JP4530287B2 - オキサセフェムの結晶 - Google Patents
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Description
で示されるフロモキセフは、オキサセフェム系抗菌剤として有用である。そのNa塩を含有する凍結乾燥製剤は注射剤として市販されている(販売名:フルマリン,塩野義製薬株式会社)。該凍結乾燥製剤は、フロモキセフを主原料に用いて、塩化ナトリウムおよび安定化剤を配合して製造している(参照:特許文献1)。
フロモキセフの結晶も公知であり、例えば、対応する4位カルボン酸の保護体を塩化メチレンとアニソール中、ルイス酸(TiCl4またはAlCl3)で処理した後、酢酸エチル中から結晶化している(参照:特許文献2,実施例3)。また別法として4位カルボン酸および3位末端の水酸基を保護した中間体を、同様にアニソール存在下、ルイス酸(SnCl4)で処理した後、塩化メチレンとアセトン中から結晶化する方法が公知である(非特許文献1)。これらの結晶形態については、詳細には記載されていない。しかし、本発明者らによる追試検討によれば、当該文献の方法では、塩化メチレン含有結晶が得られる。
(1)式:
で示される化合物(I)の水和物または水和物結晶。
(2)1水和物である、上記1記載の水和物または水和物結晶。
(3)粉末X線回折パターンにおいて、面間隔d=8.31,7.00,6.11,5.43,4.47,4.35,4.19,4.15,3.95,3.81,3.50,3.32,2.96(単位:オングストローム)に主なピークを有する上記1または2記載の水和物結晶。
(1)水和物
フロモキセフの水和物は、フロモキセフ1分子に対して水を好ましくは1分子含有する。該水和物は好ましくは結晶である。該結晶は好ましくは、粉末X線回折パターンにおいて、面間隔d=8.31,7.00,6.11,5.43,4.47,4.35,4.19,4.15,3.95,3.81,3.50,3.32,2.96(単位:オングストローム)等に主ピークを有し、より詳しくは、後記表1や図1に示すパターを示す。(X線回折測定条件:管球CuKα線、管電圧40Kv、管電流30mA、dsinθ=nλ(nは整数、θは回折角))
なお本明細書において、面間隔d値は、X線ピークのうち便宜的に主ピークとして、相対強度の強いピークを選択したものであるが、結晶構造は必ずしもこれらの値だけによって限定されるものではない。即ち、これら以外のピークが含まれていてもよい。また一般に結晶をX線解析により測定した場合、そのピークは、測定機器、測定条件、付着溶媒の存在等により、多少の測定誤差を生じることもある。よって、結晶構造の同定に当たっては多少の誤差も考慮されるべきであり、実質的に上記と同様のX線パターンによって特徴付けられる結晶はすべて本発明の範囲内である。
上記水和物は、例えば、特開昭59−139385やThe Journal of Antibiotics(Apr.P466−476,1985)記載の方法に準じて得られるフロモキセフまたはその塩化メチレン和物を、少量の可溶性溶媒に室温又は加温(好ましくは約20〜40℃)にて溶解後、可溶性溶媒よりも多量の水を室温下または氷冷下で投入した後、0℃〜室温程度、好ましくは約5〜25℃にて数時間〜1日、攪拌又は静置することにより得られる。可溶性溶媒の使用量は、フロモキセフ1g当り、好ましくは0.1〜10mL、好ましくは0.5〜5mL、より好ましくは1〜3mLである。水の使用量は、フロモキセフ1g当り、好ましくは1〜100mL、好ましくは5〜50mL、より好ましくは10〜30mLである。
可溶性溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノール、エチレングリコール、メトキシエタノール、グリセリン、プロピレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレングルコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、メチルフォルメート、エチルフォルメート、プロピルフォルメート、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロピオネート、エチルプロピオネートなどのエステル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの有機ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、キノリン、ピリジン類、トリエチルアミンなどを用いることができる。これらの溶媒は単独でも、2種以上を混合して使用してもよい。
このようにして得られる結晶は、次いで、通常の分離手段(例:濾過、遠心分離等)により溶媒から分離し、通常の精製手段(例:洗浄、風乾、減圧乾燥)に付すことにより単離することができる。
また上記水和物は、フロモキセフ中間体を脱保護した反応液から得られる、フロモキセフまたはその有機溶媒和物を含有する抽出残査を水に加温溶解させた後、0〜10℃にて数時間〜数日間攪拌することにより得ることもできる。
フロモキセフの酢酸メチル和物は、フロモキセフ1分子に対して好ましくは酢酸メチルを0.5〜1.0分子、より好ましくは0.5分子含有する。該酢酸メチル和物は好ましくは結晶である。該結晶は好ましくは、粉末X線回折パターンにおいて、面間隔d=10.42,6.32,4.96,4.62,4.56,4.36,4.23,3.97,3.93,3.79,3.47,2.79(単位:オングストローム)等に主ピークを有し、より詳しくは、後記表3または図2に示すパターを示す。
上記酢酸メチル和物は、例えば以下のようにして得られる。フロモキセフまたはその塩化メチレン和物を、酢酸メチルに加温溶解(好ましくは約20〜40℃)させた後、溶媒を留去する。残査を酢酸メチルに加温溶解(好ましくは約20〜40℃)後、0℃〜室温にて数時間〜数日、攪拌する。析出結晶を濾過し、好ましくは冷酢酸メチルで洗浄し、風乾することにより得られる。1回目および2回目の酢酸メチルの使用量は共に、フロモキセフ1g当り、好ましくは0.1〜20mL、好ましくは0.5〜15mL、より好ましくは1〜10mLである。水の使用量は、フロモキセフ1g当り、好ましくは1〜100mL、好ましくは5〜50mL、より好ましくは10〜30mLである。
また上記酢酸メチル和物は、フロモキセフの中間体を脱保護した反応液の抽出残査を原料に用いて、上記と同様にして得ることもできる。
上記水和物または酢酸メチル和物は、所望により別の溶媒和物や結晶に変換することも可能である。また単独または所望によりpH調整剤、安定化剤などと一緒に、凍結乾燥法、粉末充填法等によって製剤化することもできる。特に水和物は、好ましくは粉末充填法によって製剤化され得るので、製剤化に有利である。
(式中、Me=メチル;BH=ベンズヒドリル)
前記非特許文献1(The Journal of Antibiotics(Apr.P466−476,1985))に記載のフロモキセフの中間体(フロモキセフの4位がベンズヒドリル、3位テトラゾール上のヒドロキシがp−メチルベンジルオキシカルボニルで保護された化合物)(405mg)、メチレンクロライド(2.5ml)およびニトロメタン(0.5ml)の混合物を−30℃に冷却し、アニソール(0.11ml)とSnCl4(0.17ml)を含むメチレンクロライド(2ml)溶液を加え、攪拌後、3時間半かけて−10℃まで徐々に昇温した。該反応液を1N塩酸、酢酸エチルおよびメチルエチルケトンの混合液中に注いだ後、分離した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルとメチルエチルケトンの混合液で抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥して、フロモキセフの塩化メチレン和物を含有する泡状の反応抽出残査を得た。
IR(Nujol):3539,3198,2924,2854,1776,1711,1685,1645,1534,1450,1387,1267,1130,1062,1039,997,861,665cm−1
1H NMR(DMSO−d6);δ 3.36(3H,s),3.59(1H,d,J=15.3Hz),3.66(1H,d,J=15.3Hz),3.73(2H,t,J=5.1Hz),4.18(1H,d,J=13.5Hz),4.23(1H,d,J=13.5Hz),4.31(2H,t,J=5.1Hz),4.52(2H,s),5.06(2H,brs),7.30(1H,t,J=56.4Hz),9.25(1H,s)
元素分析:C15H18N6O7F2S2・H2Oについて
理論値:C35.02,H3.92,N16.33,F7.39,S12.46
実測値:C35.05,H3.93,N16.39,F7.22,S12.32
含水率
理論値(1水和物):3.50%
カールフィッシャー水分計(KF)測定値:3.52%
融点:94℃
粉末X線回折パターンを表1、図1に示す。
IR(Nujol):3493,3249,3041,2925,2853,1765,1737,1711,1668,1643,1543,1457,1441,1420,1392,1376,1248,1231,1080,1062,1042,1030,805,751
1H NMR(DMSO−d6);δ 3.36(3H,s),3.59(1H,d,J=15.3Hz),3.66(1H,d,J=15.3Hz),3.73(2H,t,J=5.1Hz),4.18(1H,d,J=13.5Hz),4.23(1H,d,J=13.5Hz),4.31(2H,t,J=5.1Hz),4.51(2H,s),5.06(2H,brs),7.30(1H,t,J=56.4Hz),9.25(1H,s)
NMRより酢酸メチル0.5分子分のピーク1.98(3H,s),3.55(3H,s)が観察される。
元素分析:C15H18N6O7F2S2・1/2AcOMeについて
理論値:C37.15,H3.97,N15.75,F7.12,S12.02
実測値:C36.96,H3.92,N15.55,F6.98,S11.96
融点:78℃
粉末X線回折パターンを表3、図2に示す。
[図2]実施例3で得られたフロモキセフの0.5酢酸メチル和物結晶の粉末X線回折パターンを示す。
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