CN113461622B - 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成方法 - Google Patents
一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种法匹拉韦中间体6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺(II)的合成方法，以3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺(Ⅰ)为原料，以氢溴酸作为溴源，双氧水作为氧化剂将溴离子氧化成高活性的溴，进行溴代反应。在该反应中，溴原子的利用率更高，当生成的高活性单质溴参与反应时，产生的副产物溴化氢又能快速的被氧化生成单质溴参与溴代反应。本发明避免了溴素的使用，对环境友好，生产成本低，所得产品纯度和收率均较高，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种合成6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)的方法。
背景技术
法匹拉韦用于治疗新型和复发型流行性感冒，王欢等人(中国医药工业杂志,2014,45(11):1009-1012.)公开了法匹拉韦(III)的制备方法，该方法也是本领域技术人员制备法匹拉韦(III)的常规方法，即6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)经氯化、氟化、选择性水解、成盐纯化、水解得到法匹拉韦(III)，反应式如下：
6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)是法匹拉韦(III)合成的关键中间体，具有广泛的应用前景。发明人经过大量实验后发现，当6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)外标含量低于98％时，残留的副产物会在后续步骤参与反应，生成杂质，增加精制压力。如残留的副产物5,6-二溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(Ⅳ)会在后续的氯化、氟化、选择性水解、成盐纯化、水解中产生伴随反应生成6-氟-3,5-二羟基吡嗪-2-甲酰胺(Ⅴ)，
由于6-氟-3,5-二羟基吡嗪-2-甲酰胺(Ⅴ)与法匹拉韦(III)性质接近，难以通过重结晶、柱层析、蒸馏等方法分离，故该杂质(Ⅴ)在法匹拉韦成品中很难去除干净，导致制备的法匹拉韦成品不符合企业标准(纯度≥98％)，为使最终制得的法匹拉韦成品符合企业标准，需保证6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)外标含量≥98％。
中国专利CN107635976A公开了3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)与溴素反应制备6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)，所得产品收率仅为64.9％，且反应温度要求高(50～100℃)，在滴加溴素过程中，若滴加速度稍微控制不当，就会出现突然升温的情况，容易冲料，操作要求较高，滴加和反应过程温度高存在安全隐患。此外，上述反应中使用的溴素是一种易挥发的强腐蚀性和强毒性液体，它的储存需要特殊要求，增加了储存成本，且在反应中溴原子利用率只有一半，会产生等当量或更多的溴化氢，含溴废水污染环境而且处理成本高。
因此寻找一条原料廉价易得，生产工序简单，安全性高，环境友好，产品纯度和收率高，成本低，易于工业化生产的，且制备的6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)外标含量不低于98％的工艺路线很有必要。
发明内容
本发明提供了一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)的合成方法，该方法避免了溴素的使用，对环境友好，生产成本低，所得产品纯度和收率均较高，易于工业化生产，所述方法包括：以3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(Ⅰ)为原料，氢溴酸溶液作为溴源，双氧水作为氧化剂，进行溴代反应，生成6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)。
在优选的实施方案中，所述反应的温度为-10℃～30℃。
在优选的实施方案中，所述反应的时间为5min～2h。
在优选的实施方案中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，苯或水，优选1,2-二氯乙烷。
在优选的实施方案中，所述反应的溶剂与3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)的体积质量比为2-8:1，单位为mL/g。
在优选的实施方案中，所述氢溴酸与3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)的摩尔比为1.2-3:1。
在优选的实施方案中，所述双氧水与3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)的摩尔比为2-8:1。
在优选的实施方案中，所述氢溴酸水溶液浓度为40％-48％(质量比)。
在优选的实施方案中，所述双氧水浓度为30-50％(质量比)。
在优选的实施方案中，进一步包括反应结束后，冷却，分出水层，用水洗涤，蒸干溶剂，干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(Ⅱ)，洗涤用水的体积与反应的溶剂的体积相同，干燥温度为40-70℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
(1)本发明通过氢溴酸/双氧水体系，以氢溴酸作为溴源，双氧水作为氧化剂将溴离子氧化成高活性的溴参与溴代反应，溴原子的利用率更高。在本发明中，溴原子的利用更加有效，当生成的高活性单质溴参与反应时，产生的副产物溴化氢又能快速的被氧化成单质溴继续参与溴代反应，提高了溴原子的利用率；整个反应过程中溴原子的损耗为零，产生的唯一副产物是水；可以保证溴代反应在温和的条件下发生，避免了溴素的使用，降低了反应的危险性，环境友好，生产成本低。
(2)本发明选用双氧水作为氧化剂，相较于次氯酸钠、高锰酸钾等其他氧化剂，双氧水作氧化剂，对于低温溴化更加适用，也避免了其他原子的引入；若使用氧化性更强的氧化剂，如次氯酸钠等，由于反应过程中氧化性增强，反应杂质种类相应增多，且引入氯原子、钠原子，增加后处理压力。若使用氧化性较弱的，则无法完全氧化溴化氢，影响溴原子的利用率。
(3)本发明所使用原料廉价易得，产品收率，纯度和含量高(制备的6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)外标含量均在99％以上)，杂质含量低，生产工序简单，且原料氢溴酸水溶液的储存不需要特殊要求，是一种可实现工业化的合成工艺。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制，本发明保护范围以权利要求为准。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂，不经进一步处理直接使用。
本发明中所涉及的3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)，6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)的检测是通过高效液相色谱(HPLC)检测的，仪器及色谱条件如下：液相色谱仪型号为岛津20A系列高效液相色谱仪，色谱柱：Welch Ultimate AQ-C18 4.6*150mm，3μm；柱温：35℃；检测波长：238nm；流速：1.2mL/min；进样量：10μl；流动相A：1.51g磷酸二氢钾溶于1000mL水中，用磷酸调pH至2.5；流动相B：乙腈；
梯度洗脱：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 3 | 100 | 0 |
| 30 | 70 | 30 |
| 35 | 70 | 30 |
| 35.01 | 100 | 0 |
| 45 | 100 | 0 |
稀释剂：10mM碳酸钠水溶液；
样品溶液配置：精密称取待测样品50mg于50mL容量瓶中，用稀释剂超声溶解并稀释至刻度，混匀。
其中，6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)的HPLC纯度(简称纯度)是指高效液相色谱面积归一法测定的主峰的纯度，反应液中3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)的含量是指高效液相色谱面积归一法测定的该组份含量。6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)的外标含量是采用HPLC外标法根据标准品含量计算得出的，6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)标准品由海正药业南通有限公司自制，含量为99.7％。
实施例1
向四口烧瓶中加入200mL 1,2-二氯乙烷和100g 3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)(0.72mol)和174.96g 40％氢溴酸水溶液(0.864mol)，控制温度0℃～20℃，搅拌，缓慢滴加30％双氧水163.2g(1.44mol)，滴加完毕后保温反应5分钟，停止反应，体系冷却，分出水层，有机层用200mL纯化水洗涤两次，蒸干溶剂，放入真空烘箱40℃干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)145.54g，收率92.8％，HPLC纯度99.92％，外标含量99.5％。
实施例2
向四口烧瓶中加入800mL 1,2-二氯乙烷和100g 3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)(0.72mol)和194.4g 48％氢溴酸水溶液(1.152mol)，控制温度-10℃～0℃，搅拌，缓慢滴加50％双氧水391.7g(5.76mol)，滴加完毕后保温反应2小时，停止反应，体系冷却，分出水层，有机层用800mL纯化水洗涤两次，蒸干溶剂，放入真空烘箱70℃干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)147.11g，收率93.8％，HPLC纯度99.93％，外标含量99.3％。
实施例3
向四口烧瓶中加入200mL 1,2-二氯乙烷和100g 3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)(0.72mol)和145.8g 48％氢溴酸水溶液(0.864mol)，控制温度20℃～30℃，搅拌，缓慢滴加50％双氧水391.7g(5.76mol)，滴加完毕后保温反应60分钟，停止反应，体系冷却，分出水层，有机层用200mL纯化水洗涤两次，蒸干溶剂，放入真空烘箱50℃干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)144.76gg，收率92.3％，HPLC纯度99.91％，外标含量99.8％。
实施例4
向四口烧瓶中加入800mL 1,2-二氯乙烷和100g 3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)(0.72mol)和303.75g 48％氢溴酸水溶液(1.8mol)，控制温度0℃～10℃，搅拌，缓慢滴加30％双氧水163.2g(1.44mol)，滴加完毕后保温反应60分钟，停止反应，体系冷却，分出水层，有机层用800mL纯化水洗涤两次，蒸干溶剂，放入真空烘箱60℃干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)144.29g，收率92.0％.，HPLC纯度99.93％，外标含量99.1％。
实施例5
向四口烧瓶中加入600mL 1,2-二氯乙烷和100g 3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)(0.72mol)和212.63g 40％氢溴酸水溶液(1.05mol)，控制温度10℃～20℃，搅拌，缓慢滴加30％双氧水489.6g(4.32mol)，滴加完毕后保温反应60分钟，停止反应，体系冷却，分出水层，有机层用600mL纯化水洗涤两次，蒸干溶剂，放入真空烘箱50℃干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)141.94g，收率90.5％，HPLC纯度99.89％，外标含量99.6％。
实施例6
向四口烧瓶中加入400ml1,2-二氯乙烷和100g 3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)(0.72mol)和437.4g 40％氢溴酸水溶液(2.16mol)，控制温度-10℃～10℃，搅拌，缓慢滴加50％双氧水244.8g(3.6mol)，滴加完毕后保温反应30分钟，停止反应，体系冷却，分出水层，有机层用400ml纯化水洗涤两次，蒸干溶剂，放入真空烘箱40℃干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)143.97g，收率：91.8％，HPLC纯度99.95％，外标含量99.2％。
实施例7
向四口烧瓶中加入800mL三氯甲烷和100g 3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)(0.72mol)和158.63g 48％氢溴酸水溶液(0.94mol)，控制温度20℃～30℃，搅拌，缓慢滴加30％双氧水652,8g(5.76mol)，滴加完毕后保温反应30分钟，停止反应，体系冷却，分出水层，有机层用800mL纯化水洗涤两次，蒸干溶剂，放入真空烘箱50℃干燥，得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)145.07g，收率92.5％，HPLC纯度99.88％，外标含量99.0％。
对比例1：氢溴酸用量偏少，与3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)摩尔比为1:1
向四口烧瓶中加入500mL 1,2-二氯乙烷和100g 3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)(0.72mol)和121.5g 48％氢溴酸水溶液(0.72mol)，控制温度0℃～20℃，搅拌，缓慢滴加50％双氧水391.7g(5.76mol)，滴加完毕后保温反应60分钟，取样HPLC检测，3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)含量11.46％(要求3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)≤1％)，反应失败。
对比例2：50％双氧水滴加过量，与3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)摩尔比10:1
向四口烧瓶中加入500mL 1,2-二氯乙烷和100g 3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)(0.72mol)和194.4g 48％氢溴酸水溶液(1.152mol)，控制温度0℃～20℃，搅拌，缓慢滴加50％双氧水489.6g(7.20mol)，滴加完毕后保温反应60分钟，停止反应，体系冷却，分出水层，有机层用500mL纯化水洗涤两次，蒸干溶剂，放入真空烘箱50℃干燥，得到烘干品共149.93g，收率95.6％，HPLC纯度81.21％，外标含量79.45％，总杂质18.79％，且总杂质难以除去，操作中应避免加入过量双氧水。
Claims (7)
1.一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)的合成方法，其特征在于，以3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(Ⅰ)为原料，氢溴酸溶液作为溴源，双氧水作为氧化剂，在-10℃～30℃的反应温度下进行溴代反应，生成6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(II)
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的时间为5min～2h。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，苯或水。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂为1,2-二氯乙烷。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂与3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)的体积质量比为2-8:1，单位为mL/g。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述氢溴酸与3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)的摩尔比为1.2-3:1。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述双氧水与3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(I)的摩尔比为2-8:1。
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Xu Weiwei Inventor after: Jiang Dongming Inventor after: Yang Zhiqing Inventor after: Chen Shengyu Inventor after: Lu Yingxun Inventor after: Zhang Haidong Inventor after: Wang Jingbin Inventor after: Chen Lei Inventor after: Du Jiaqiu Inventor before: Xu Weiwei Inventor before: Jiang Dongming Inventor before: Chen Shengyu Inventor before: Lu Yingxun Inventor before: Zhang Haidong Inventor before: Wang Jingbin |
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| GR01 | Patent grant | ||
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