CN107635976A - 6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法 - Google Patents

6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法 Download PDF

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仲崇良
大久保裕介
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Abstract

提供了制造杂质含量比率降低的6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的方法。所述制造方法包括获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角，和/或7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角的6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的结晶。

Description

6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法
技术领域
本发明涉及6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法。本发明还涉及3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的无水物(無水物)。此外，本发明涉及具有降低的3-羟基-2-吡嗪甲酰胺含量比率的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。
背景技术
6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(以下，有时也称作化合物A。)是流感病毒感染症的预防和治疗等的处置(処置)中有用的化合物。化合物A可以，例如，由6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲腈(以下，有时也称为化合物B。)(专利文献1和2)来制造。
在另一方面，化合物B，例如，可以由将3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(以下，有时称为化合物C。)溴化而得的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(以下，有时称为化合物D)来制造(专利文献3)。
此外，化合物C也例如由氨基丙二酰胺(专利文献4)来制造。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2009/041473号小册子
专利文献2：国际公开第01/60834号小册子
专利文献3：日本专利第5559604号公报
专利文献4：日本专利第5739618号公报
发明内容
发明要解决的课题
当使用化合物A作为药物的(有效药学成分)原料药(原薬)时，需要提供高纯度的化合物A。
作为本发明人等的研究结果，化合物A中含有化合物C作为杂质。
本发明的课题是提供用于制造高纯度化合物A并且杂质含量降低的化合物D及其制造方法。
解决课题的手段
在这种情况下，本发明的发明人进行了深入的研究，结果发现化合物C中存在无水物(無水物)并且化合物D中存在结晶多晶型物。此外，发现的是，化合物C的溴化反应工序中，通过降低水在反应体系中的含量比率，提高反应率(反应收率)(反応率)，获得化合物C含量比率降低的化合物D。此外，发现的是，在化合物C的溴化反应工序中，可以通过一旦分离出化合物D的结晶，来制造化合物C的含量比率极低的化合物D。发现的是，通过使用由此获得的化合物D，可以制造化合物C含量比率非常低的化合物A，从而完成了本发明。
【化学式1】
本发明提供以下内容。
[1]化合物D的制造方法，其包括(1)调制含有化合物C和溶剂的悬浮液，和，(2)向(1)工序中所得的悬浮液中添加溴，其中，工序(1)中获得的悬浮液中含有的水的含量比率基于化合物C小于5％(w/w)，并且化合物D中包含的化合物C的含量比率为，小于300ppm。
[2][1]中记载的制造方法，此外，包括(3)获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角的化合物D(以下有时称为“A型结晶”)的工序。
[3][1]中记载的制造方法，此外，包括(3)获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角的化合物D的工序，(4)使通过(3)工序获得的结晶与碱反应，在获得化合物D的盐的工序，和(5)使通过(4)工序获得的盐与酸反应，获得，在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角的化合物D的结晶(以下有时称为B型结晶)的工序。
[4][3]中记载的制造方法，(4)工序中使用的碱是选自氢氧化钠、碳酸氢钠和氢氧化钾中的一种以上的碱，(5)工序中使用的酸是选自盐酸、硝酸和硫酸中的一种以上的酸。
[5]中任一项中记载的制造方法，其中，(1)工序中使用的化合物C为化合物C的无水物(無水物)。
[6]化合物D的制造方法，其包括(4)使在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角的化合物D结晶与碱反应，获得化合物D的盐的工序，和(5)使通过(4)工序获得的盐与酸反应，获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角的化合物D的结晶。
[7][6]中记载的制造方法，其中，(4)工序中使用的碱是选自氢氧化钠、碳酸氢钠和氢氧化钾中的一种以上的碱，和，(5)工序中使用的酸是选自盐酸、硝酸和硫酸中的一种以上的酸。
[8]化合物D的结晶，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角，化合物D中含有的化合物C的含量比率小于300ppm。
[9]化合物D的结晶，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角，化合物D中含有的化合物C的含量比率小于300ppm。
[10]化合物C的无水物(無水物)
[11]化合物C的无水物(無水物)的结晶，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的11.9、13.2、23.9和26.7°的衍射角。
[12]化合物A，化合物C的含量比率小于5ppm。
本发明还提供以下内容。
[A]化合物D的结晶(在下文中有时称为C型结晶)，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的16.7、23.7、26.4、26.7、29.0和31.5°的衍射角，化合物D中含有的化合物C的含量比率小于300ppm。
[B]药物组合物，其包含化合物C的含量比率小于5ppm的化合物A。
本发明的效果
本发明的制造方法用作高纯度的化合物A的制造中使用的、化合物C含量比率降低的化合物D的制造方法。
本发明化合物D的A型结晶能用作用于制造高品质化合物A的中间体。
本发明化合物D的B型结晶能用作用于制造高品质化合物A的中间体。
本发明的化合物C的无水物(無水物)能用作用于制造化合物C含量比率降低的化合物D的原料。
本发明的化合物C含量比率降低的化合物A能用作高品质的医药的(有效药学成分)原料药(原薬)。
附图的简要说明
[图1]是表示化合物D的A型结晶的红外吸收光谱(ATR法)的一个例子的图。
[图2]是表示化合物D的A型结晶的粉末X射线衍射图的一个例子的图。
[图3]是表示化合物D的B型结晶的红外吸收光谱(ATR法)的一个例子的图。
[图4]是表示化合物D的B型结晶的粉末X射线衍射图的一个例子的图。
[图5]是表示化合物D的C型结晶的红外吸收光谱(ATR法)的一个例子的图。
[图6]是表示化合物D的C型结晶的粉末X射线衍射图的一个例子的图。
[图7]是表示化合物C的无水物(無水物)的红外吸收光谱(ATR法)的一个例子的图。
[图8]是表示化合物C的无水物(無水物)的粉末X射线衍射图的一个例子的图。
[图9]是表示化合物C的水合物的红外吸收光谱(ATR法)的一个例子的图。
[图10]是表示化合物C的水合物的粉末X射线衍射图的一个例子的图。
具体实施方式
下面将详细描述本发明。
除非另有说明，否则本说明书中使用的百分数是指质量％。
在本说明书中，除非另有说明，否则每个术语具有以下含义。
化合物A是6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。
化合物B是6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲腈。
化合物C是3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。
化合物D是6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。
此外，化合物A至D中存在互变异构体。本发明包括这些互变异构体。
作为脂肪族烃类，可以列举例如戊烷，己烷，环己烷或十氢化萘。
作为卤代烃类，可以列举例如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷。
作为醇类，可以列举例如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇或2-甲基-2-丙醇。
作为醚类，可以列举例如乙醚，二异丙醚，二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚或二甘醇二乙醚。
作为酮类，可以列举例如丙酮，2-丁酮，4-甲基-2-戊酮等。
作为酯类，可以列举例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯或乙酸丁酯。
作为酰胺类，可以列举例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
作为腈类，可以列举例如乙腈或丙腈。
作为亚砜类，可以列举例如二甲基亚砜。
作为芳族烃类，可以列举例如苯，甲苯或二甲苯。
通常，红外吸收光谱(ATR法)中的波数(cm-1)的值可能在±2cm-1内产生误差。因此，在本发明中，术语“波数Y”，除非另有说明，是指“波数()cm-1”。因此，不仅红外吸收光谱(ATR法)吸收峰的波数的完全一致的结晶，而且在吸收峰波数±2cm-1的误差范围内一致的结晶都包括在本发明中。
通常，粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)在±0.2°的范围内有可能产生误差。因此，在本发明中，术语“衍射角(2θ)X°”，除非另有说明，是指“衍射角(2θ)()°”。因此，不仅粉末X射线衍射的衍射角完全一致的结晶，而且在衍射角±0.2°的误差范围内一致的结晶都包含在本发明中。
[化合物C的水合物]
化合物C，可以通过例如，在ジャーナル·オブ·メディシナル·ケミストリー(J.Med.Chem.)，第26卷，第283-286页，1983或特开2010-241806号公报中描述的方法来制造。这些是从含水溶剂中沉淀化合物C的方法。
化合物C难溶于各种有机溶剂，难以通过萃取等操作进行分离。因此，例如通过在含水溶剂中进行中和结晶等方法来分离化合物C。
本发明人研究的结果是，从含水溶剂中分离的化合物C是水合物。
[化合物C的无水物(無水物)]
化合物C的无水物(無水物)是一种迄今为止根本不为人所知的新化合物。
化合物C的无水物(無水物)的结晶，特征是，在粉末X射线衍射中，并且具有2θ表示的11.9、13.2、23.9和26.7°的衍射角。
另外，化合物C的无水物(無水物)结晶，特征在于，在红外吸收光谱中在1710、1678和1643cm-1具有特征峰。
化合物C的无水物(無水物)可以例如通过加热和搅拌化合物C的水合物的悬浮液来制造。
作为在此反应中使用的溶剂，只要它不干扰反应，就没有特别限制，可以列举例如，醇类，醚类，酰胺类和亚砜类，前述这些也可以混合使用。作为优选的溶剂，可以列举酰胺类，更优选N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，还更优选N，N-二甲基甲酰胺。
溶剂的使用量可以是相对于化合物C的水合物的1-10倍量(v/w)，倍量(v/w)是优选的。
反应温度可以是40至100℃，优选60至80℃。
反应时间可以是5分钟至50小时，优选5分钟至5小时。
对于该反应，可以加入碱。
作为使用的碱，可以列举如二乙胺，二异丙胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶和二甲基吡啶等的有机碱，优选吡啶。
碱的使用量，相对于化合物C的水合物，可以为1至3倍摩尔，优选为1.5至2.5倍摩尔。
[化合物D]
化合物D例如可以通过专利文献3中记载的方法来制造。
在专利文献3中，描述了化合物C的溴化反应中的反应时间和生成率。
反应开始1小时后生成率最高，其值为。
迄今为止已知的化合物C是水合物。为此，化合物C的水合物用于化合物C的溴化反应。如后所述，使用化合物C的水合物进行溴化反应时，得到的化合物D中含有的化合物C的含量比率为300ppm以上。
从化合物C的水合物制造化合物C的含量比率小于300ppm的化合物D是困难的。
[化合物D的A型结晶]
化合物D的A型结晶的特征在于在粉末X射线衍射中具有以2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角。
另外，化合物D的A型结晶的特征在于在红外吸收光谱中在1673、1644、1595和1560cm-1具有特征峰。
化合物D的A型结晶例如可以通过在化合物C的溴化工序中得到的反应混合物中添加不良溶剂(貧溶媒)来获得。
作为不良溶剂类，可以列举例如脂肪族烃类，卤代烃类，醇类，醚类，酯类，酮类，腈类，芳香烃类和水等，前述这些可以混合使用。作为优选的不良溶剂，可以列举例如醇类，醚类和水，更优选乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇和水。
添加不良溶剂的温度可以为，优选为，更优选为。
专利文献3描述了一种制造方法，其中将水在60至70℃添加至化合物C的溴化工序中获得的反应混合物中。本发明人发现如果添加温度为，则所得的结晶为B型结晶。另外，本发明人发现如果添加温度为，则得到的结晶为A型结晶。
化合物D的A型结晶可以含有后述的化合物D的B型结晶。此外，它可以含有化合物D的C型结晶。
如上所述，当使用化合物C的水合物进行溴化反应时，所得化合物D的A型结晶中含有的化合物C的含量比率为300ppm以上。
[化合物C的含量比率小于300ppm的化合物D的A型结晶]
化合物C的含量比率小于300ppm的化合物D的A型结晶可以通过以下获得：例如，将在含有化合物C和溶剂的悬浮液中包含的水的含量比率调节至小于相对于化合物C的5％(w/w)，进行化合物C的溴化反应，并向所得反应混合物中添加不良溶剂。
作为不良溶剂类，可以列举例如脂肪族烃类，卤代烃类，醇类，醚类，酯类，酮类，腈类，芳香烃类和水等，前述这些可以混合使用。优选的不良溶剂包括醇类，醚类和水，更优选乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇和水。
不良溶剂的添加温度可以为，优选为。
化合物D的A型结晶可以含有化合物D的B型结晶。此外，它可以含有化合物D的C型结晶。
化合物C的含量比率可以小于300ppm，优选小于200ppm，更优选小于100ppm，还更优选小于50ppm。
化合物D的A型结晶具有可以有效除去化合物D中含有的化合物C的性质。因此，在由化合物C制造化合物D的工序中，一旦化合物D的A型结晶被分离，就可以制造化合物C的含量比率低的化合物D。
化合物D的A型结晶通过在室温下放置而变成稍后描述的化合物D的C型结晶。长时间保存化合物D的A型结晶是困难的。
[化合物D的B型结晶]
化合物D的B型结晶特征在于，在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角。
另外，化合物D的B型结晶特征在于，在红外吸收光谱中在1660、1644和1581cm-1具有特征峰。
化合物D的B型结晶例如可以通过专利文献3中记载的方法来制造。具体而言，可以通过在化合物C的溴化工序中获得的反应混合物中添加不良溶剂来获得。
作为不良溶剂，可以列举例如脂肪族烃类，卤代烃类，醇类，醚类，酯类，酮类，腈类，芳香烃类和水等，前述这些可以混合使用。作为优选的不良溶剂，可以列举例如醇类，醚类和水，更优选乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇和水。
添加不良溶剂的温度可以为，优选为，更优选为。
此外，化合物D的B型结晶可以通过以下来获得：例如，化合物D的A型结晶或C型结晶溶解于N，N-二甲基甲酰胺，之后添加不良溶剂。
作为不良溶剂，可以列举例如脂肪族烃类，卤代烃类，醇类，醚类，酯类，酮类，腈类，芳香烃类和水等，前述这些可以混合使用。作为优选的不良溶剂，可以列举例如醇类，醚类和水，更优选乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇和水。
添加不良溶剂的温度可以为，优选为。
此外，化合物D的B型结晶也可以使用酸和碱，通过后述的制造方法来获得。
化合物D的B型结晶可以含有化合物D的A型结晶。此外，它可以含有化合物D的C型结晶。
[化合物C的含量比率比小于300ppm的化合物D的B型结晶]
化合物C的含量比率比小于300ppm的化合物D的B型结晶可以，例如，通过使用化合物C的含量比率小于300ppm的化合物D的A型结晶，通过后述的制造方法得到。
化合物C的含量比率可以小于300ppm，优选小于200ppm，更优选小于100ppm，进一步优选小于50ppm，特别是优选小于20ppm。
化合物D的B型结晶具有可以有效除去化合物D中含有的化合物C的性质。因此，在从化合物C制造化合物D的工序中，通过一旦分离化合物D的B型结晶，可以制造化合物C含量比率少的化合物D。
另外，化合物D的B型结晶的保存稳定性优异，作为用于制造高品质的化合物A的中间体是有用的。
[化合物D的C型结晶]
化合物D的C型结晶特征在于，在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的16.7、23.7、26.4、26.7、29.0和31.5°的衍射角。
此外，化合物D的C型结晶在红外吸收光谱中在1664和1568cm-1处具有特征峰。
化合物D的C型结晶例如可以通过使化合物D的A型结晶在室温下放置来制造。
放置时间可能是1周到1年。
通过使用化合物C的含有比率降低了的化合物D的A型结晶，可以制造化合物C的含量比率降低了的化合物D的C型结晶。
[化合物C含量比率降低的化合物A]
通过使用通过本发明的制造方法制造的化合物D，可以制造化合物C的含量比率降低的化合物A。具体而言，可以使用化合物C的含量比率小于300ppm的化合物D的B型结晶来制造化合物C的含有比率小于5ppm的化合物A。
接下来，将描述本发明的制造方法。
[制造方法1]
【化学式2】
(1)(1)工序是制造含有化合物C和溶剂的悬浮液的工序。
作为溶剂，可以列举例如酰胺和亚砜类，前述这些可以混合使用。优选的溶剂包括酰胺，更优选N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，还更优选N，N-二甲基甲酰胺。
相对于化合物C，溶剂的使用量可以是1至10倍量(v/w)，优选2至4倍量(v/w)。
迄今已知的化合物C是水合物。
在所述化合物C的溴化工序中，悬浮液中包含的水的含量比率相对于化合物C可以是小于5％(w/w)，小于3％(w/w)，更优选小于2％(w/w)，特别优选小于1％(w/w)。
作为调制水的含量比率小于5％(w/w)的悬浮液的方法可以列举，例如，
(1-a)使用化合物C的无水物(無水物)的方法，和/或
(1-b)降低反应体系中水的含量比率的方法。
(1-a)
化合物C的无水物(無水物)例如可以通过上述制造方法或实施例中记载的方法来制造。
化合物C的无水物(無水物)可以在反应体系中制造。
化合物C的无水物(無水物)可以是分离的，也可以是不分离的。
(1－b)
作为降低反应体系中水的含量比率的方法，可以列举例如，调制含有化合物C水合物和溶剂的悬浮液后，使脱水剂反应的方法，加热搅拌的方法和/或进行共沸脱水的方法等。
作为脱水剂，可以列举例如硅胶，活性氧化铝和分子筛等。
作为在共沸脱水中使用的溶剂，可以列举例如，乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇，异丁醇，2-丁醇和叔丁醇等的醇类；1,2-二甲氧基乙烷，二异丙醚，四氢呋喃和二噁烷等的醚类；如环己烷，苯，甲苯和二甲苯等的烃类；乙腈；吡啶和硝基甲烷等。
(2)(2)工序是向(1)工序中获得的悬浮液中加入溴的工序。
溴的使用量可以是相对于化合物C的1至10倍摩尔，优选1.0至5.0倍摩尔，更优选1.0至1.5倍摩尔。
反应温度可以是0至150℃，优选50至100℃。
反应时间可以是5分钟至50小时，优选5分钟至5小时。
通过使悬浮液中含有的水含量比率小于5％(w/w)，可以提高反应率(反应收率)，制造化合物C的含量比率降低的化合物D。
本发明的制造方法优选进一步包括以下工序。
(3)(3)工序是获得化合物D的A型结晶的工序。
化合物D的A型结晶具有可以有效除去化合物D中含有的化合物C的性质。因此，在由化合物C制造化合物D的工序中，一旦化合物D的A型结晶被分离，就可以制造化合物C的含量比率低的化合物D。
化合物D的A型结晶例如可以通过向(2)工序中得到的反应混合物中添加不良溶剂来获得。
作为不良溶剂，可以列举例如脂肪族烃类，卤代烃类，醇类，醚类，酯类，酮类，腈类，芳香烃类和水等，前述这些可以混合使用。作为优选的不良溶剂，可以列举例如醇类，醚类，芳香烃类和水，更优选乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇，甲苯和水。
添加不良溶剂的温度可以为，优选为。
化合物D的A型结晶可以含有化合物D的B型结晶。此外，它可以含有化合物D的C型结晶。
(4)(4)工序是使(3)工序中获得的结晶与碱反应以获得化合物D的盐的工序。
作为该反应中使用的溶剂，可以举出例如水。
溶剂的使用量没有特别限定，相对于化合物D的结晶，可以为 倍量(v/w)，优选为倍量(v/w)。
该反应中使用的碱，可以列举例如氢氧化钠，碳酸氢钠和氢氧化钾等，优选氢氧化钠和碳酸氢钠，更优选氢氧化钠。
碱的使用量相对于化合物D结晶可以为倍摩尔，优选为 倍摩尔，更优选为倍摩尔。
反应温度可以是0至100℃，优选5至50℃。
反应时间可以是5分钟至50小时，优选5分钟至5小时。
尽管化合物D的盐可以是分离的，但是优选不分离而在之后的工序中使用。
(5)(5)工序是使酸与(4)工序中获得的盐反应以获得化合物D的B型结晶的工序。
化合物D的B型结晶具有能够有效除去化合物D中含有的化合物C的性质。因此，在由化合物C制造化合物D的工序中，可以通过分离化合物D的B型结晶来制造化合物C的含量比率低的化合物D。
化合物D的B型结晶可以通过使酸与(4)工序中获得的盐反应来获得。
作为该反应中使用的溶剂，例如可以举出水。
溶剂的使用量没有特别的限定，相对于化合物D的盐，可以为 倍量(v/w)，优选为倍量(v/w)。
作为该反应中使用的酸，可以列举例如盐酸，硝酸和硫酸等，优选盐酸。
使用的酸的量，对于化合物D的盐，可以是1至10倍摩尔，优选1.0至5.0倍摩尔，更优选1.0至1.5倍摩尔。
反应温度可以是50至90℃，优选50至70℃。
反应时间可以是5分钟至50小时，优选5分钟至5小时。
化合物D的B型结晶可以含有化合物D的A型结晶。此外，它可以含有化合物D的C型结晶。
通过上述制造方法得到的化合物D的B型结晶是化合物C的含量比率小于300ppm的结晶。通过使用该结晶，可以制造化合物C的含量比率小于5ppm的化合物A。
接着，参照试验例，参考例，实施例对本发明进行说明，但是本发明不限于这些。
用水分测定装置CA-100(三菱化学アナリテック社)测定水分。
用Spectrum One(パーキンエルマー社)测量红外吸收光谱。
以下示出高效液相色谱的测定条件。
检测器：紫外分光光度计(紫外吸光光度计)
测定波长：254nm
柱：Develosil ODS-HG-5，内径4.6×长度150mm
柱温：室温
流动相：21％乙腈缓冲液(0.05mol/L乙酸，0.025mol/L三乙胺)
流速：1mL/分钟
粉末X射线衍射的测定条件如下所示。
使用的X射线：CuKα
施加电压：40kV
施加电流：40mA
扫描范围：2θ＝2至40°
测定时间：20分钟
试验例1
在化合物C的溴化工序中，研究了反应体系中的水分值与化合物C的残留率之间的关系。
向化合物C的无水物(10.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)悬浮液中加入水(0、0.1、0.31、0.50或1.0mL)和吡啶(9.3mL)，在70至80℃加入溴(13.8克)。在相同温度搅拌2小时，在加入甲苯(5mL)将反应混合物冷却至47℃，加入水(30mL)，然后冷却至10℃。过滤收集固体物质，得到化合物D。
由红外吸收光谱确定化合物D的晶型(结晶形式)。
使用HPLC测量化合物D中包含的化合物C的含量比率。
结果如下所示。
[表1]
*1：相对于化合物C的质量％
当水的添加为10％(第5号)时，反应混合物中未反应的化合物C是15.8％，收率为65％，获得的化合物D中包含的化合物C的含量比率是500ppm。
一方面，未反应的化合物C和化合物C的含量比率随着水的添加的减少而降低。
水的添加量与化合物D中含有的化合物C的含量比率相关。明确的是，当使用化合物C的水合物作为原料时，化合物D中含有的化合物C的含量比率高。
明确的是，通过降低反应体系中的水的含量比率，可以提高反应率(反应收率)，得到化合物C的含有比率降低了的化合物D。
试验例2
将化合物D的A型结晶，B型结晶或C型结晶包装在双层塑料袋中，并在60℃和75％相对湿度的条件下保存。随时间进行取样，测量红外吸收光谱以确定晶型。结果如下所示。
[表2]
A型结晶变成C型结晶。B型结晶和C型结晶没有变化。
B型结晶和C型结晶稳定。
试验例3
使用化合物C的含量比率高的化合物D，调查化合物D的晶型与化合物C的残留率之间的关系。
使用参考例2的化合物D作为试验化合物。试验化合物中含有的化合物C的含量比率为5039ppm。
在N，N-二甲基甲酰胺中加热溶解试验化合物后，加入水，制造化合物D的结晶(实施例2和3)。
使用HPLC测量化合物D中包含的化合物C的含量比率。
结果如下所示。
[表3]
A型结晶化合物C的除去率为99％，B型结晶的除去率为77％。A型结晶和B型结晶有效地除去了化合物D中含有的化合物C。特别地，A型结晶有效地除去了化合物C。
参考例1
这根据特开2010-241806公报的实施例1中描述的方法进行。
将13.7克氢氧化钠，19.7克85％磷酸和600毫升水混合，得到磷酸缓冲溶液。在这个磷酸缓冲液中加入氨基丙二酰胺100g，在 用1小时同时添加氢氧化钠34.2g的水105ml溶液和40％乙二醛水溶液130g，在相同温度搅拌30分钟。向反应混合物中加入浓盐酸25mL，加热至85℃，加入浓盐酸60mL，冷却至15℃。过滤收集固体物质，得到118g褐色固体3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(化合物C)。
所得化合物C为水合物。
水分：8.5％
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：7.88-8.10(3H,m)、8.69(1H,s)。
红外吸收光谱如图9所示。
粉末X射线衍射图谱如图10和表4所示。
[表4]
参考例2
按照专利文献3的实施例1中记载的方法进行。
在30.0g参考例1中得到的化合物C在75mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入28.3g吡啶后，在加入41.4g溴，在相同温度搅拌3小时。在，向反应混合物中，加入甲苯15mL和水120mL，冷却至10℃。过滤收集固体物质，得到30.5g(纯度：99.4％)棕色化合物D的B型结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.88-8.10(3H,m)、8.69(1H,s)。
红外吸收光谱和粉末X射线衍射图案与实施例3中的相同。
使用HPLC、测量化合物D的B型结晶中包含的化合物C的含量比率。化合物C的含量比率为5039ppm。
实施例1
水和物无水物
将由参考例1中记载的方法得到的化合物C的水合物10.0g，吡啶9.2mL和N，N-二甲基甲酰胺24mL的混合物在70℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集固体物质，得到8.5g化合物C的无水物(無水物)。
水分：0.12％
红外吸收光谱如图7所示。
粉末X射线衍射图谱如图8和表5所示。
[表5]
实施例2
在50℃，将0.2g活性炭添加到20.0g通过参考例2中记载的方法获得的化合物D的B型结晶在50mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中，并在相同温度搅拌30分钟。在相同温度滤除不溶物，滤饼用10mL N，N-二甲基甲酰胺洗涤。合并滤液和洗涤液，在50℃加入60mL水，然后在1小时30分钟内冷却至10℃。过滤收集固体物质，得到17.3g化合物D的A型结晶。
使用HPLC、测定化合物D的A型结晶中含有的化合物C的含有比率。化合物C的含量比率为54ppm。
红外吸收光谱如图1所示。
粉末X射线衍射图谱如图2和表6所示。
[表6]
实施例3
在50℃，将1.0g活性炭添加到20.0g通过参考例2中记载的方法获得的化合物D的B型结晶在50mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中，并在相同温度搅拌40分钟。在相同温度下滤除不溶物，滤饼用10mL N，N-二甲基甲酰胺洗涤。合并滤液和洗涤液，在50℃加入60mL水，然后在1小时30分钟内冷却至10℃。过滤收集固体物质，得到18.4g化合物D的B型结晶。
使用HPLC、测量化合物D的B型结晶中包含的化合物C的含量比率。化合物C的含量比率为1164ppm。
红外吸收光谱如图3所示。
粉末X射线衍射图谱如图4和表7所示。
[表7]
实施例4
向101g化合物C的无水物(無水物)在253mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入91.9g吡啶后，在加入142g溴，在相同温度搅拌1小时30分钟。将反应混合物分成5份。向其中之一中，在70至75℃加入100mL甲苯，然后在38至45℃加入80mL水，冷却至10℃。过滤收集固体物质，得到26.1g化合物D的A型结晶，为棕色固体。
红外吸收光谱和粉末X射线衍射图案与实施例2相同。
使用HPLC、测定化合物D的A型结晶中含有的化合物C的含有比率。化合物C的含量比率小于100ppm。
实施例5
在室温，向通过实施例4中所述的方法得到的26.1g化合物D的A型结晶的120mL水悬浮液中加入12mL 25％氢氧化钠水溶液。向反应混合物中加入1.00g活性炭，在搅拌45分钟。滤除不溶物后，在加入8.2mL盐酸。将反应混合物冷却至室温，并在2-10℃下搅拌1小时。过滤收集固体物质，得到19.2g化合物D的B型结晶。
红外吸收光谱和粉末X射线衍射图案与实施例3相同。
使用HPLC、测量化合物D的B型结晶中包含的化合物C的含量比率。化合物C的含量比率小于50ppm。
实施例6
使用通过实施例2中描述的方法获得的化合物D的A型结晶，根据日本专利特许第5550347号和日本专利特许第5559604号中所述的方法，得到6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(化合物A)。
得到的化合物A中含有的化合物C的含量比率小于5ppm。
[工业实用性]
本发明的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的制造方法作为用于制造杂质含量比率极少的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的原料的制造方法是有用的。

Claims (12)

1.6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的制造方法，其包括
(1)调制含有3-羟基-2-吡嗪甲酰胺和溶剂的悬浮液的工序，和，
(2)向(1)工序中获得的悬浮液中加入溴的工序，
(1)工序中获得的悬浮液中含有的水的含量比率，相对于3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，为小于5％(w/w)，
6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺中含有的3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的含量比率小于300ppm。
2.根据权利要求1所述的制造方法，还包括
(3)获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶的工序。
3.根据权利要求1所述的制造方法，还包括
(3)获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶的工序，
(4)使通过(3)工序获得的结晶与碱反应，获得6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的盐的工序，和，
(5)使通过(4)工序获得的盐与酸反应，获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶的工序。
4.根据权利要求3所述的制造方法，其中
(4)工序中使用的碱是选自氢氧化钠，碳酸氢钠和氢氧化钾中的一种以上的碱，
(5)工序中使用的酸是选自盐酸，硝酸和硫酸中的一种以上的酸。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制造方法，其中(1)工序中使用的3-羟基-2-吡嗪甲酰胺是3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的无水物。
6.6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的制造方法，其包括
(4)使在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶与碱反应，获得6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的盐的工序，和，
(5)使通过(4)工序获得的盐与酸反应，获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶的工序。
7.根据权利要求6所述的方法，其中
(4)工序中使用的碱是选自氢氧化钠、碳酸氢钠和氢氧化钾中的一种以上的碱，
(5)工序中使用的酸是选自盐酸、硝酸和硫酸中的一种以上的酸。
8.6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角，6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺中含有的3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的含量比率小于300ppm。
9.6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角，6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺中含有的3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的含量比率小于300ppm。
10.3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的无水物。
11.3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的无水物的结晶，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的11.9、13.2、23.9和26.7°的衍射角。
12.6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，其中，3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的含量比率小于5ppm。
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