ES2865296T3 - Cristal de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida y método para su producción - Google Patents
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- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
Un método para producir 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida, que comprende: (1) preparar una suspensión que incluye 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida y un disolvente; y (2) añadir bromo a la suspensión obtenida en la etapa (1); en donde la razón de contenido de agua incluida en la suspensión obtenida en la etapa (1) es inferior a 5% (p/p) con respecto a la 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida; y la razón de contenido de 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida incluida en la 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida es inferior a 300 ppm.
Description
DESCRIPCIÓN
Cristal de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida y método para su producción
Campo técnico
La presente invención se refiere a un cristal de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida y a un método de producción del mismo. La presente invención también se refiere a una forma anhidra de 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida. La presente invención se refiere adicionalmente a 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida que tiene una relación de contenido reducido de 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida.
Técnica anterior
La 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida (de aquí en adelante, a veces denominada "compuesto A") es útil para tratamientos tales como la prevención y terapia de la infección debida al virus de la influenza. El compuesto A se produce, por ejemplo, a partir de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarbonitrilo (de aquí en adelante, a veces denominado "compuesto B") (Documentos de Patente 1 y 2).
Mientras tanto, el compuesto B se produce a partir de, por ejemplo, 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida (de aquí en adelante, a veces denominada "compuesto D"), que se obtiene bromando 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida (de aquí en adelante, a veces denominada "compuesto C") (Documento de Patente 3).
Además, el compuesto C se produce, por ejemplo, a partir de aminomalonamida (Documento de Patente 4).
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de Patente 1: Folleto de la Publicación Internacional Núm. WO2009/041473
Documento de Patente 2: Folleto de la Publicación Internacional Núm. WO01/60834
Documento de Patente 3: JP 5559604 B
Documento de Patente 4: JP 5739618 B
Compendio de la invención
Problema técnico
Existe la necesidad de proporcionar el compuesto A de alta pureza cuando el compuesto A se utiliza como ingrediente farmacéutico activo en un medicamento.
Los autores de la presente invención han realizado estudios y, como resultado, han encontrado que el compuesto A incluye el compuesto C como impureza.
Un objeto de la presente invención es proporcionar el compuesto D que tiene disminución de la razón de contenido de impurezas, para su uso en la producción de compuesto A de alta pureza, y un método para producir el compuesto D.
Solución al problema
Los autores de la presente invención han realizado estudios intensivos en vista de tales circunstancias y, como resultado, han descubierto que el compuesto C puede existir en forma anhidra y el compuesto D tiene polimorfos cristalinos. Los autores de la presente invención también han descubierto que el rendimiento de la reacción aumenta y el compuesto D que tiene una reducción de la razón de contenido de compuesto C se obtiene disminuyendo la razón de contenido de agua en el sistema de reacción en una etapa de reacción de bromación del compuesto C. Los autores de la presente invención han descubierto adicionalmente que, en la etapa de reacción de bromación del compuesto C, el compuesto D que tiene una razón de contenido de compuesto C extremadamente baja se puede producir aislando una vez el compuesto cristalino D. Los autores de la presente invención han encontrado además el compuesto A que tiene una razón de contenido de compuesto C extremadamente baja utilizando el compuesto D resultante, que conduce a la finalización de la presente invención.
La presente invención proporciona lo siguiente.
[1] Un método para producir el compuesto D, que comprende: (1) preparar una suspensión que comprende el compuesto C y un disolvente; y (2) añadir bromo a la suspensión obtenida en la etapa (1); en donde la razón de contenido de agua incluida en la suspensión obtenida en la etapa (1) es inferior a 5% (p/p) con respecto al compuesto C; y la razón de contenido de compuesto C incluido en el compuesto D es inferior a 300 ppm.
[2] El método de producción de acuerdo con el apartado [1], que comprende adicionalmente: (3) obtener el compuesto cristalino D (de aquí en adelante, a veces denominado "cristales de tipo A"), teniendo el cristal ángulos de difracción de 5,5, 20,1, 23,7, 26,7, 27,5 y 28,1° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo.
[3] El método de producción de acuerdo con el apartado [1], que comprende adicionalmente: (3) obtener el compuesto cristalino D, teniendo los cristales ángulos de difracción de 5,5, 20,1, 23,7, 26,7, 27,5 y 28,1° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo; (4) hacer reaccionar el cristal obtenido en la etapa (3) con una base para obtener una sal del compuesto D; y (5) hacer reaccionar la sal obtenida en la etapa (4) con un ácido, para obtener el compuesto cristalino D (de aquí en adelante, a veces denominado "cristales de tipo B"), teniendo el cristal ángulos de difracción de 7,1, 21,4, 25,2, 25,7,27,1 y 28,8° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo.
[4] El método de producción de acuerdo con el apartado [3], en donde la base para su uso en la etapa (4) es al menos una base seleccionada entre hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio e hidróxido de potasio, y el ácido para su uso en la etapa (5) es al menos un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico.
[5] El método de producción según cualquiera de los apartados [1] a [4], en donde el compuesto C para su uso en la etapa (1) es una forma anhidra del compuesto C.
[6] Un método para producir el compuesto D, que comprende: (4) hacer reaccionar el compuesto cristalino D, teniendo el cristal ángulos de difracción de 5,5, 20,1, 23,7, 26,7, 27,5 y 28,1° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo con una base para obtener una sal del compuesto D, y (5) hacer reaccionar la sal obtenida en la etapa (4) con un ácido para obtener el compuesto D cristalino, teniendo el cristal ángulos de difracción de 7,1,21,4, 25,2, 25,7, 27,1 y 28,8° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo, en donde la razón de contenido de compuesto C incluido en el compuesto D es inferior a 300 ppm.
[7] El método de producción de acuerdo con el apartado [6], en donde la base para su uso en la etapa (4) es al menos una base seleccionada entre hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio e hidróxido de potasio, y el ácido para su uso en la etapa (5) es al menos un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico.
[8] El compuesto cristalino D, teniendo los cristales ángulos de difracción de 7,1, 21,4, 25,2, 25,7, 27,1 y 28,8° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo, en donde la razón de contenido de compuesto C incluido en el compuesto D es inferiora 300 ppm.
[9] Una forma anhidra del compuesto C.
[10] Un cristal anhidro del compuesto C, teniendo los cristales ángulos de difracción de 11,9, 13,2, 23,9 y 26,7° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo.
La presente invención describe adicionalmente lo siguiente.
[A] Compuesto cristalino D (de aquí en adelante, a veces denominado "cristales de tipo C"), cuyos cristales tienen ángulos de difracción de 16,7, 23,7, 26,4, 26,7, 29,0 y 31,5° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo, en donde la razón de contenido de compuesto C incluido en el compuesto D es inferior a 300 ppm.
[B] Una composición farmacéutica que incluye el compuesto A en donde la razón de contenido de compuesto C es inferior a 5 ppm.
Efectos ventajosos de la invención
El método de producción de la presente invención es útil como método para producir el compuesto D que tiene disminución de la razón de contenido de compuesto C, para su uso en la producción de compuesto A de alta pureza.
Los cristales de tipo A del compuesto D de la presente invención son útiles como intermedio para la producción del compuesto A de alta calidad.
Los cristales de tipo B del compuesto D de la presente invención son útiles como intermedio para la producción del compuesto A de alta calidad.
Una forma anhidra del compuesto C de la presente invención es útil como materia prima para la producción del compuesto D que tiene disminución de la razón de contenido del compuesto C.
El compuesto A que tiene disminución de la razón de contenido de compuesto C, de la presente invención, es útil como ingrediente farmacéutico activo de un medicamento de alta calidad.
Breve descripción de los dibujos
[Fig. 1] La Fig. 1 ilustra un ejemplo del espectro de absorción de infrarrojos (método ATR) de cristales de tipo A del compuesto D.
[Fig. 2] La Fig. 2 ilustra un ejemplo del patrón de difracción de rayos X de polvo de cristales de tipo A del compuesto D.
[Fig. 3] La Fig. 3 ilustra un ejemplo del espectro de absorción de infrarrojos (método ATR) de cristales de tipo B del compuesto D.
[Fig. 4] La Fig. 4 ilustra un ejemplo del patrón de difracción de rayos X de polvo de cristales de tipo B del compuesto D.
[Fig. 5] La Fig. 5 ilustra un ejemplo del espectro de absorción de infrarrojos (método ATR) de cristales de tipo C del compuesto D.
[Fig. 6] La Fig. 6 ilustra un ejemplo del patrón de difracción de rayos X de polvo de cristales de tipo C del compuesto D.
[Fig. 7] La Fig. 7 ilustra un ejemplo del espectro de absorción de infrarrojos (método ATR) de una forma anhidra del compuesto C.
[Fig. 8] La Fig. 8 ilustra un ejemplo del patrón de difracción de rayos X de polvo de una forma anhidra del compuesto C.
[Fig. 9] La Fig. 9 ilustra un ejemplo del espectro de absorción infrarroja (método ATR) de un hidrato del compuesto C.
[Fig. 10] La Fig. 10 ilustra un ejemplo del patrón de difracción de rayos X de polvo de un hidrato del compuesto C. Descripción de realizaciones
A continuación, se describirá en detalle la presente invención.
El símbolo "%" utilizado en la presente memoria significa "% en masa", a menos que se indique particularmente. Los siguientes términos tienen los significados respectivos que se describen a continuación, a menos que se indique particularmente.
El término "compuesto A" significa 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida.
El término "compuesto B" significa 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarbonitrilo.
El término "compuesto C" significa 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida.
El término "compuesto D" significa 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida.
Cabe señalar que los compuestos A a D tienen cada uno tautómeros. La presente invención abarca tales tautómeros.
Los ejemplos de hidrocarburos alifáticos incluyen pentano, hexano, ciclohexano o decahidronaftaleno.
Los ejemplos de hidrocarburos halogenados incluyen cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano.
Los ejemplos de alcoholes incluyen metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o 2-metil-2-propanol.
Los ejemplos de éteres incluyen éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dimetiléter de etilenglicol, dimetiléter de dietilenglicol o dietiléter de dietilenglicol.
Los ejemplos de cetonas incluyen acetona, 2-butanona o 4-metil-2-pentanona.
Los ejemplos de ésteres incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo.
Los ejemplos de amidas incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1 -metil-2-pirrolidona.
Los ejemplos de nitrilos incluyen acetonitrilo o propiononitrilo.
Los ejemplos de sulfóxidos incluyen dimetilsulfóxido.
Los ejemplos de hidrocarburos aromáticos incluyen benceno, tolueno o xileno.
En general, el valor del número de onda (cm"1) en un espectro de absorción de infrarrojos (método ATR) puede tener un margen de error dentro de un intervalo de ±2 cm-1. Por consiguiente, la designación "número de onda Y" utilizada en la presente invención significa "número de onda ((Y - 2) a (Y 2)) cm"1", a menos que se indique particularmente. En consecuencia, la presente invención abarca no solo cristales donde los números de onda de los picos de absorción en un espectro de absorción infrarrojo (método ATR) coinciden completamente, sino también cristales donde los números de onda de los picos de absorción coinciden con un margen de error dentro de un intervalo de ±2 cm"1.
En general, el ángulo de difracción (20) en la difracción de rayos X de polvo puede tener un margen de error dentro de un intervalo de ±0,2°. Por consiguiente, la designación "ángulo de difracción (20) de X°" utilizada en la presente invención significa "ángulo de difracción (20) de ((X - 0,2) a (X 0,2))°", a menos que se indique particularmente. Por consiguiente, la presente invención abarca no solo cristales en los que los ángulos de difracción en la difracción de rayos X de polvo coinciden completamente, sino también cristales en los que los ángulos de difracción coinciden con un margen de error dentro de un intervalo de ±0,2°.
[Hidrato del compuesto C]
El compuesto C se puede producir de acuerdo con cualquier método descrito en el Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), Vol. 26, págs. 283 a 286 (1983) o JP 2010-241806 A. Tal método es un método para precipitar el compuesto C en un disolvente acuoso.
El compuesto C es difícilmente soluble en varios disolventes orgánicos y es difícil de aislar mediante una operación tal como extracción. Por tanto, el compuesto C se aísla de acuerdo con cualquier método, tal como, cristalización por neutralización en un disolvente acuoso.
Los autores de la presente invención han realizado estudios y, como resultado, han descubierto que el compuesto C aislado de un disolvente acuoso es un hidrato.
[Forma anhidra del compuesto C]
Una forma anhidra del compuesto C es un compuesto nuevo y no se conocía previamente en absoluto.
Un cristal anhidro del compuesto C tiene ángulos de difracción de 11,9, 13,2, 23,9 y 26,7° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo.
Además, el cristal anhidro del compuesto C tiene picos característicos a 1710, 1678 y 1643 cm-1 en el espectro de absorción de infrarrojos.
La forma anhidra del compuesto C se puede producir, por ejemplo, calentando y agitando una suspensión de un hidrato del compuesto C.
El disolvente para su uso en tal reacción no está particularmente limitado siempre que no tenga ningún efecto sobre la reacción. Los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes, éteres, amidas y sulfóxidos, y estos se pueden utilizar como una mezcla de los mismos. Los ejemplos del disolvente incluyen preferiblemente amidas, siendo más preferibles N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, y es preferible adicionalmente N,N-dimetilformamida. La cantidad de disolvente que se debe utilizar puede ser de 1 a 10 veces (v/p) y preferiblemente de 2 a 4 veces (v/p) la cantidad de hidrato del compuesto C.
La temperatura de reacción puede ser de 40 a 100°C y preferiblemente de 60 a 80°C.
El tiempo de reacción puede ser de 5 minutos a 50 horas y preferiblemente de 5 minutos a 5 horas.
En la reacción, también se puede añadir una base.
Los ejemplos de la base utilizada incluyen bases orgánicas tales como dietilamina, diisopropilamina, trietilamina,
piridina, picolina y lutidina, siendo preferible la piridina.
La cantidad de base que se debe utilizar puede ser de 1 a 3 veces por mol y preferiblemente es de 1,5 a 2,5 veces por mol la cantidad de hidrato del compuesto C.
[Compuesto D]
El compuesto D se puede producir mediante, por ejemplo, el método descrito en el Documento de Patente 3.
El Documento de Patente 3 describe el tiempo de reacción y el rendimiento de producción en la reacción de bromación del compuesto C.
La velocidad de bromación después de 1 hora desde el inicio de la reacción alcanza un valor máximo, el valor es de 82 al 86%.
El compuesto C se conocía anteriormente como hidrato. Por lo tanto, se ha utilizado un hidrato del compuesto C para la reacción de bromación del compuesto C. Como se describe a continuación, cuando la reacción de bromación se realiza utilizando un hidrato del compuesto C, la razón de contenido de compuesto C incluido en el compuesto D resultante es de 300 ppm o más.
Es difícil producir, a partir de un hidrato del compuesto C, el compuesto D que tiene una razón de contenido de compuesto C de menos de 300 ppm.
[Cristales de tipo A del compuesto D]
Los cristales de tipo A del compuesto D tienen ángulos de difracción de 5,5, 20,1, 23,7, 26,7, 27,5 y 28,1° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo.
Además, los cristales de tipo A del compuesto D tienen picos característicos a 1673, 1644, 1595 y 1560 cm-1 en el espectro de absorción de infrarrojos.
Los cristales de tipo A del compuesto D se pueden obtener, por ejemplo, añadiendo un disolvente deficiente a una mezcla de reacción obtenida en una etapa de bromación del compuesto C.
Los ejemplos de un disolvente deficiente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarburos aromáticos y agua, y estos se pueden utilizar como una mezcla de los mismos. Los ejemplos de un disolvente deficiente incluyen preferiblemente alcoholes, éteres y agua; siendo más preferibles etanol, propanol, 2-propanol, butanol y agua.
La temperatura a la que se añade el disolvente deficiente puede ser de 10 a 50°C y preferiblemente de 20 a 50°C, más preferiblemente de 30 a 50°C.
El Documento de Patente 3 describe un método de producción que incluye la adición de agua de 60 a 70°C a una mezcla de reacción obtenida en una etapa de bromación del compuesto C. Los autores de la presente invención han descubierto que, cuando la temperatura de adición es de 60 a 70°C, los cristales resultantes son cristales de tipo B. Los autores de la presente invención también han descubierto que, cuando la temperatura de adición es de 20 a 50°C, los cristales resultantes son cristales de tipo A.
Los cristales de tipo A del compuesto D pueden incluir cristales de tipo B del compuesto D, que se describen a continuación. También pueden incluir cristales de tipo C del compuesto D.
Como se describió anteriormente, cuando la reacción de bromación se realiza utilizando un hidrato del compuesto C, la razón de contenido de compuesto C incluido en los cristales de tipo A resultantes del compuesto D es 300 ppm o más.
[Cristales de tipo A de compuesto D con una razón de contenido de compuesto C de menos de 300 ppm] Los cristales de tipo A del compuesto D que tienen una razón de contenido de compuesto C de menos de 300 ppm, se pueden obtener, por ejemplo, proporcionando una suspensión que incluya el compuesto C y un disolvente de modo que la razón de contenido de agua incluida en la suspensión sea menor de 5% (p/p) con respecto al compuesto C, llevando a cabo una reacción de bromación del compuesto C y añadiendo un disolvente deficiente a la mezcla de reacción resultante.
Los ejemplos de un disolvente deficiente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes;
éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarburos aromáticos y agua, y estos se pueden utilizar como una mezcla de los mismos. Los ejemplos de un disolvente deficiente incluyen preferiblemente alcoholes, éteres y agua; siendo más preferibles etanol, propanol, 2-propanol, butanol y agua.
La temperatura a la que se añade el disolvente deficiente puede ser de 10 a 50°C y preferiblemente de 30 a 50°C. Los cristales de tipo A del compuesto D también pueden incluir cristales de tipo B del compuesto D. También pueden incluir cristales de tipo C del compuesto D.
La razón de contenido de compuesto C puede ser menor de 300 ppm y preferiblemente menor de 200 ppm, más preferiblemente menor de 100 ppm, más preferiblemente menor de 50 ppm.
Los cristales de tipo A del compuesto D tienen la propiedad de permitir que el compuesto C contenido en el compuesto D se elimine eficazmente. Por lo tanto, el compuesto D que tiene un bajo contenido de compuesto C se puede producir aislando una vez los cristales de tipo A del compuesto D en una etapa de producción del compuesto D a partir del compuesto C.
Cuando los cristales de tipo A del compuesto D se dejan reposar a temperatura ambiente, se convierten en cristales de tipo C del compuesto D, que se describen a continuación. Es difícil almacenar cristales de tipo A del compuesto D durante un período prolongado.
[Cristales de tipo B del compuesto D]
Los cristales de tipo B del compuesto D tienen ángulos de difracción de 7,1, 21,4, 25,2, 25,7, 27,1 y 28,8° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo.
Además, los cristales de tipo B del compuesto D tienen picos característicos a 1660, 1644 y 1581 cm"1 en el espectro de absorción de infrarrojos.
Los cristales de tipo B del compuesto D se pueden producir mediante, por ejemplo, el método descrito en el Documento de Patente 3. Específicamente, se pueden obtener añadiendo un disolvente deficiente a la mezcla de reacción obtenida en la etapa de bromación del compuesto C.
Los ejemplos de un disolvente deficiente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarburos aromáticos y agua, y estos se pueden utilizar como una mezcla de los mismos. Los ejemplos de un disolvente deficiente incluyen preferiblemente alcoholes, éteres y agua; siendo más preferibles etanol, propanol, 2-propanol, butanol y agua.
La temperatura a la que se añade el disolvente deficiente puede ser de 50 a 90°C, y preferiblemente de 50 a 70°C, más preferiblemente de 60 a 70°C.
Los cristales de tipo B del compuesto D también se pueden obtener, por ejemplo, disolviendo cristales de tipo A o cristales de tipo C del compuesto D en N,N-dimetilformamida y, a continuación, añadiendo un disolvente deficiente a los mismos.
Los ejemplos de un disolvente deficiente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarburos aromáticos y agua, y estos se pueden utilizar como una mezcla de los mismos. Los ejemplos de un disolvente deficiente incluyen preferiblemente alcoholes, éteres y agua; siendo más preferibles etanol, propanol, 2-propanol, butanol y agua.
La temperatura a la que se añade el disolvente deficiente puede ser de 50 a 90°C y preferiblemente de 50 a 70°C. Además, los cristales de tipo B del compuesto D también se pueden obtener mediante un método de producción, que se describe a continuación, mediante el uso de un ácido y una base.
Los cristales de tipo B del compuesto D pueden incluir cristales de tipo A del compuesto D. También pueden incluir cristales de tipo C del compuesto D.
[Cristales de tipo B de compuesto D con una razón de contenido de compuesto C de menos de 300 ppm] Los cristales de tipo B del compuesto D que tienen una razón de contenido de compuesto C de menos de 300 ppm se pueden obtener, por ejemplo, utilizando cristales de tipo A de compuesto D que tienen una razón de contenido de compuesto C de menos de 300 ppm de acuerdo con un método de producción descrito a continuación.
La razón de contenido de compuesto C puede ser menor de 300 ppm y preferiblemente menor de 200 ppm, más preferiblemente menor de 100 ppm, más preferiblemente menor de 50 ppm, particularmente preferiblemente menor de 20 ppm.
Los cristales de tipo B del compuesto D tienen la propiedad de permitir la eliminación eficaz del compuesto C contenido en el compuesto D. Por lo tanto, los cristales de tipo B del compuesto D se pueden aislar una vez en la etapa de producir el compuesto D a partir del compuesto C, produciendo así el compuesto D que tiene una razón de contenido baja del compuesto C.
Además, los cristales de tipo B del compuesto D tienen una excelente estabilidad durante el almacenamiento y son útiles como intermedio para la producción de un compuesto A de alta calidad.
[Cristales de tipo C del compuesto D]
Los cristales de tipo C del compuesto D tienen ángulos de difracción de 16,7, 23,7, 26,4, 26,7, 29,0 y 31,5° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo.
Además, los cristales de tipo C del compuesto D tienen picos característicos a 1664 y 1568 cm-1 en el espectro de absorción de infrarrojos.
Los cristales de tipo C del compuesto D pueden producirse, por ejemplo, dejando los cristales de tipo A del compuesto D en reposo a temperatura ambiente.
El tiempo de reposo puede ser de una semana a un año.
Los cristales de tipo C del compuesto D que tienen una disminución de la razón de contenido de compuesto C pueden producirse utilizando cristales de tipo A de compuesto D que tienen una disminución de la razón de contenido de compuesto C.
[Compuesto A que tiene disminución de la razón de contenido de compuesto C]
El compuesto D producido en el método de producción de la presente invención puede utilizarse para producir el compuesto A que tiene disminución de la razón de contenido de compuesto C. Específicamente, se pueden utilizar cristales de tipo B de compuesto D que tienen una razón de contenido de compuesto C de menos de 300 ppm. utilizado para producir el compuesto A que tiene una razón de contenido de compuesto C de menos de 5 ppm. A continuación, se describirá el método de producción de la presente invención.
[Método de producción 1]
[Fórmula 2]
(1)
La etapa (1) es una etapa de preparación de una suspensión que incluye el compuesto C y un disolvente.
Los ejemplos del disolvente incluyen amidas y sulfóxidos, y estos se pueden utilizar como una mezcla de los mismos. Los ejemplos del disolvente incluyen preferiblemente amidas, siendo preferibles N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, y siendo preferible adicionalmente N,N-dimetilformamida.
La cantidad de disolvente que se debe utilizar puede ser de 1 a 10 veces (v/p) y preferiblemente de 2 a 4 veces (v/p) la cantidad de compuesto C.
El compuesto C se conocía anteriormente como hidrato.
La razón de contenido de agua incluida en la suspensión en una etapa de bromación del compuesto C puede ser menos de 5% (p/p) con respecto al compuesto C, y es preferiblemente menos de 3% (p/p), más preferiblemente menos de 2 % (p/p), particularmente preferiblemente menos de 1% (p/p).
Ejemplos del método para preparar una suspensión que tiene una razón de contenido de agua de menos de 5% (p/p) incluyen:
(1-a) un método para utilizar una forma anhidra del compuesto C, y/o
(1-b) un método para disminuir la razón de contenido de agua en el sistema de reacción.
(1-a)
Se puede producir una forma anhidra del compuesto C según, por ejemplo, el método de producción anterior o cualquier método descrito en los Ejemplos.
También se puede producir una forma anhidra del compuesto C en el sistema de reacción.
Se puede aislar una forma anhidra del compuesto C, pero no es necesario aislarla.
(1-b)
Los ejemplos del método para disminuir la razón de contenido de agua en el sistema de reacción incluyen realizar una reacción con un agente deshidratante, calentar y agitar y/o realizar una deshidratación azeotrópica, después de la preparación de una suspensión que incluye un hidrato del compuesto C y un disolvente.
Los ejemplos del agente deshidratante incluyen gel de sílice, alúmina activada y tamices moleculares.
Los ejemplos del disolvente para su uso en la deshidratación azeotrópica incluyen alcoholes tales como etanol, propanol, 2-propanol, butanol, alcohol isobutílico, 2-butanol y terc-butanol; éteres tales como 1,2-dimetoxietano, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos como ciclohexano, benceno, tolueno y xileno; acetonitrilo; piridina; y nitrometano.
(2)
La etapa (2) es una etapa de adición de bromo a la suspensión obtenida en la etapa (1).
La cantidad de bromo que se debe utilizar puede ser de 1 a 10 veces por mol y preferiblemente de 1,0 a 5,0 veces por mol, más preferiblemente de 1,0 a 1,5 veces por mol, la cantidad de compuesto C.
La temperatura de reacción puede ser de 0 a 150°C y preferiblemente de 50 a 100°C.
El tiempo de reacción puede ser de 5 minutos a 50 horas y preferiblemente de 5 minutos a 5 horas.
Al disminuir la razón de contenido de agua incluida en la suspensión a menos de 5% (p/p), aumenta el rendimiento de la reacción y se puede producir el compuesto D que tiene una reducción de la razón de contenido de compuesto C.
El método de producción de la presente invención preferiblemente incluye adicionalmente las siguientes etapas. (3)
La etapa (3) es una etapa de obtención de obtener cristales de tipo A del compuesto D.
Los cristales de tipo A del compuesto D tienen la propiedad de permitir que el compuesto C contenido en el compuesto D se elimine eficazmente. Por lo tanto, el compuesto D que tiene una razón de contenido baja de compuesto C se puede producir aislando una vez los cristales de tipo A del compuesto D en la etapa de producción del compuesto D a partir del compuesto C.
Los cristales de tipo A del compuesto D se pueden obtener, por ejemplo, añadiendo un disolvente deficiente a la mezcla de reacción obtenida en la etapa (2).
Los ejemplos de un disolvente deficiente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarburos aromáticos y agua, y estos se pueden utilizar como una mezcla de los mismos. Los ejemplos de un disolvente deficiente incluyen preferiblemente alcoholes, éteres, hidrocarburos aromáticos y agua; siendo preferibles etanol, propanol, 2-propanol, butanol, tolueno y agua.
La temperatura a la que se añade el disolvente deficiente puede ser de 10 a 50°C y preferiblemente de 30 a 50°C.
Los cristales de tipo A del compuesto D pueden incluir cristales de tipo B del compuesto D. También pueden incluir cristales de tipo C del compuesto D.
(4)
La etapa (4) es una etapa de reacción del cristal obtenido en la etapa (3) con una base para obtener una sal del compuesto D.
Un ejemplo del disolvente para su uso en esta reacción es el agua.
La cantidad de disolvente que se debe utilizar no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 10 veces (v/p) y preferiblemente de 1 a 5 veces (v/p) la cantidad de cristales del compuesto D.
Los ejemplos de la base para su uso en esta reacción incluyen hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio e hidróxido de potasio, siendo preferibles el hidróxido de sodio y el hidrogenocarbonato de sodio, y siendo más preferible el hidróxido de sodio.
La cantidad de base que se debe utilizar puede ser de 1 a 10 veces por mol y preferiblemente de 1,0 a 5,0 veces por mol, más preferiblemente de 1,0 a 1,5 veces por mol, la cantidad de cristal del compuesto D.
La temperatura de reacción puede ser de 0 a 100°C y preferiblemente de 5 a 50°C.
El tiempo de reacción puede ser de 5 minutos a 50 horas y preferiblemente de 5 minutos a 5 horas.
La sal del compuesto D se puede aislar, pero preferiblemente se utiliza en la siguiente etapa sin aislamiento.
(5)
La etapa (5) es una etapa de reacción de la sal obtenida en la etapa (4) con un ácido para obtener cristales de tipo B del compuesto D.
Los cristales de tipo B del compuesto D tienen la propiedad de permitir la eliminación eficaz del compuesto C contenido en el compuesto D. Por lo tanto, el compuesto D que tiene una razón de contenido baja de compuesto C se puede producir aislando cristales de tipo B del compuesto D en la etapa de producir el compuesto D a partir del compuesto C.
Los cristales de tipo B del compuesto D se pueden obtener haciendo reaccionar la sal obtenida en la etapa (4) con un ácido.
Un ejemplo del disolvente para su uso en esta reacción es el agua.
La cantidad de disolvente que se debe utilizar no está particularmente limitada y puede ser de 1 a 10 veces (v/p) y preferiblemente de 1 a 5 veces (v/p) la cantidad de sal del compuesto D.
Los ejemplos del ácido para su uso en esta reacción incluyen ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, siendo preferible el ácido clorhídrico.
La cantidad de ácido que se debe utilizar puede ser de 1 a 10 veces por mol, preferiblemente de 1,0 a 5,0 veces por mol, más preferiblemente de 1,0 a 1,5 veces por mol la cantidad de sal del compuesto D.
La temperatura de reacción puede ser de 50 a 90°C y preferiblemente de 50 a 70°C.
El tiempo de reacción puede ser de 5 minutos a 50 horas y preferiblemente de 5 minutos a 5 horas.
Los cristales de tipo B del compuesto D pueden incluir cristales de tipo A del compuesto D. También pueden incluir cristales de tipo C del compuesto D.
Los cristales de tipo B del compuesto D obtenidos mediante el método de producción anterior son cristales que tienen una razón de contenido de compuesto C de menos de 300 ppm. Los cristales se pueden utilizar para producir de ese modo el compuesto A que tiene una razón de contenido de compuesto C de menos de 5 ppm.
A continuación, la presente invención se describirá con referencia a los Ejemplos de Prueba, los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos, pero no se pretende que la presente invención se limite a los mismos.
El contenido de agua se midió con un aparato de medición de contenido de agua CA-100 (Mitsubishi Chemical Analytech Co., Ltd.).
El espectro de absorción de infrarrojos se midió con un Spectrum One (PerkinElmer Co., Ltd.).
Las condiciones de medición de la cromatografía líquida de alta resolución se muestran a continuación.
Detector: fotómetro de absorción ultravioleta
Longitud de onda de medición: 254 nm
Columna: Develosil ODS-HG-5, diámetro interno 4,6 mm * longitud 150 mm
Temperatura de la columna: temperatura ambiente
Fase móvil: solución tampón de acetonitrilo al 21% (ácido acético 0,05 moles/L, trietilamina 0,025 mol/L) Velocidad de flujo: 1 mL/min
Las condiciones de medición de la difracción de rayos X de polvo se muestran a continuación.
Rayos X utilizados: CuKa
Voltaje aplicado: 40 kV
Consumo de corriente: 40 mA
Rango de escaneo: 20 = 2 a 40°
Tiempo de medición: 20 minutos.
Ejemplo de Prueba 1
Se examinó la relación entre el valor del contenido de agua en el sistema de reacción y la razón restante del compuesto C en la etapa de bromación del compuesto C.
Se añadieron agua (0, 0,1, 0,31, 0,50 o 1,0 mL) y piridina (9,3 mL) a una suspensión de una forma anhidra del compuesto C (10,0 g) en N,N-dimetilformamida (25 mL); se le añadió bromo (13,8 g) de 70 a 80°C. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 2 horas y se le añadió tolueno (5 mL) de 60 a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a 47°C y se le añadió agua (30 mL) y después de eso la mezcla resultante se enfrió a 10°C. Se recogió un sólido por filtración para obtener el compuesto D.
La forma de los cristales del compuesto D se determinó basándose en el espectro de absorción de infrarrojos.
La razón de contenido de compuesto C incluido en el compuesto D se midió mediante HPLC.
Los resultados se muestran a continuación.
Tabla 1
Cuando la cantidad de agua añadida fue del 10% (Núm. 5), la razón de compuesto C sin reaccionar en la mezcla de reacción fue de 15,8%, el rendimiento fue de 65% y la razón de contenido de compuesto C incluido en el compuesto D resultante fue 500 ppm.
Mientras tanto, a medida que disminuía la cantidad de agua añadida, disminuía la razón de contenido de compuesto C sin reaccionar y la razón de contenido de compuesto C.
La cantidad de agua añadida y la razón de contenido de compuesto C incluido en el compuesto D se correlacionaron entre sí. Está claro que, cuando se utiliza un hidrato del compuesto C como material de partida, la razón de contenido de compuesto C incluido en el compuesto D es alta.
Se encontró que el rendimiento de la reacción aumenta y el compuesto D que tiene una reducción de la razón de contenido de compuesto C se obtiene disminuyendo la razón de contenido de agua en el sistema de reacción.
Ejemplo de Prueba 2
Los cristales de tipo A, los cristales de tipo B o los cristales de tipo C del compuesto D se empaquetaron en bolsas de plástico dobles y se almacenaron en condiciones de temperatura de 60°C y humedad relativa de 75%. El muestreo se realizó a lo largo del tiempo y la forma del cristal se determinó mediante la medición del espectro de absorción de infrarrojos. Los resultados se muestran a continuación.
Tabla 2
Los cristales de tipo A se cambiaron por cristales de tipo C. Los cristales de tipo B y los cristales de tipo C no se cambiaron.
Los cristales de tipo B y los cristales de tipo C se mantuvieron estables.
Ejemplo de prueba 3
El compuesto D que tiene una alta razón de contenido de compuesto C se utilizó para examinar la relación entre la forma de los cristales del compuesto D y la razón restante del compuesto C.
El compuesto D del Ejemplo de Referencia 2 se utilizó como compuesto de prueba. La razón de contenido de compuesto C incluido en el compuesto de prueba fue 5039 ppm.
El compuesto de prueba se disolvió en N,N-dimetilformamida mientras se calentaba, y a continuación se le añadió agua para producir cristales del compuesto D (Ejemplos 2 y 3).
La razón de contenido de compuesto C incluido en el compuesto D se midió mediante HPLC.
Los resultados se muestran a continuación.
[Tabla 3]
La razón de eliminación del compuesto C con respecto a los cristales de tipo A fue de 99% y la razón de eliminación con respecto a los cristales de tipo B fue del 77%. Los cristales de tipo A y los cristales de tipo B permitieron eliminar eficazmente el compuesto C incluido en el compuesto D. En particular, los cristales de tipo A permitieron eliminar eficazmente el compuesto C.
Ejemplo de Referencia 1
El Ejemplo se realizó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 del documento JP 2010-241806 A.
Para obtener un tampón fosfato, se mezclaron 13,7 g de hidróxido de sodio, 19,7 g de ácido fosfórico al 85% y 600 mL de agua. Al tampón de fosfato se le añadieron 100 g de aminomalonamida y se añadieron simultáneamente una solución de 34,2 g de hidróxido de sodio en 105 mL de agua y 130 g de una solución acuosa de glioxal al 40% a 20 a 30°C durante 1 hora, La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 25 mL de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla de reacción se calentó a 85°C, y a continuación se añadieron 60 mL de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla de reacción se enfrió a 15°C. Se recogió un sólido por filtración para obtener 118 g de 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida (compuesto C) en forma de un sólido de color pardo.
El compuesto C resultante fue un hidrato.
Contenido de agua: 8,5%
RMN H1 (DMSO-da) 8: 7,88 - 8,10 (3H, m), 8,69 (1H, s).
El espectro de absorción de infrarrojos se ilustra en la Fig.9.
El patrón de difracción de rayos X de polvo se ilustra en la Fig.10 y los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
Ejemplo de Referencia 2
El Ejemplo se realizó de acuerdo con el método del Ejemplo 1 del Documento de Patente 3.
A una suspensión de 30,0 g del compuesto C obtenido en el Ejemplo de referencia 1 en 75 mL de N,N-dimetilformamida se le añadieron 28,3 g de piridina, y a continuación se añadieron 41,4 g de bromo de 80 a 100°C y la mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 15 mL de tolueno y 120 mL de agua de 60 a 70°C y la mezcla de reacción se enfrió a 10°C. Se recogió un sólido por filtración para obtener 30,5 g (pureza: 99,4%) de cristales de tipo B del compuesto D en forma de un sólido de color pardo. RMN H1 (CDCla) 8: 7,88 - 8,10 (3H, m), 8,69 (1H, s).
El espectro de absorción de infrarrojos y el patrón de difracción de rayos X de polvo fueron similares a los del Ejemplo 3.
La razón de contenido de compuesto C incluido en los cristales de tipo B del compuesto D se midió mediante HPLC. La razón de contenido de compuesto C fue 5039 ppm.
Ejemplo 1
Hidrato Forma anhidra
Se agitó una mezcla de 10,0 g de un hidrato del compuesto C obtenido mediante el método descrito en el Ejemplo
de Referencia 1, 9,2 mL de piridina y 24 mL de N,N-dimetilformamida a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se recogió un sólido por filtración para obtener 8,5 g de una forma anhidra del compuesto C.
Contenido de agua: 0,12%
El espectro de absorción de infrarrojos se ilustra en la Fig.7.
El patrón de difracción de rayos X de polvo se ilustra en la Fig.8 y los resultados se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5
Ejemplo 2
A una suspensión de 20,0 g de cristales de tipo B del compuesto D obtenido mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 2 en 50 mL de N,N-dimetilformamida, se le añadieron 0,2 g de carbón activado a 50°C y la mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La fracción insoluble se separó por filtración a esa temperatura y la torta del filtro se lavó con 10 mL de N,N-dimetilformamida. El producto filtrado y el líquido de lavado se combinaron, se añadieron 60 mL de agua a 50°C y, posteriormente, la mezcla resultante se enfrió a 10°C durante 1 hora y 30 minutos. Se recogió un sólido por filtración para obtener 17,3 g de cristales de tipo A del compuesto D.
La razón de contenido de compuesto C incluido en los cristales de tipo A del compuesto D se midió mediante HPLC. La razón de contenido de compuesto C fue de 54 ppm.
El espectro de absorción de infrarrojos se ilustra en la Fig.1.
El patrón de difracción de rayos X de polvo se ilustra en la Fig.2 y los resultados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6
Ejemplo 3
A una suspensión de 20,0 g de cristales de tipo B del compuesto D obtenido mediante el método descrito en el
Ejemplo de referencia 2 en 50 mL de N,N-dimetilformamida, se le añadió 1,0 g de carbón activado a 50°C y la mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 40 minutos. La fracción insoluble se separó por filtración a esa temperatura y la torta del filtro se lavó con 10 mL de N,N-dimetilformamida. El producto filtrado y el líquido de lavado se combinaron, se añadieron 60 mL de agua a 50°C y, posteriormente, la mezcla resultante se enfrió a 10°C durante 1 hora y 30 minutos. Se recogió un sólido por filtración para obtener 18,4 g de cristales de tipo B del compuesto D.
La razón de contenido de compuesto C incluido en los cristales de tipo B del compuesto D se midió mediante HPLC. La razón de contenido de compuesto C fue de 1164 ppm.
El espectro de absorción de infrarrojos se ilustra en la Fig.3.
El patrón de difracción de rayos X de polvo se ilustra en la Fig.4 y los resultados se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7
Ejemplo 4
Forma anhidra Cristales de tipo A
A una suspensión de 101 g de una forma anhidra del compuesto C en 253 mL de N,N-dimetilformamida se le añadieron 91,9 g de piridina, y a continuación se añadieron 142 g de bromo de 65 a 88°C y se agitó a esa temperatura durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió en cinco porciones. A una de las porciones se le añadieron 100 mL de tolueno a una temperatura de 70 a 75°C, y a continuación se le añadieron 80 mL de agua a una de 38 a 45°C y la mezcla resultante se enfrió a 10°C. Se recogió un sólido por filtración para obtener 26,1 g de cristales de tipo A del compuesto D en forma de un sólido de color pardo.
El espectro de absorción de infrarrojos y el patrón de difracción de rayos X de polvo fueron similares a los del Ejemplo 2.
La razón de contenido de compuesto C incluido en los cristales de tipo A del compuesto D se midió mediante HPLC. La razón de contenido de compuesto C fue inferior a 100 ppm.
Ejemplo 5
A una suspensión de 26,1 g de cristales de tipo A del compuesto D obtenido mediante el método descrito en el Ejemplo 4 en 120 mL de agua se le añadieron 12 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 25% a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió 1,00 g de carbón activado y la mezcla de reacción se agitó de 60 a 65°C durante 45 minutos. La fracción insoluble se separó por filtración y, a continuación, se le añadieron 8,2 mL de ácido clorhídrico a una temperatura de 60 a 63°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó de 2 a 10°C durante 1 hora. Se recogió un sólido por filtración para obtener 19,2 g de cristales de tipo B del compuesto D.
El espectro de absorción de infrarrojos y el patrón de difracción de rayos X de polvo fueron similares a los del Ejemplo 3.
La razón de contenido de compuesto C incluido en los cristales de tipo B del compuesto D se midió mediante HPLC. La razón de contenido de compuesto C fue inferior a 50 ppm.
Ejemplo 6
Se utilizaron cristales de tipo A del compuesto D obtenidos por el método descrito en el Ejemplo 2 para proporcionar 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida (compuesto A) de acuerdo con los métodos descritos en los documentos JP 5550347 B y JP 5559604 B.
La razón de contenido de compuesto C incluido en el compuesto A resultante fue inferior a 5 ppm.
Aplicabilidad industrial
El método para producir 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida es útil como método para producir una materia prima para la producción de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida que tiene una razón de contenido de impurezas extremadamente baja.
Claims (10)
1. Un método para producir 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida, que comprende:
(1) preparar una suspensión que incluye 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida y un disolvente; y
(2) añadir bromo a la suspensión obtenida en la etapa (1);
en donde
la razón de contenido de agua incluida en la suspensión obtenida en la etapa (1) es inferior a 5% (p/p) con respecto a la 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida; y
la razón de contenido de 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida incluida en la 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida es inferior a 300 ppm.
2. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente:
(3) obtener un cristal de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida que tiene ángulos de difracción de 5,5, 20,1, 23,7, 26,7, 27,5 y 28,1° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo.
3. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente:
(3) obtener un cristal de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida que tiene ángulos de difracción de 5,5, 20,1, 23,7, 26,7, 27,5 y 28,1° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo;
(4) hacer reaccionar el cristal obtenido en la etapa (3) con una base, para obtener una sal de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida; y
(5) hacer reaccionar la sal obtenida en la etapa (4) con un ácido, para obtener un cristal de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida que tiene ángulos de difracción de 7,1, 21,4, 25,2, 25,7, 27,1 y 28,8° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo.
4. El método de producción según la reivindicación 3,
en donde:
la base para su uso en la etapa (4) es una o más bases seleccionadas entre hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio e hidróxido de potasio; y
el ácido para su uso en la etapa (5) es uno o más ácidos seleccionados entre ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico.
5. El método de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida para su uso en la etapa (1) es una forma anhidra de 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida.
6. Un método para producir 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida, que comprende:
(4) hacer reaccionar un cristal de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida que tiene ángulos de difracción de 5,5, 20,1, 23,7, 26,7, 27,5 y 28,1° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo con una base para obtener una sal de 6 -bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida; y
(5) hacer reaccionar la sal obtenida en la etapa (4) con un ácido para obtener un cristal de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida que tiene ángulos de difracción de 7,1, 21,4, 25,2, 25,7, 27,1 y 28,8° en términos de 20 en polvo Difracción de rayos X,
en donde la razón de contenido de 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida incluida en la 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida es inferior a 300 ppm.
7. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 6, en donde:
la base para su uso en la etapa (4) es al menos una base seleccionada entre hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio e hidróxido de potasio; y
el ácido para su uso en la etapa (5) es al menos un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico.
8. Un cristal de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida, que tiene ángulos de difracción de 7,1, 21,4, 25,2, 25,7, 27,1 y 28,8° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo, en donde la razón de contenido de 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida incluida en la 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida es inferior a 300 ppm.
9. Una forma anhidra de 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida.
10. Un cristal anhidro de 3-hidroxi-2-pirazincarboxamida, que tiene ángulos de difracción de 11,9, 13,2, 23,9 y 26,7° en términos de 20 en difracción de rayos X de polvo.
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