KR100832757B1 - 옥사세펨의 결정 - Google Patents

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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

플로목세프의 수화물 또는 메틸 아세테이트와의 플로목세프의 용매화물, 및 이의 결정을 제공한다. 이들은 환경적 관점에서 유리하고, 약학적 제제 등으로 제형화하는데 유리하다.
플로목세프:

Description

옥사세펨의 결정{CRYSTAL OF OXACEPHEM}
본 발명은 항균제로 유용한 옥사세펨 결정에 관한 것이다.
화학식 (I) 의 플로목세프는 옥사세펨 항균제로 유용하다:
[화학식 1]
Figure 112006058712801-pct00001
이의 Na 염을 함유하는 냉동건조된 제형은 주사가능 제제의 형태로 시판된다(상품명: Flumarin, Shionogi & Co., Ltd.). 이러한 냉동건조된 제형은 플로목세프를 기본 재료로 사용하고, 염화나트륨과 안정화제를 배합하여 제조한다(특허 문헌 1 참조).
플로목세프의 결정은 또한 공지되어 있고, 예를 들어, 이러한 결정은, 메틸렌 클로라이드 및 아니솔의 존재하에서, 상응하는 4-카르복실산이 보호된 물질을 루이스 산(TiCl4 또는 AlCl3) 처리한 후, 에틸 아세테이트로부터 결정화된 것이다(특허 문헌 2, 실시예 3 참조). 공지된 또 다른 방법에서, 유사하게 아니솔의 존재하에서 4-카르복실산 및 3-말단 히드록실기가 보호된 중간체는 루이스 산 (SnCl4) 처리되고, 그 후, 메틸렌 클로라이드 및 아세톤으로부터 결정화된다(비-특허 문헌 1). 이러한 결정의 형태에 대한 설명은 찾을 수 없다. 그러나, 본 발명의 발명자의 추가적인 조사에 따르면 메틸렌 클로라이드를 함유하는 결정은 이러한 문헌에 기재된 이러한 방법으로 수득된다.
[특허 문헌 1]
일본 특허 미심사 공보 JP-A 60-45514
[특허 문헌 2]
일본 특허 미심사 공보 JP-A 59-139385
[비-특허 문헌 1]
The Journal of Antibiotics (4월, P466-476, 1985)
[본 발명에서 해결할 문제]
메틸렌 클로라이드를 함유하는 플로목세프 결정은 통상의 건조 방법으로 메틸렌 클로라이드를 탈기(degassing) 하는데 있어서 어려움에 직면한다. 실제 생산에서 제형 수단으로서, 소독 역활도 하는 냉동건조를 특허 문헌 1에 기재된 바와 같이 수행하였고, 이로써, 메틸렌 클로라이드를 함유하지 않는 Na 염이 수득된다. 그러나 냉동건조에는 일반적으로 많은 비용이 들고, 시설 유지라는 관점에서 큰 부담을 요구된다. 이러한 이유로, 주사가능 소독 제형용으로 더 효과적인 산업상 방법으로서, 최근 가능한 한 냉동건조 이외의 방법을 사용하는 것이 요구되고 있다. 메틸렌 클로라이드를 함유하지 않는 플로목세프의 경우, 플로목세프 자체가 약학적 활성 성분으로 사용될 수 있다. 따라서, 메틸렌 클로라이드가 부재하고, 제형에 더 유리한 신규 결정이 플로목세프에 대해 요구된다.
[문제 해결 수단]
상기 문제에 있어서 예의 연구한 결과, 본 발명의 발명자는 플로목세프의 결정을 함유하는 신규 용매화물을 발견하였고, 하기 정의와 같이 본 발명을 완성하였다.
(1) 하기식으로 나타내어지는 화합물 (Ⅰ) 의 수화물 또는 수화물 결정:
[화학식 1]
Figure 112006058712801-pct00002
(2) 1수화물인, 상기 (1) 에 따른 수화물 또는 수화물 결정.
(3) 분말 X-선 회절 패턴에서 하기 스페이싱에 주요 피크를 가지는: d=8.31, 7.00, 6.11, 5.43, 4.47, 4.35, 4.19, 4.15, 3.95, 3.81, 3.50, 3.32, 2.96 (단위: 옹스트롬) 상기 (1) 또는 (2) 에 따른 수화물 결정.
(4) 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 (Ⅰ) 의 메틸 아세테이트 용매화물 또는 메틸 아세테이트 용매화물 결정:
[화학식 1]
Figure 112006058712801-pct00003
(5) 0.5 메틸 아세테이트 용매화물인, 상기 (4) 에 따른 메틸 아세테이트 용매화물 또는 메틸 아세테이트 용매화물 결정.
(6) 분말 X-선 회절 패턴에서 하기 스페이싱에 주요 피크를 가지는: d=10.42, 6.32, 4.96, 4.62, 4.56, 4.36, 4.23, 3.97, 3.93, 3.79, 3.47, 2.79 (단위: 옹스트롬) 상기 (4) 또는 (5) 에 따른 메틸 아세테이트 용매화물 결정.
[발명의 효과]
본 발명의 플로목세프의 신규 용매화물은, 바람직하게 결정이고, 따라서 안정성 및 취급성이 우수하고, 제형상 유리하다. 특히, 수화물 결정은 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매를 함유하지 않기 때문에, 분말 충전법을 통해 주사가능 제제로 직접 제형화될 수 있다. 또한 메틸 아세테이트 용매화물 결정은 안정성 및 환경적인 관점에서, 메틸렌 클로라이드를 함유하는 결정에 비해 유리하고, 따라서 플로목세프를 높은 효율성을 가지고 산업적으로 생산할 수 있다. 즉, 이러한 결정은 약학적 활성 성분 또는 이의 생산 중간체로 사용할 수 있다.
[발명을 수행하는 최량의 방법]
본 발명에 따른 각 용매화물 및 이의 결정을 하기에 설명할 것이다.
(1) 수화물
플로목세프의 수화물은 바람직하게 플로목세프 분자 1 개당 물분자 1 개를 함유한다. 이러한 수화물은 바람직하게 결정이다. 이러한 결정은 바람직하게 분말 X-선 회절 패턴에서 하기 스페이싱에 주요 피크를 가지고: d= 8.31, 7.00, 6.11, 5.43, 4.47, 4.35, 4.19, 4.15, 3.95, 3.81, 3.50, 3.32, 2.96 (단위: 옹스트롬), 더 구체적으로는 표 1 또는 도 1 에 나타나는 패턴을 지니며, 후에 설명될 것이다. (X-선 회절 측정 조건: 튜브 CuKα 선, 튜브 전압 40 Kv, 튜브 전류 30 mA, dsinθ=nλ(n 은 정수, θ 는 회절각))
본 상세한 설명에서 스페이싱 d 수치는 상대적으로 높은 강도를 가지는 피크이고, 이는 X-선 피크에서부터 편리하게 선택한 주요 피크이나, 결정 구조가 이러한 수치로 꼭 제한되지는 않는 것으로 이해된다. 즉, 상기한 것 이외의 피크도 포함될 수 있다. 일반적으로, 결정이 X-선 분석으로 측정될 때, 피크는 측정 장치, 측정 조건, 접착성 용매의 존재 등으로 인한 일부 (주요하지 않은) 측정 오류를 가질 수 있다. 따라서, 이러한 주요하지 않은 오류도 결정 구조의 감식에 고려되어야 하고, X-선 패턴으로 특징지어지고, 상기한 것과 실질적으로 유사한 임의의 결정은 본 발명의 범위내에 포함된다.
예를 들어, JP-A 59-139385 또는 The Journal of Antibiotics (4월, P466-476, 1985) 에 기재된 방법으로 수득한 플로목세프 또는 이의 메틸렌 클로라이드 용매화물을 실온 또는 가온(바람직하게 약 20 내지 40 ℃) 하에서 소량의 가용성 용매에 용해시키고, 가용성 용매보다 많은 양의 물을 실온 또는 빙냉하에서 혼입하고, 이후 약 0 ℃ 내지 실온, 바람직하게 5 내지 25 ℃에서, 수시간 내지 하루 동안 정치 또는 교반하여 상기 수화물을 수득할 수 있다. 가용성 용매의 사용량은 바람직하게 플로목세프 1 g 당 0.1 내지 10 mL, 바람직하게 0.5 내지 5 mL, 더 바람직하게 1 내지 3 mL이다. 물의 사용량은 바람직하게 플로목세프 1 g 당 1 내지 100 mL, 바람직하게 5 내지 50 mL, 더 바람직하게 10 내지 30 mL 이다.
가용성 용매의 예는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 메톡시에탄올, 글리세린 및 프로필렌글리콜; 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸 케톤 및 메틸이소부틸 케톤; 에스테르, 예컨대 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 프로필 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트 및 에틸 프로피오네이트; 유기 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 디메틸포름아미드; 디메틸설폭시드; 디메틸아세토아미드; N-메틸피롤리돈; 퀴놀린; 피리딘; 및 트리에틸아민
을 포함한다. 이러한 용매는 단독으로 또는 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
이렇게 수득한 결정은 공지된 분리 수단(일례로, 여과, 원심분리 등)을 통해 분리하여 용매로부터 단리할 수 있고, 이어서 공지된 수단으로 정제한다(일례로, 세정, 공기 건조, 감압 건조).
플로목세프 중간체가 탈보호된 반응 용매로부터 수득한 이의 유기 용매화물 또는 플로목세프를 함유하는 추출 잔여물을 물에 가온하에서 용해시키고, 수시간 내지 수일 동안, 0 내지 10 ℃ 의 온도 범위에서 교반하여 상기 용매화물을 또한 제조할 수 있다.
(2) 메틸 아세테이트 용매화물
플로목세프의 메틸 아세테이트 용매화물은, 플로목세프 분자 1 개당 바람직하게 0.5 내지 1.0 분자, 더 바람직하게 0.5 분자의 메틸 아세테이트를 함유한다. 메틸 아세테이트 용매화물은 바람직하게 결정이다. 이러한 결정은 바람직하게 분말 X-선 회절 패턴에서 하기 스페이싱에 주요 피크를 가진다: d=10.42, 6.32, 4.96, 4.62, 4.56, 4.36, 4.23, 3.97, 3.93, 3.79, 3.47, 2.79 (단위: 옹스트롬) 등, 그리고, 더 구체적으로는 표 3 또는 도 2 에 나타나는 패턴을 지니며, 후에 설명될 것이다.
메틸 아세테이트 용매화물은 예를 들어, 하기의 방식으로 제조될 수 있다. 플로목세프 또는 이의 메틸렌 클로라이드 용매화물을 메틸 아세테이트에 가온하에서(바람직하게 약 20 내지 40 ℃) 용해시킨 후, 용매를 증류 제거 한다. 잔여물을 메틸 아세테이트에 가온하에서 (바람직하게 약 20 내지 40 ℃) 용해시킨 후, 용액을 0 ℃ 내지 실온에서 수시간 내지 수일 동안 교반한다. 침전 결정을 여과하고, 바람직하게 차가운 메틸 아세테이트로 세정하고 공기 중에서 건조시킨다. 첫 번째 및 두 번째 각 시기에 메틸 아세테이트의 사용량은 바람직하게 플로목세프 1 g 당, 0.1 내지 20 mL, 바람직하게 0.5 내지 15 mL, 더 바람직하게 1 내지 10 mL이다. 물의 사용량은 바람직하게 플로목세프 1 g 당, 1 내지 100 mL, 바람직하게 5 내지 50 mL, 더 바람직하게 10 내지 30 mL이다.
또한 상기 기재한 방식으로, 플로목세프의 중간체가 탈보호된 용액의 추출 잔여물 출발 물질로 사용함으로써, 상기 메틸 아세테이트 용매화물을 제조할 수 있다.
상기 수화물 또는 메틸 아세테이트 용매화물은 요구에 따라 다른 용매화물 또는 결정으로 전환될 수 있다. 제형화는 단독으로 또는 pH 조절제, 안정화제등과 함께 냉동건조법, 분말 충전법 등을 통해 수행될 수 있다. 특히, 수화물은 제형화에 매우 유리한데, 이는 이것이 바람직하게 분말 충전법으로 제형화되었기 때문이다.
참조예 1
[화학식 2]
Figure 112006058712801-pct00004
(식 중, Me = 메틸; BH = 벤즈히드릴)
플로목세프의 중간체(플로목세프의 4-위치가 벤즈히드릴로 보호되고, 3-위치 테트 라졸상의 히드록시는 p-메틸 벤질옥시 카르보닐로 보호된 화합물)(405mg) (상기 비-특허 문헌 1 에 기재된 (The Journal of Antibiotics (4월, P466-476, 1985))), 메틸렌 클로라이드 (2.5ml) 및 니트로메탄 (0.5 ml) 의 혼합물을 -30 ℃ 로 냉각하고, 아니솔 (0.11 mL) 및 SnCl4 (0.17 mL) 을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 교반 후, 반응 용액의 온도를 점차적으로 -10 ℃ 까지 3.5 시간에 걸쳐 증가시켰다. 생성된 반응 용액을 1N 염산, 에틸 아세테이트 및 메틸에틸 케톤의 혼합물에 붓고, 분리한 유기상을 탄산수소 나트륨 수용액과 혼합하고, 수성상을 농축 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 및 메틸에틸 케톤의 혼합물로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 건조하여 플로목세프의 메틸렌 클로라이드 용매화물을 함유하는 반응 추출 잔여물을 포말로 수득하였다.
실시예 1
참조예 1 에서 수득한 반응 추출 잔여물 1000 mg 을 20 mL 의 물에 가온하에서 용해시킨 후, 용액을 하루 동안 5 ℃ 에서 교반하였다. 침전 결정을 여과하고, 10 mL 의 냉수로 세정하였다. 공기 건조 및 감압하 건조 (조건: 50 Pa, 5 내지 10 시간)를 수행하여 803 mg (77%) 의 플로목세프의 1수화물 결정을 수득하였다.
IR(Nujol): 3539, 3198, 2924, 2854, 1776, 1711, 1685, 1645, 1534, 1450, 1387, 1267, 1130, 1062, 1039, 997, 861, 665 cm-1
1H NMR(DMSO-d6); δ 3.36 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.66 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.73 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.18 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.23 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.31 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.52 (2H, s), 5.06 (2H, brs), 7.30 (1H, t, J=56.4 Hz), 9.25 (1H, s)
C15H18N6O7F2S2·H2O 에 대한 원소 분석:
계산: C35.02, H3.92, N16.33, F7.39, S12.46
측정: C35.05, H3.93, N16.39, F7.22, S12.32
수분 함량:
계산 (1수화물): 3.50%
Karl Fischer 수분 측정기 (KF) 로 측정: 3.52%
녹는점: 94 ℃
분말 X-선 회절 패턴은 표 1 및 도 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112006058712801-pct00005
실시예 2
참조예 1 에서 수득한 반응 추출 잔여물을 가용성 용매에 실온 또는 가온하, 하기 표 2 에 나타낸 조건에서 용해시키고, 실온 또는 빙냉하에서 물을 첨가하였다. 반응을 5 내지 25 ℃ 에서 수시간 내지 하루 동안 교반 또는 정치시켰다. 이렇게 수득한 모든 결정에는 유기 용매가 없음을 NMR 을 통해 확인하고, 1수화물임을 원소 분석을 통해 확인하였다. 이들은 또한 실시예 1 과 동일한 분말 X-선 회절 패턴을 지녔다.
[표 2]
Figure 112006058712801-pct00006
실시예 3
참조예 1 에서 수득한 반응 추출 잔여물 1000 mg 를 5 mL 의 메틸 아세테이트에 가온하에서 용해시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 2 mL 의 메틸 아세테이트에 가온하에서 용해시키고, 이후 하루 동안 5 ℃ 에서 교반하였다. 침전 결정을 여과하고, 2 mL 의 차가운 메틸 아세테이트로 세정하였다. 이후 공기 건조를 하여 784 mg (82%) 의 0.5 메틸 아세테이트 용매화물의 결정을 수득하였다.
IR(Nujol): 3493, 3249, 3041, 2925, 2853, 1765, 1737, 1711, 1668, 1643, 1543, 1457, 1441, 1420, 1392, 1376, 1248, 1231, 1080, 1062, 1042, 1030, 805, 751
1H NMR(DMSO-d6); δ 3.36 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.66 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.73 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.18 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.23 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.31 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.51 (2H, s), 5.06 (2H, brs), 7.30 (1H, t, J=56.4 Hz), 9.25 (1H, s)
0.5 분자의 메틸 아세테이트에 대한 피크 1.98 (3H, s), 3.55 (3H, s) 가 NMR 을 통해 관찰되었다.
C15H18N6O7F2S2·1/2AcOMe 에 대한 원소 분석:
계산: C37.15, H3.97, N15.75, F7.12, S12.02
측정: C36.96, H3.92, N15.55, F6.98, S11.96
녹는점: 78℃
분말 X-선 회절 패턴은 표 3 및 도 2 에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112006058712801-pct00007
실시예 4
참조예 1 에서 수득한 반응 추출 잔여물 1000 mg 를 5 mL 의 메틸 아세테이트에 가온하에서 용해시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 2 mL 의 메틸 아세테이트에 가온하에서 용해시키고, 하루 동안 5 ℃ 에서 교반하였다. 침전 결정을 여과하고 2 mL 의 차가운 메틸 아세테이트로 세정하였다. 이후, 공기 건조하여 실시예 3 과 유사하게, 838mg (78%) 의 0.5 메틸 아세테이트 용매화물의 결정을 수득하였다.
[도 1] 실시예 1 에서 수득한 플로목세프의 1수화물 결정의 분말 X-선 회절 패턴.
[도 2] 실시예 3 에서 수득한 플로목세프의 0.5 메틸 아세테이트 용매화물 결정의 분말 X-선 회절 패턴.

Claims (6)

  1. 하기 화학식으로 나타내는 화합물 (Ⅰ) 의 수화물 또는 수화물 결정:
    [화학식 1]
    Figure 112006058712801-pct00008
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 1수화물인 수화물 또는 수화물 결정.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 스페이싱 d=8.31, 7.00, 6.11, 5.43, 4.47, 4.35, 4.19, 4.15, 3.95, 3.81, 3.50, 3.32, 2.96 (단위: 옹스트롬) 에 주요 피크를 가지는 수화물 결정.
  4. 하기 화학식으로 나타내는 화합물 (Ⅰ) 의 메틸 아세테이트 용매화물 또는 메틸 아세테이트 용매화물 결정:
    [화학식 1]
    Figure 112007083805139-pct00009
    .
  5. 제 4 항에 있어서, 0.5 메틸 아세테이트 용매화물인 메틸 아세테이트 용매화물 또는 메틸 아세테이트 용매화물 결정.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 스페이싱 d=10.42, 6.32, 4.96, 4.62, 4.56, 4.36, 4.23, 3.97, 3.93, 3.79, 3.47, 2.79 (단위: 옹스트롬) 에 주요 피크를 가지는 메틸 아세테이트 용매화물 결정.
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