CN107635976A - 6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法 - Google Patents

6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107635976A
CN107635976A CN201680033471.XA CN201680033471A CN107635976A CN 107635976 A CN107635976 A CN 107635976A CN 201680033471 A CN201680033471 A CN 201680033471A CN 107635976 A CN107635976 A CN 107635976A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
crystallization
pyrazinecarboxamides
hydroxyls
bromo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680033471.XA
Other languages
English (en)
Inventor
内田哲郎
上原小百合
仲崇良
大久保裕介
小林勇太
古关优
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuji Film Fushan Chemical Co., Ltd.
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of CN107635976A publication Critical patent/CN107635976A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

提供了制造杂质含量比率降低的6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的方法。所述制造方法包括获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角，和/或7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角的6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的结晶。

Description

6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法
技术领域
本发明涉及6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法。本发明还涉及3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的无水物(無水物)。此外，本发明涉及具有降低的3-羟基-2-吡嗪甲酰胺含量比率的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。
背景技术
6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(以下，有时也称作化合物A。)是流感病毒感染症的预防和治疗等的处置(処置)中有用的化合物。化合物A可以，例如，由6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲腈(以下，有时也称为化合物B。)(专利文献1和2)来制造。
在另一方面，化合物B，例如，可以由将3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(以下，有时称为化合物C。)溴化而得的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(以下，有时称为化合物D)来制造(专利文献3)。
此外，化合物C也例如由氨基丙二酰胺(专利文献4)来制造。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2009/041473号小册子
专利文献2：国际公开第01/60834号小册子
专利文献3：日本专利第5559604号公报
专利文献4：日本专利第5739618号公报
发明内容
发明要解决的课题
当使用化合物A作为药物的(有效药学成分)原料药(原薬)时，需要提供高纯度的化合物A。
作为本发明人等的研究结果，化合物A中含有化合物C作为杂质。
本发明的课题是提供用于制造高纯度化合物A并且杂质含量降低的化合物D及其制造方法。
解决课题的手段
在这种情况下，本发明的发明人进行了深入的研究，结果发现化合物C中存在无水物(無水物)并且化合物D中存在结晶多晶型物。此外，发现的是，化合物C的溴化反应工序中，通过降低水在反应体系中的含量比率，提高反应率(反应收率)(反応率)，获得化合物C含量比率降低的化合物D。此外，发现的是，在化合物C的溴化反应工序中，可以通过一旦分离出化合物D的结晶，来制造化合物C的含量比率极低的化合物D。发现的是，通过使用由此获得的化合物D，可以制造化合物C含量比率非常低的化合物A，从而完成了本发明。
【化学式1】
本发明提供以下内容。
[1]化合物D的制造方法，其包括(1)调制含有化合物C和溶剂的悬浮液，和，(2)向(1)工序中所得的悬浮液中添加溴，其中，工序(1)中获得的悬浮液中含有的水的含量比率基于化合物C小于5％(w/w)，并且化合物D中包含的化合物C的含量比率为，小于300ppm。
[2][1]中记载的制造方法，此外，包括(3)获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角的化合物D(以下有时称为“A型结晶”)的工序。
[3][1]中记载的制造方法，此外，包括(3)获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角的化合物D的工序，(4)使通过(3)工序获得的结晶与碱反应，在获得化合物D的盐的工序，和(5)使通过(4)工序获得的盐与酸反应，获得，在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角的化合物D的结晶(以下有时称为B型结晶)的工序。
[4][3]中记载的制造方法，(4)工序中使用的碱是选自氢氧化钠、碳酸氢钠和氢氧化钾中的一种以上的碱，(5)工序中使用的酸是选自盐酸、硝酸和硫酸中的一种以上的酸。
[5]中任一项中记载的制造方法，其中，(1)工序中使用的化合物C为化合物C的无水物(無水物)。
[6]化合物D的制造方法，其包括(4)使在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角的化合物D结晶与碱反应，获得化合物D的盐的工序，和(5)使通过(4)工序获得的盐与酸反应，获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角的化合物D的结晶。
[7][6]中记载的制造方法，其中，(4)工序中使用的碱是选自氢氧化钠、碳酸氢钠和氢氧化钾中的一种以上的碱，和，(5)工序中使用的酸是选自盐酸、硝酸和硫酸中的一种以上的酸。
[8]化合物D的结晶，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角，化合物D中含有的化合物C的含量比率小于300ppm。
[9]化合物D的结晶，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角，化合物D中含有的化合物C的含量比率小于300ppm。
[10]化合物C的无水物(無水物)
[11]化合物C的无水物(無水物)的结晶，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的11.9、13.2、23.9和26.7°的衍射角。
[12]化合物A，化合物C的含量比率小于5ppm。
本发明还提供以下内容。
[A]化合物D的结晶(在下文中有时称为C型结晶)，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的16.7、23.7、26.4、26.7、29.0和31.5°的衍射角，化合物D中含有的化合物C的含量比率小于300ppm。
[B]药物组合物，其包含化合物C的含量比率小于5ppm的化合物A。
本发明的效果
本发明的制造方法用作高纯度的化合物A的制造中使用的、化合物C含量比率降低的化合物D的制造方法。
本发明化合物D的A型结晶能用作用于制造高品质化合物A的中间体。
本发明化合物D的B型结晶能用作用于制造高品质化合物A的中间体。
本发明的化合物C的无水物(無水物)能用作用于制造化合物C含量比率降低的化合物D的原料。
本发明的化合物C含量比率降低的化合物A能用作高品质的医药的(有效药学成分)原料药(原薬)。
附图的简要说明
[图1]是表示化合物D的A型结晶的红外吸收光谱(ATR法)的一个例子的图。
[图2]是表示化合物D的A型结晶的粉末X射线衍射图的一个例子的图。
[图3]是表示化合物D的B型结晶的红外吸收光谱(ATR法)的一个例子的图。
[图4]是表示化合物D的B型结晶的粉末X射线衍射图的一个例子的图。
[图5]是表示化合物D的C型结晶的红外吸收光谱(ATR法)的一个例子的图。
[图6]是表示化合物D的C型结晶的粉末X射线衍射图的一个例子的图。
[图7]是表示化合物C的无水物(無水物)的红外吸收光谱(ATR法)的一个例子的图。
[图8]是表示化合物C的无水物(無水物)的粉末X射线衍射图的一个例子的图。
[图9]是表示化合物C的水合物的红外吸收光谱(ATR法)的一个例子的图。
[图10]是表示化合物C的水合物的粉末X射线衍射图的一个例子的图。
具体实施方式
下面将详细描述本发明。
除非另有说明，否则本说明书中使用的百分数是指质量％。
在本说明书中，除非另有说明，否则每个术语具有以下含义。
化合物A是6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。
化合物B是6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲腈。
化合物C是3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。
化合物D是6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。
此外，化合物A至D中存在互变异构体。本发明包括这些互变异构体。
作为脂肪族烃类，可以列举例如戊烷，己烷，环己烷或十氢化萘。
作为卤代烃类，可以列举例如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷。
作为醇类，可以列举例如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇或2-甲基-2-丙醇。
作为醚类，可以列举例如乙醚，二异丙醚，二噁烷，四氢呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚或二甘醇二乙醚。
作为酮类，可以列举例如丙酮，2-丁酮，4-甲基-2-戊酮等。
作为酯类，可以列举例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯或乙酸丁酯。
作为酰胺类，可以列举例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
作为腈类，可以列举例如乙腈或丙腈。
作为亚砜类，可以列举例如二甲基亚砜。
作为芳族烃类，可以列举例如苯，甲苯或二甲苯。
通常，红外吸收光谱(ATR法)中的波数(cm-1)的值可能在±2cm-1内产生误差。因此，在本发明中，术语“波数Y”，除非另有说明，是指“波数()cm-1”。因此，不仅红外吸收光谱(ATR法)吸收峰的波数的完全一致的结晶，而且在吸收峰波数±2cm-1的误差范围内一致的结晶都包括在本发明中。
通常，粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)在±0.2°的范围内有可能产生误差。因此，在本发明中，术语“衍射角(2θ)X°”，除非另有说明，是指“衍射角(2θ)()°”。因此，不仅粉末X射线衍射的衍射角完全一致的结晶，而且在衍射角±0.2°的误差范围内一致的结晶都包含在本发明中。
[化合物C的水合物]
化合物C，可以通过例如，在ジャーナル·オブ·メディシナル·ケミストリー(J.Med.Chem.)，第26卷，第283-286页，1983或特开2010-241806号公报中描述的方法来制造。这些是从含水溶剂中沉淀化合物C的方法。
化合物C难溶于各种有机溶剂，难以通过萃取等操作进行分离。因此，例如通过在含水溶剂中进行中和结晶等方法来分离化合物C。
本发明人研究的结果是，从含水溶剂中分离的化合物C是水合物。
[化合物C的无水物(無水物)]
化合物C的无水物(無水物)是一种迄今为止根本不为人所知的新化合物。
化合物C的无水物(無水物)的结晶，特征是，在粉末X射线衍射中，并且具有2θ表示的11.9、13.2、23.9和26.7°的衍射角。
另外，化合物C的无水物(無水物)结晶，特征在于，在红外吸收光谱中在1710、1678和1643cm-1具有特征峰。
化合物C的无水物(無水物)可以例如通过加热和搅拌化合物C的水合物的悬浮液来制造。
作为在此反应中使用的溶剂，只要它不干扰反应，就没有特别限制，可以列举例如，醇类，醚类，酰胺类和亚砜类，前述这些也可以混合使用。作为优选的溶剂，可以列举酰胺类，更优选N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，还更优选N，N-二甲基甲酰胺。
溶剂的使用量可以是相对于化合物C的水合物的1-10倍量(v/w)，倍量(v/w)是优选的。
反应温度可以是40至100℃，优选60至80℃。
反应时间可以是5分钟至50小时，优选5分钟至5小时。
对于该反应，可以加入碱。
作为使用的碱，可以列举如二乙胺，二异丙胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶和二甲基吡啶等的有机碱，优选吡啶。
碱的使用量，相对于化合物C的水合物，可以为1至3倍摩尔，优选为1.5至2.5倍摩尔。
[化合物D]
化合物D例如可以通过专利文献3中记载的方法来制造。
在专利文献3中，描述了化合物C的溴化反应中的反应时间和生成率。
反应开始1小时后生成率最高，其值为。
迄今为止已知的化合物C是水合物。为此，化合物C的水合物用于化合物C的溴化反应。如后所述，使用化合物C的水合物进行溴化反应时，得到的化合物D中含有的化合物C的含量比率为300ppm以上。
从化合物C的水合物制造化合物C的含量比率小于300ppm的化合物D是困难的。
[化合物D的A型结晶]
化合物D的A型结晶的特征在于在粉末X射线衍射中具有以2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角。
另外，化合物D的A型结晶的特征在于在红外吸收光谱中在1673、1644、1595和1560cm-1具有特征峰。
化合物D的A型结晶例如可以通过在化合物C的溴化工序中得到的反应混合物中添加不良溶剂(貧溶媒)来获得。
作为不良溶剂类，可以列举例如脂肪族烃类，卤代烃类，醇类，醚类，酯类，酮类，腈类，芳香烃类和水等，前述这些可以混合使用。作为优选的不良溶剂，可以列举例如醇类，醚类和水，更优选乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇和水。
添加不良溶剂的温度可以为，优选为，更优选为。
专利文献3描述了一种制造方法，其中将水在60至70℃添加至化合物C的溴化工序中获得的反应混合物中。本发明人发现如果添加温度为，则所得的结晶为B型结晶。另外，本发明人发现如果添加温度为，则得到的结晶为A型结晶。
化合物D的A型结晶可以含有后述的化合物D的B型结晶。此外，它可以含有化合物D的C型结晶。
如上所述，当使用化合物C的水合物进行溴化反应时，所得化合物D的A型结晶中含有的化合物C的含量比率为300ppm以上。
[化合物C的含量比率小于300ppm的化合物D的A型结晶]
化合物C的含量比率小于300ppm的化合物D的A型结晶可以通过以下获得：例如，将在含有化合物C和溶剂的悬浮液中包含的水的含量比率调节至小于相对于化合物C的5％(w/w)，进行化合物C的溴化反应，并向所得反应混合物中添加不良溶剂。
作为不良溶剂类，可以列举例如脂肪族烃类，卤代烃类，醇类，醚类，酯类，酮类，腈类，芳香烃类和水等，前述这些可以混合使用。优选的不良溶剂包括醇类，醚类和水，更优选乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇和水。
不良溶剂的添加温度可以为，优选为。
化合物D的A型结晶可以含有化合物D的B型结晶。此外，它可以含有化合物D的C型结晶。
化合物C的含量比率可以小于300ppm，优选小于200ppm，更优选小于100ppm，还更优选小于50ppm。
化合物D的A型结晶具有可以有效除去化合物D中含有的化合物C的性质。因此，在由化合物C制造化合物D的工序中，一旦化合物D的A型结晶被分离，就可以制造化合物C的含量比率低的化合物D。
化合物D的A型结晶通过在室温下放置而变成稍后描述的化合物D的C型结晶。长时间保存化合物D的A型结晶是困难的。
[化合物D的B型结晶]
化合物D的B型结晶特征在于，在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角。
另外，化合物D的B型结晶特征在于，在红外吸收光谱中在1660、1644和1581cm-1具有特征峰。
化合物D的B型结晶例如可以通过专利文献3中记载的方法来制造。具体而言，可以通过在化合物C的溴化工序中获得的反应混合物中添加不良溶剂来获得。
作为不良溶剂，可以列举例如脂肪族烃类，卤代烃类，醇类，醚类，酯类，酮类，腈类，芳香烃类和水等，前述这些可以混合使用。作为优选的不良溶剂，可以列举例如醇类，醚类和水，更优选乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇和水。
添加不良溶剂的温度可以为，优选为，更优选为。
此外，化合物D的B型结晶可以通过以下来获得：例如，化合物D的A型结晶或C型结晶溶解于N，N-二甲基甲酰胺，之后添加不良溶剂。
作为不良溶剂，可以列举例如脂肪族烃类，卤代烃类，醇类，醚类，酯类，酮类，腈类，芳香烃类和水等，前述这些可以混合使用。作为优选的不良溶剂，可以列举例如醇类，醚类和水，更优选乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇和水。
添加不良溶剂的温度可以为，优选为。
此外，化合物D的B型结晶也可以使用酸和碱，通过后述的制造方法来获得。
化合物D的B型结晶可以含有化合物D的A型结晶。此外，它可以含有化合物D的C型结晶。
[化合物C的含量比率比小于300ppm的化合物D的B型结晶]
化合物C的含量比率比小于300ppm的化合物D的B型结晶可以，例如，通过使用化合物C的含量比率小于300ppm的化合物D的A型结晶，通过后述的制造方法得到。
化合物C的含量比率可以小于300ppm，优选小于200ppm，更优选小于100ppm，进一步优选小于50ppm，特别是优选小于20ppm。
化合物D的B型结晶具有可以有效除去化合物D中含有的化合物C的性质。因此，在从化合物C制造化合物D的工序中，通过一旦分离化合物D的B型结晶，可以制造化合物C含量比率少的化合物D。
另外，化合物D的B型结晶的保存稳定性优异，作为用于制造高品质的化合物A的中间体是有用的。
[化合物D的C型结晶]
化合物D的C型结晶特征在于，在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的16.7、23.7、26.4、26.7、29.0和31.5°的衍射角。
此外，化合物D的C型结晶在红外吸收光谱中在1664和1568cm-1处具有特征峰。
化合物D的C型结晶例如可以通过使化合物D的A型结晶在室温下放置来制造。
放置时间可能是1周到1年。
通过使用化合物C的含有比率降低了的化合物D的A型结晶，可以制造化合物C的含量比率降低了的化合物D的C型结晶。
[化合物C含量比率降低的化合物A]
通过使用通过本发明的制造方法制造的化合物D，可以制造化合物C的含量比率降低的化合物A。具体而言，可以使用化合物C的含量比率小于300ppm的化合物D的B型结晶来制造化合物C的含有比率小于5ppm的化合物A。
接下来，将描述本发明的制造方法。
[制造方法1]
【化学式2】
(1)(1)工序是制造含有化合物C和溶剂的悬浮液的工序。
作为溶剂，可以列举例如酰胺和亚砜类，前述这些可以混合使用。优选的溶剂包括酰胺，更优选N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，还更优选N，N-二甲基甲酰胺。
相对于化合物C，溶剂的使用量可以是1至10倍量(v/w)，优选2至4倍量(v/w)。
迄今已知的化合物C是水合物。
在所述化合物C的溴化工序中，悬浮液中包含的水的含量比率相对于化合物C可以是小于5％(w/w)，小于3％(w/w)，更优选小于2％(w/w)，特别优选小于1％(w/w)。
作为调制水的含量比率小于5％(w/w)的悬浮液的方法可以列举，例如，
(1-a)使用化合物C的无水物(無水物)的方法，和/或
(1-b)降低反应体系中水的含量比率的方法。
(1-a)
化合物C的无水物(無水物)例如可以通过上述制造方法或实施例中记载的方法来制造。
化合物C的无水物(無水物)可以在反应体系中制造。
化合物C的无水物(無水物)可以是分离的，也可以是不分离的。
(1－b)
作为降低反应体系中水的含量比率的方法，可以列举例如，调制含有化合物C水合物和溶剂的悬浮液后，使脱水剂反应的方法，加热搅拌的方法和/或进行共沸脱水的方法等。
作为脱水剂，可以列举例如硅胶，活性氧化铝和分子筛等。
作为在共沸脱水中使用的溶剂，可以列举例如，乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇，异丁醇，2-丁醇和叔丁醇等的醇类；1,2-二甲氧基乙烷，二异丙醚，四氢呋喃和二噁烷等的醚类；如环己烷，苯，甲苯和二甲苯等的烃类；乙腈；吡啶和硝基甲烷等。
(2)(2)工序是向(1)工序中获得的悬浮液中加入溴的工序。
溴的使用量可以是相对于化合物C的1至10倍摩尔，优选1.0至5.0倍摩尔，更优选1.0至1.5倍摩尔。
反应温度可以是0至150℃，优选50至100℃。
反应时间可以是5分钟至50小时，优选5分钟至5小时。
通过使悬浮液中含有的水含量比率小于5％(w/w)，可以提高反应率(反应收率)，制造化合物C的含量比率降低的化合物D。
本发明的制造方法优选进一步包括以下工序。
(3)(3)工序是获得化合物D的A型结晶的工序。
化合物D的A型结晶具有可以有效除去化合物D中含有的化合物C的性质。因此，在由化合物C制造化合物D的工序中，一旦化合物D的A型结晶被分离，就可以制造化合物C的含量比率低的化合物D。
化合物D的A型结晶例如可以通过向(2)工序中得到的反应混合物中添加不良溶剂来获得。
作为不良溶剂，可以列举例如脂肪族烃类，卤代烃类，醇类，醚类，酯类，酮类，腈类，芳香烃类和水等，前述这些可以混合使用。作为优选的不良溶剂，可以列举例如醇类，醚类，芳香烃类和水，更优选乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇，甲苯和水。
添加不良溶剂的温度可以为，优选为。
化合物D的A型结晶可以含有化合物D的B型结晶。此外，它可以含有化合物D的C型结晶。
(4)(4)工序是使(3)工序中获得的结晶与碱反应以获得化合物D的盐的工序。
作为该反应中使用的溶剂，可以举出例如水。
溶剂的使用量没有特别限定，相对于化合物D的结晶，可以为 倍量(v/w)，优选为倍量(v/w)。
该反应中使用的碱，可以列举例如氢氧化钠，碳酸氢钠和氢氧化钾等，优选氢氧化钠和碳酸氢钠，更优选氢氧化钠。
碱的使用量相对于化合物D结晶可以为倍摩尔，优选为 倍摩尔，更优选为倍摩尔。
反应温度可以是0至100℃，优选5至50℃。
反应时间可以是5分钟至50小时，优选5分钟至5小时。
尽管化合物D的盐可以是分离的，但是优选不分离而在之后的工序中使用。
(5)(5)工序是使酸与(4)工序中获得的盐反应以获得化合物D的B型结晶的工序。
化合物D的B型结晶具有能够有效除去化合物D中含有的化合物C的性质。因此，在由化合物C制造化合物D的工序中，可以通过分离化合物D的B型结晶来制造化合物C的含量比率低的化合物D。
化合物D的B型结晶可以通过使酸与(4)工序中获得的盐反应来获得。
作为该反应中使用的溶剂，例如可以举出水。
溶剂的使用量没有特别的限定，相对于化合物D的盐，可以为 倍量(v/w)，优选为倍量(v/w)。
作为该反应中使用的酸，可以列举例如盐酸，硝酸和硫酸等，优选盐酸。
使用的酸的量，对于化合物D的盐，可以是1至10倍摩尔，优选1.0至5.0倍摩尔，更优选1.0至1.5倍摩尔。
反应温度可以是50至90℃，优选50至70℃。
反应时间可以是5分钟至50小时，优选5分钟至5小时。
化合物D的B型结晶可以含有化合物D的A型结晶。此外，它可以含有化合物D的C型结晶。
通过上述制造方法得到的化合物D的B型结晶是化合物C的含量比率小于300ppm的结晶。通过使用该结晶，可以制造化合物C的含量比率小于5ppm的化合物A。
接着，参照试验例，参考例，实施例对本发明进行说明，但是本发明不限于这些。
用水分测定装置CA-100(三菱化学アナリテック社)测定水分。
用Spectrum One(パーキンエルマー社)测量红外吸收光谱。
以下示出高效液相色谱的测定条件。
检测器：紫外分光光度计(紫外吸光光度计)
测定波长：254nm
柱：Develosil ODS-HG-5，内径4.6×长度150mm
柱温：室温
流动相：21％乙腈缓冲液(0.05mol/L乙酸，0.025mol/L三乙胺)
流速：1mL/分钟
粉末X射线衍射的测定条件如下所示。
使用的X射线：CuKα
施加电压：40kV
施加电流：40mA
扫描范围：2θ＝2至40°
测定时间：20分钟
试验例1
在化合物C的溴化工序中，研究了反应体系中的水分值与化合物C的残留率之间的关系。
向化合物C的无水物(10.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)悬浮液中加入水(0、0.1、0.31、0.50或1.0mL)和吡啶(9.3mL)，在70至80℃加入溴(13.8克)。在相同温度搅拌2小时，在加入甲苯(5mL)将反应混合物冷却至47℃，加入水(30mL)，然后冷却至10℃。过滤收集固体物质，得到化合物D。
由红外吸收光谱确定化合物D的晶型(结晶形式)。
使用HPLC测量化合物D中包含的化合物C的含量比率。
结果如下所示。
[表1]
*1：相对于化合物C的质量％
当水的添加为10％(第5号)时，反应混合物中未反应的化合物C是15.8％，收率为65％，获得的化合物D中包含的化合物C的含量比率是500ppm。
一方面，未反应的化合物C和化合物C的含量比率随着水的添加的减少而降低。
水的添加量与化合物D中含有的化合物C的含量比率相关。明确的是，当使用化合物C的水合物作为原料时，化合物D中含有的化合物C的含量比率高。
明确的是，通过降低反应体系中的水的含量比率，可以提高反应率(反应收率)，得到化合物C的含有比率降低了的化合物D。
试验例2
将化合物D的A型结晶，B型结晶或C型结晶包装在双层塑料袋中，并在60℃和75％相对湿度的条件下保存。随时间进行取样，测量红外吸收光谱以确定晶型。结果如下所示。
[表2]
A型结晶变成C型结晶。B型结晶和C型结晶没有变化。
B型结晶和C型结晶稳定。
试验例3
使用化合物C的含量比率高的化合物D，调查化合物D的晶型与化合物C的残留率之间的关系。
使用参考例2的化合物D作为试验化合物。试验化合物中含有的化合物C的含量比率为5039ppm。
在N，N-二甲基甲酰胺中加热溶解试验化合物后，加入水，制造化合物D的结晶(实施例2和3)。
使用HPLC测量化合物D中包含的化合物C的含量比率。
结果如下所示。
[表3]
A型结晶化合物C的除去率为99％，B型结晶的除去率为77％。A型结晶和B型结晶有效地除去了化合物D中含有的化合物C。特别地，A型结晶有效地除去了化合物C。
参考例1
这根据特开2010-241806公报的实施例1中描述的方法进行。
将13.7克氢氧化钠，19.7克85％磷酸和600毫升水混合，得到磷酸缓冲溶液。在这个磷酸缓冲液中加入氨基丙二酰胺100g，在 用1小时同时添加氢氧化钠34.2g的水105ml溶液和40％乙二醛水溶液130g，在相同温度搅拌30分钟。向反应混合物中加入浓盐酸25mL，加热至85℃，加入浓盐酸60mL，冷却至15℃。过滤收集固体物质，得到118g褐色固体3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(化合物C)。
所得化合物C为水合物。
水分：8.5％
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：7.88-8.10(3H,m)、8.69(1H,s)。
红外吸收光谱如图9所示。
粉末X射线衍射图谱如图10和表4所示。
[表4]
参考例2
按照专利文献3的实施例1中记载的方法进行。
在30.0g参考例1中得到的化合物C在75mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入28.3g吡啶后，在加入41.4g溴，在相同温度搅拌3小时。在，向反应混合物中，加入甲苯15mL和水120mL，冷却至10℃。过滤收集固体物质，得到30.5g(纯度：99.4％)棕色化合物D的B型结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.88-8.10(3H,m)、8.69(1H,s)。
红外吸收光谱和粉末X射线衍射图案与实施例3中的相同。
使用HPLC、测量化合物D的B型结晶中包含的化合物C的含量比率。化合物C的含量比率为5039ppm。
实施例1
水和物无水物
将由参考例1中记载的方法得到的化合物C的水合物10.0g，吡啶9.2mL和N，N-二甲基甲酰胺24mL的混合物在70℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集固体物质，得到8.5g化合物C的无水物(無水物)。
水分：0.12％
红外吸收光谱如图7所示。
粉末X射线衍射图谱如图8和表5所示。
[表5]
实施例2
在50℃，将0.2g活性炭添加到20.0g通过参考例2中记载的方法获得的化合物D的B型结晶在50mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中，并在相同温度搅拌30分钟。在相同温度滤除不溶物，滤饼用10mL N，N-二甲基甲酰胺洗涤。合并滤液和洗涤液，在50℃加入60mL水，然后在1小时30分钟内冷却至10℃。过滤收集固体物质，得到17.3g化合物D的A型结晶。
使用HPLC、测定化合物D的A型结晶中含有的化合物C的含有比率。化合物C的含量比率为54ppm。
红外吸收光谱如图1所示。
粉末X射线衍射图谱如图2和表6所示。
[表6]
实施例3
在50℃，将1.0g活性炭添加到20.0g通过参考例2中记载的方法获得的化合物D的B型结晶在50mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中，并在相同温度搅拌40分钟。在相同温度下滤除不溶物，滤饼用10mL N，N-二甲基甲酰胺洗涤。合并滤液和洗涤液，在50℃加入60mL水，然后在1小时30分钟内冷却至10℃。过滤收集固体物质，得到18.4g化合物D的B型结晶。
使用HPLC、测量化合物D的B型结晶中包含的化合物C的含量比率。化合物C的含量比率为1164ppm。
红外吸收光谱如图3所示。
粉末X射线衍射图谱如图4和表7所示。
[表7]
实施例4
向101g化合物C的无水物(無水物)在253mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入91.9g吡啶后，在加入142g溴，在相同温度搅拌1小时30分钟。将反应混合物分成5份。向其中之一中，在70至75℃加入100mL甲苯，然后在38至45℃加入80mL水，冷却至10℃。过滤收集固体物质，得到26.1g化合物D的A型结晶，为棕色固体。
红外吸收光谱和粉末X射线衍射图案与实施例2相同。
使用HPLC、测定化合物D的A型结晶中含有的化合物C的含有比率。化合物C的含量比率小于100ppm。
实施例5
在室温，向通过实施例4中所述的方法得到的26.1g化合物D的A型结晶的120mL水悬浮液中加入12mL 25％氢氧化钠水溶液。向反应混合物中加入1.00g活性炭，在搅拌45分钟。滤除不溶物后，在加入8.2mL盐酸。将反应混合物冷却至室温，并在2-10℃下搅拌1小时。过滤收集固体物质，得到19.2g化合物D的B型结晶。
红外吸收光谱和粉末X射线衍射图案与实施例3相同。
使用HPLC、测量化合物D的B型结晶中包含的化合物C的含量比率。化合物C的含量比率小于50ppm。
实施例6
使用通过实施例2中描述的方法获得的化合物D的A型结晶，根据日本专利特许第5550347号和日本专利特许第5559604号中所述的方法，得到6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(化合物A)。
得到的化合物A中含有的化合物C的含量比率小于5ppm。
[工业实用性]
本发明的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的制造方法作为用于制造杂质含量比率极少的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的原料的制造方法是有用的。

Claims (12)

1.6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的制造方法，其包括
(1)调制含有3-羟基-2-吡嗪甲酰胺和溶剂的悬浮液的工序，和，
(2)向(1)工序中获得的悬浮液中加入溴的工序，
(1)工序中获得的悬浮液中含有的水的含量比率，相对于3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，为小于5％(w/w)，
6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺中含有的3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的含量比率小于300ppm。
2.根据权利要求1所述的制造方法，还包括
(3)获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶的工序。
3.根据权利要求1所述的制造方法，还包括
(3)获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶的工序，
(4)使通过(3)工序获得的结晶与碱反应，获得6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的盐的工序，和，
(5)使通过(4)工序获得的盐与酸反应，获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶的工序。
4.根据权利要求3所述的制造方法，其中
(4)工序中使用的碱是选自氢氧化钠，碳酸氢钠和氢氧化钾中的一种以上的碱，
(5)工序中使用的酸是选自盐酸，硝酸和硫酸中的一种以上的酸。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制造方法，其中(1)工序中使用的3-羟基-2-吡嗪甲酰胺是3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的无水物。
6.6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的制造方法，其包括
(4)使在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶与碱反应，获得6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的盐的工序，和，
(5)使通过(4)工序获得的盐与酸反应，获得在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角的6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶的工序。
7.根据权利要求6所述的方法，其中
(4)工序中使用的碱是选自氢氧化钠、碳酸氢钠和氢氧化钾中的一种以上的碱，
(5)工序中使用的酸是选自盐酸、硝酸和硫酸中的一种以上的酸。
8.6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的5.5、20.1、23.7、26.7、27.5和28.1°的衍射角，6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺中含有的3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的含量比率小于300ppm。
9.6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结晶，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的7.1、21.4、25.2、25.7、27.1和28.8°的衍射角，6-溴-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺中含有的3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的含量比率小于300ppm。
10.3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的无水物。
11.3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的无水物的结晶，其在粉末X射线衍射中，具有2θ表示的11.9、13.2、23.9和26.7°的衍射角。
12.6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，其中，3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的含量比率小于5ppm。
CN201680033471.XA 2015-06-09 2016-06-08 6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法 Pending CN107635976A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562172958P 2015-06-09 2015-06-09
US62/172,958 2015-06-09
PCT/JP2016/067114 WO2016199824A1 (ja) 2015-06-09 2016-06-08 ６－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドの結晶およびその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107635976A true CN107635976A (zh) 2018-01-26

Family

ID=57503297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680033471.XA Pending CN107635976A (zh) 2015-06-09 2016-06-08 6‑溴‑3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺的结晶及其制造方法

Country Status (15)

Country Link
US (2) US10266501B2 (zh)
EP (1) EP3309149B1 (zh)
JP (1) JP6705817B2 (zh)
CN (1) CN107635976A (zh)
CY (1) CY1124180T1 (zh)
DK (1) DK3309149T3 (zh)
ES (1) ES2865296T3 (zh)
HK (1) HK1248236A1 (zh)
HR (1) HRP20211070T1 (zh)
HU (1) HUE054654T2 (zh)
LT (1) LT3309149T (zh)
PL (1) PL3309149T3 (zh)
PT (1) PT3309149T (zh)
SI (1) SI3309149T1 (zh)
WO (1) WO2016199824A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111349049A (zh) * 2020-02-28 2020-06-30 江苏阿尔法药业有限公司 一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺
CN112851589A (zh) * 2021-01-25 2021-05-28 山东邹平大展新材料有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
CN113461622A (zh) * 2021-08-11 2021-10-01 海正药业南通有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11780817B2 (en) * 2020-05-18 2023-10-10 Weaver Labs, LLC Methods for preparing Favipiravir

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101809003A (zh) * 2007-09-27 2010-08-18 富山化学工业株式会社 6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪的有机胺盐及其制备方法
JP2010241806A (ja) * 2009-03-18 2010-10-28 Toyama Chem Co Ltd ３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの製造法
JP2011006404A (ja) * 2009-05-27 2011-01-13 Toyama Chem Co Ltd ３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法
CN102307865A (zh) * 2009-01-28 2012-01-04 日本曹达株式会社 二氯吡嗪衍生物的制备方法
CN102775358A (zh) * 2012-08-22 2012-11-14 山东齐都药业有限公司 6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2240645T3 (es) * 2000-02-16 2005-10-16 Toyama Chemical Co., Ltd. Nuevos derivados de pirazina o sus sales, composiciones farmaceuticas que contienen estos derivados o sus sales e intermedios utilizados en su preparacion.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101809003A (zh) * 2007-09-27 2010-08-18 富山化学工业株式会社 6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪的有机胺盐及其制备方法
CN102307865A (zh) * 2009-01-28 2012-01-04 日本曹达株式会社 二氯吡嗪衍生物的制备方法
JP2010241806A (ja) * 2009-03-18 2010-10-28 Toyama Chem Co Ltd ３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの製造法
JP2011006404A (ja) * 2009-05-27 2011-01-13 Toyama Chem Co Ltd ３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法
CN102775358A (zh) * 2012-08-22 2012-11-14 山东齐都药业有限公司 6－氟－3－羟基－2－吡嗪酰胺的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FANGYUAN SHI ET AL.: "Synthesis and crystal structure of 6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide", 《DRUG DISCOVERIES & THERAPEUTICS》 *
王欢等: "法匹拉韦的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111349049A (zh) * 2020-02-28 2020-06-30 江苏阿尔法药业有限公司 一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺
CN111349049B (zh) * 2020-02-28 2022-11-11 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺
CN112851589A (zh) * 2021-01-25 2021-05-28 山东邹平大展新材料有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
CN113461622A (zh) * 2021-08-11 2021-10-01 海正药业南通有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成方法
WO2023015811A1 (zh) * 2021-08-11 2023-02-16 浙江海正药业股份有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成方法
CN113461622B (zh) * 2021-08-11 2023-04-07 海正药业南通有限公司 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK3309149T3 (da) 2021-05-31
PL3309149T3 (pl) 2021-10-25
ES2865296T3 (es) 2021-10-15
US10519117B2 (en) 2019-12-31
US10266501B2 (en) 2019-04-23
EP3309149B1 (en) 2021-04-07
US20190194146A1 (en) 2019-06-27
HUE054654T2 (hu) 2021-09-28
EP3309149A4 (en) 2019-01-09
JP6705817B2 (ja) 2020-06-03
EP3309149A1 (en) 2018-04-18
HRP20211070T1 (hr) 2021-10-01
JPWO2016199824A1 (ja) 2018-03-29
LT3309149T (lt) 2021-06-25
CY1124180T1 (el) 2022-05-27
US20180141920A1 (en) 2018-05-24
SI3309149T1 (sl) 2021-09-30
PT3309149T (pt) 2021-05-14
WO2016199824A1 (ja) 2016-12-15
HK1248236A1 (zh) 2018-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6124226B2 (ja) ２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸の製造
WO2016025720A1 (en) Solid state forms of ibrutinib
US10519117B2 (en) Crystal forms of 6-bromo-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
EP2342195B1 (en) Crystalline forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
WO2015014984A1 (en) A process for preparing rifaximin k
WO2008150481A2 (en) Processes for the preparation of crystalline form beta of imatinib mesylate
SI21850A (sl) Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina
US20240158377A1 (en) Novel salt forms of a 4h-pyran-4-one structured cyp11a1 inhibitor
WO2016121777A1 (ja) ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体
KR20130086534A (ko) 익사베필론의 고체 형태
JP2010132561A (ja) コハク酸シベンゾリンの新規ａ型結晶及びその製造方法
WO2014128728A2 (en) Solid forms of cabazitaxel and processes for preparation thereof
CN103664753A (zh) 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法
ES2636691B1 (es) Forma sólida de 4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2,2-difenilbutanonitrilo
JP6663232B2 (ja) 新規結晶構造を有するアジルサルタン及びその製造方法
WO2022224269A1 (en) Co-crystals, salts and solid forms of niraparib
WO2014020553A1 (en) Salts of pralatrexate
JP2010077070A (ja) イミダゾール誘導体の精製方法
WO2014189308A1 (ko) 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법
ITMI20132185A1 (it) Polimorfi di levosimendan
EP2109613A2 (en) Polymorphs of eszopiclone malate

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1248236

Country of ref document: HK

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20190222

Address after: Tokyo, Japan

Applicant after: Fuji Film Fushan Chemical Co., Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Applicant before: Toyama Chemical Co., Ltd.

TA01 Transfer of patent application right