lavó el sólido con agua (3 x 50 ml) y metanol (3 x 50 ml) y se secó a vacío para obtener 2 g de 6-per-desoxi-6-per-yodo-yciclodextrina como un polvo amarillo. Rendimiento: 40%; pureza mediante HPLC: 20,3%.
Ejemplo de referencia 2 (ejemplo 1 del documento WO2012/025937A1)
Preparación de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina
Se añadió lentamente pentacloruro de fósforo (25,6 g) a dimetilformamida (30 ml) a 0-5°C. Se agitó la suspensión a 25-30°C durante 1 hora antes de la adición de una disolución de y-ciclodextrina (5 g) en dimetilformamida (40 ml). Se calentó la suspensión así obtenida a 65-70°C y se agitó a esta temperatura durante 14 horas. Se eliminó la dimetilformamida a vacío para obtener un aceite espeso. Se añadió lentamente agua (100 ml) al aceite seguido por hidróxido de sodio al 20% hasta que el pH alcanzó el valor de 8,0. Se agitó la suspensión resultante durante 1 hora a 5-10°C. Se filtró la suspensión y se secó a vacío para obtener 2,5 gramos de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina como un polvo amarillo. Rendimiento: 44,8%; pureza mediante HPLC: 22,4%.
Ejemplo de referencia 3 (ejemplo 1 del documento WO2014/125501A1)
Preparación de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina
Se añadió lentamente pentacloruro de fósforo (25,6 g) a dimetilformamida (20 ml) a 25-30°C. Se agitó la suspensión a 25-30°C durante 1 hora antes de la adición de y-ciclodextrina (5 g). Se calentó la suspensión así obtenida a 65-70°C y se agitó a esta temperatura durante 15 horas. Se añadió lentamente la mezcla obtenida a agua (100 ml) y se enfrió a 10°C seguido por adición de hidróxido de sodio al 30% hasta que el pH alcanzó el valor de 7,5-8,0. Se agitó la suspensión resultante durante 2 horas a esta temperatura. Se filtró la suspensión, se lavó con agua (20 ml) y se secó a vacío para obtener 4,5 gramos de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina como un polvo amarillo. Rendimiento: 80,7%; pureza mediante HPLC: 23,0%.
Ejemplo 1: preparación de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-c¡clodextr¡na
Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (62,7 g, 32 eq.) a dimetilformamida (120 ml) a temperatura ambiente y se añadió y-ciclodextrina (20 g) a la mezcla de reacción. Se calentó la mezcla a 65-70°C y se agitó durante 15 horas, después se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente metanol (160 ml) y se vertió la mezcla en una mezcla de 49,4 g de bicarbonato de potasio en 360 ml de agua y 200 ml de metanol. Se agitó la suspensión obtenida durante 2 horas, se filtró, se lavó con agua/metanol (1/1) (2 x 100 ml) y se secó a vacío para obtener 20,5 g de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina como un polvo blanquecino. Rendimiento: 94%; pureza mediante HPLC: 92,1%.
Ejemplo 2: preparación de 6-per-desox¡-6-per-cloro-y-c¡clodextr¡na
Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (469 g, 32 eq.) a dimetilformamida (900 ml) a 0-10°C y se agitó durante 30 minutos, después se calentó hasta 60-70°C y se añadió una mezcla de y-ciclodextrina (150 g) en dimetilformamida (300 ml) a la mezcla de reacción a 60-70°C. Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 15 horas, después se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente metanol (1200 ml) y se vertió la mezcla en una mezcla de 463 g de bicarbonato de potasio en 2700 ml de agua y 1500 ml de metanol. Se agitó la suspensión obtenida durante 2 horas, se filtró, se lavó con agua/metanol (1/1) (2 x 750 ml) y se secó a vacío para obtener 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina en bruto.
Se disolvió el producto bruto en dimetilformamida (750 ml) y se añadió una mezcla de agua y terc-butanol (1:1) para obtener una suspensión. Se agitó la suspensión durante 1 hora, se enfrió hasta 0-10°C y se agitó de nuevo durante 2-3 horas, después se filtró. Se llevó el sólido obtenido a una mezcla de tetrahidrofurano/agua (1:1) y se calentó hasta 50-55°C y se agitó durante 30-40 minutos, se enfrió la mezcla hasta 0-10°C y se agitó durante otras 3 horas, después se filtró para obtener 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina pura.
Ejemplo 3: purificación y aislamiento de la forma cristalina I de 6-per-desox¡-6-per-cloro-y-c¡clodextr¡na
A una disolución de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina (5 g) en dimetilformamida (25 ml) se le añadió una mezcla de agua y metanol (1:1) para obtener una suspensión. Se agitó la suspensión durante 1 hora, se filtró y se lavó la torta dos veces con una mezcla de agua y metanol (1:1) para obtener la forma cristalina I de 6-per-desoxi-6
per-cloro-Y-ciclodextrina. Pureza mediante HPLC: 94,4%.
Ejemplo 4: purificación y aislamiento de la forma cristalina II de 6-per-desoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextrina
A una disolución de 6-per-desoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextrina (5 g) en dimetilformamida (25 ml) se le añadió una mezcla de agua y etanol (1:1) para obtener una suspensión. Se agitó la suspensión durante 1 hora, se filtró y se lavó la torta dos veces con una mezcla de agua y etanol (1:1) para obtener la forma cristalina II de 6-per-desoxi-6-percloro-Y-ciclodextrina. Pureza mediante HPLC: 94,9%.
Ejemplo 5: purificación y aislamiento de la forma cristalina II de 6-per-desox¡-6-per-cloro-Y-c¡clodextr¡na
A una disolución de 6-per-desoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextrina (5 g) en dimetilformamida (25 ml) se le añadió una mezcla de agua e isopropanol (1:1) para obtener una suspensión. Se agitó la suspensión durante 1 hora, se filtró y se lavó la torta dos veces con una mezcla de agua e isopropanol (1:1) para obtener la forma cristalina II de 6-perdesoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextrina. Pureza mediante HPLC: 95,1%.
Ejemplo 6: purificación y aislamiento de la forma cristalina III de 6-per-desox¡-6-per-cloro-Y-c¡clodextr¡na
A una disolución de 6-per-desoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextrina (5 g) en dimetilformamida (25 ml) se le añadió una mezcla de agua y terc-butanol (1:1) para obtener una suspensión. Se agitó la suspensión durante 1 hora, se filtró y se lavó la torta dos veces con una mezcla de agua y terc-butanol (1:1) para obtener la forma cristalina III de 6-perdesoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextrina. Pureza mediante HPLC: 97,4%.
Ejemplo 7: preparación de sugammadex
Se disolvió terc-butóxido de sodio (7,98 g, 24 eq.) en dimetilsulfóxido (100 ml), después se añadieron ácido 3-mercaptopropiónico (3,62 ml, 4,4 g, 12 eq.) y 6-per-desoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextrina (5 g, 1 eq.) para obtener una suspensión. Se calentó la suspensión hasta 70°C durante la noche. Tras completarse la reacción, se filtra la mezcla de reacción y se lavó el residuo con dimetilsulfóxido (20 ml) y etanol (3 x 50 ml). Se disolvió el residuo obtenido en agua (100 ml), se filtró y se liofilizó para obtener sugammadex bruto. Se disolvió el sugammadex bruto en agua (75 ml) y se purificó mediante ultrafiltración.
Ejemplo 8: preparación de sugammadex
Se añadió hidruro de sodio (6,1 g) a dimetilformamida (37 ml) a 0°C. Se añadió lentamente una disolución de ácido 3-mercaptopropiónico (7,3 g, 10 eq.) en dimetilformamida (12 ml) a la mezcla, teniendo cuidado de no superar 10°C. Se agitó la mezcla a 25°C durante 30 min y se añadió lentamente una mezcla de 6-per-desoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextrina (10 g) en dimetilformamida (100 ml) manteniendo la temperatura en el intervalo de 5-10°C. Se calentó la mezcla a 75°C y se agitó a esta temperatura durante 12 horas. Se enfrió la mezcla hasta 25°, se eliminó parcialmente la DMF a vacío y se diluyó la mezcla con etanol (150 ml) para obtener una suspensión que se agitó durante 1 hora a 25°C. Se filtró la suspensión y se secó para obtener sugammadex bruto que se purificó sobre columna de gel de sílice y Sephadex G-25, usando agua como eluyente.
Claims (1)
- REIVINDICACIONESProcedimiento para preparar sugammadex de fórmula I,
que comprende,a) hacer reaccionar y-ciclodextrina de fórmula II,
Fórmula IIcon un agente de halogenación, seleccionado de un grupo que consiste en cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo y bromuro de tionilo, en un disolvente orgánico,b) mezclar la mezcla de reacción de la etapa a) con una disolución acuosa de base y disolvente alcohólico, c) aislar 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina de compuesto de fórmula III, en la que x es bromuro o cloruro, a partir de la mezcla de reacción,
d) opcionalmente, secar la 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina,e) opcionalmente, purificar el compuesto de la etapa c) o d),f) hacer reaccionar la 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de base de alcóxido de metal alcalino en un disolvente orgánico para obtener sugammadex.Procedimiento para preparar 6-per-desoxi-6-per-halo-Y-ciclodextrina de fórmula III, en la que x es bromuro o cloruro,
que comprende,a) hacer reaccionar y-ciclodextrina de fórmula II,
Fórmula IIcon un agente de halogenación, seleccionado de un grupo que consiste en cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo y bromuro de tionilo, en un disolvente orgánico,b) mezclar la mezcla de reacción de la etapa a) con una disolución acuosa de base y disolvente alcohólico, c) aislar 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina a partir de la mezcla de reacción,d) opcionalmente, secar la 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina,e) opcionalmente, purificar el compuesto de la etapa c) o d).Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente orgánico se selecciona de acetato de etilo, acetonitrilo, propionitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido o mezclas de los mismos.Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la base se selecciona de hidróxido, carbonatos, bicarbonatos de metal alcalino.Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la base de hidróxido, carbonatos, bicarbonatos de metal alcalino se selecciona de hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de litio o mezclas de los mismos.6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente alcohólico se selecciona de metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, n-butanol, isobutanol, terc-butanol o mezclas de los mismos.7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base de alcóxido de metal alcalino se selecciona de metóxido de sodio, metóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio.8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico de la etapa f) es dimetilformamida.9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa a) comprende hacer reaccionar y-ciclodextrina de fórmula II con un agente de halogenación, seleccionado de un grupo que consiste en cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo, cloruro de tionilo y bromuro de tionilo en dimetilformamida,y en el que la etapa b) comprendeb1) añadir un alcohol, seleccionado de un grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, n-butanol, iso-butanol, terc-butanol,b2) mezclar la disolución de la etapa b1) con una mezcla de agua, base y alcohol, en el que el alcohol es el mismo que el usado en la etapa b1),b3) agitar.10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente de halogenación es cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo.11. Forma cristalina de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina que puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende las etapas de:a) hacer reaccionar y-ciclodextrina de fórmula II con un agente de halogenación, seleccionado de un grupo que consiste en cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo en dimetilformamida,b1) añadir un alcohol, seleccionado de un grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, n-butanol, iso-butanol, terc-butanol,b2) mezclar la disolución de la etapa b1) con una mezcla de agua, base y alcohol, en la que el alcohol es el mismo que el usado en la etapa b1),b3) agitar,c) aislar 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina de fórmula III a partir de la mezcla de reacción mediante filtración,en la que la forma cristalina muestra en difracción de rayos X un pico a un ángulo de refracción theta (0), de 4,1, 5,8, 8,2, 16,8, 23,5 ± 0,2 grados, o en la que la forma cristalina muestra en difracción de rayos X un pico a un ángulo de refracción 2 theta (0), de 6,4, 11,1, 11,5, 16,1, 16,9 ± 0,2 grados, o en la que la forma cristalina muestra en difracción de rayos X un pico a un ángulo de refracción 2 theta (0), de 7,5, 15,6, 15,9, 16,6, 17,2 ± 0,2 grados.
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