CN102952149B - 一种氟氧头孢中间体的一锅合成法 - Google Patents
一种氟氧头孢中间体的一锅合成法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102952149B CN102952149B CN201210447330.6A CN201210447330A CN102952149B CN 102952149 B CN102952149 B CN 102952149B CN 201210447330 A CN201210447330 A CN 201210447330A CN 102952149 B CN102952149 B CN 102952149B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- oxacephem
- methoxyl group
- chloromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氟氧头孢中间体的一锅合成法。现有方法中，大多存在反应步骤多且后处理复杂、产物中有金属残留的问题。本发明以7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯为起始原料，在有机溶剂中依次通过氯代、醇解、水解、酰化和取代五个步骤一锅法合成氟氧头孢中间体。本发明反应条件温和，产品的总产率与纯度高，侧链上基团均无须保护，减少了反应步数，避免了脱保护反应中金属杂质的引入。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备，具体地说是一种氟氧头孢中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯的一锅合成法。
背景技术
从中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯出发，通过脱除酯基保护基可合成抗生素氟氧头孢。氟氧头孢是日本盐野义制药株式会社开发的氧头孢烯类抗生素，其抗菌谱广，对β-内酰胺酶有较好的稳定性，几乎不产生耐药性，且肾毒性很低。
目前抗生素氟氧头孢主要有以下几种合成方法：
（1）专利文献US4532233中公开了由发酵法制备的化合物（VI）酰胺化得到化合物（V Ⅱ），进一步硫醚化得到氟氧头孢的二苯甲醇酯化合物（V III），最后用TiCl4或AlCl3脱保护得到氟氧头孢，该方法收率为38-80%，反应中使用的溶剂种类多，且部分溶剂不易完全除去，脱保护使用金属氯化物造成反应后处理复杂，还会导致产物中有金属残留。
（2）非专利文献The Journal ofAntibiotics（1985年4月，P466-476）报道了由化合物（IX）连接四氮唑侧链，并用4-甲基苄氧羰基保护侧链的羟基，再脱除苯甲酰基保护基后与（二氟甲基巯基）乙酰氯反应得到4-甲基苄氧羰基保护的氟氧头孢二苯甲醇酯（X），最后用SnCl4脱保护得到氟氧头孢的合成路线。该路线步骤多，保护基氯甲酸酯毒性大，SnCl4脱保护的后处理复杂且有金属残留。
（3）专利文献WO2007105253中公开了由7-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯中间体（XI）起始，先在7位生成硫亚胺，然后与四氮唑侧链连接，最后用甲醇作为甲氧基化试剂在三苯基膦存在下反应得到7α-甲氧基-7β-氨基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯化合物（X Ⅱ）。尽管该方法的立体选择性高，但用到了烷基硫氯试剂，易生成有毒且污染环境的硫醇，不易处理，原子经济性也不够高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种反应路线短、副反应少、收率高、无金属残留、对环境友好、反应条件温和易控且适合规模化生产的氟氧头孢中间体的合成方法。
为此，本发明采用的技术方案如下：一种氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，在氮气保护下，以7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅱ）为原料，在有机溶剂中依次通过氯代、醇解、水解、酰化和取代五个步骤一锅法合成氟氧头孢中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯（I），所述通式（Ⅱ）、（I）的结构式如下：
，式中R为羧基保护基，表示叔丁基、在苯环上有取代基的苄基或在苯环上有取代基的二苯甲基，优选为叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3,4,5-三甲氧基苄基、3,5-二甲氧基-4-羟基苄基、2,4,6-三甲基苄基、胡椒基、二甲苯基甲基，更优选为对甲氧基苄基、二苯甲基；R1为酰基残基，表示苯基或苯甲基。
上述反应的合成路线如下：
上述氟氧头孢中间体的一锅合成法，其具体步骤如下：
1）氮气保护下，7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅱ）在有机溶剂及有机碱存在下与五氯化磷进行氯代反应，得到7α-甲氧基-7β-氯亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯；该7α-甲氧基-7β-氯亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯在甲醇存在下发生醇解得到7α-甲氧基-7β-甲氧亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯的溶液；所述7α-甲氧基-7β-甲氧亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯的溶液加入碱的水溶液，发生亚胺酸酯的水解，得到7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅲ）的溶液；
2）氮气保护下，分去水层后的7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅲ）的溶液不分离，再次加入有机碱，滴加二氟甲基巯基乙酰氯，反应后得到酰化的7α-甲氧基-7β-二氟甲基巯基乙酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯化合物（IV），该化合物（IV）不分离，在季铵盐相转移催化剂存在下与1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚盐（V）的水溶液反应得到中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯。
该一锅法制备的反应历程如下：
所述的有机碱(base1)为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三丁基胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、喹啉、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、三亚乙基二胺中的任一种或多种组合，优选为哌啶、三亚乙基二胺，相对于化合物（Ⅱ）为2.0~5.5摩尔当量，优选2.5-4.0摩尔当量。
所述的碱（base2）为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选为碳酸钠、碳酸氢钠，其水溶液质量分数为3-18%，优选为6-15%，相对于化合物（Ⅱ）为8-35摩尔当量。
由通式（Ⅱ）化合物到通式（ⅡI）化合物的反应在有机溶剂中进行，可以使用不影响反应且与水不互溶的二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类，乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚等醚类，苯、甲苯、二甲苯等取代或未取代的芳香烃类，甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级羧酸的低级烷基酯类。上述有机溶剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。优选的溶剂是以二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷为主溶剂的混合溶剂。溶剂用量为相对于通式（Ⅱ）的化合物重量（以克计）的6～15倍（以毫升计），优选的溶剂用量为相对于通式（Ⅱ）的化合物重量（以克计）的8～12倍（以毫升计）。
通式（Ⅱ）化合物的氯代反应温度通常在-45～20℃，优选-15～10℃；五氯化磷的用量相对于通式（Ⅱ）化合物为1.9~2.5摩尔当量；反应时间取决于反应温度，五氯化磷用量及反应物浓度，通常为1.5~6.0小时，优选3~5小时；醇解反应中甲醇用量相对于通式（Ⅱ）化合物为20~350摩尔当量；反应温度取决于反应温度和甲醇用量，通常在-45～30℃，优选-10～20℃；反应时间2.0~4.0小时；水解反应中反应温度通常在-15～30℃，优选10～25℃；反应时间取决于反应温度和base2浓度，通常为20~90分钟，优选30~60分钟。
由通式（ⅡI）化合物到通式（IV）化合物的反应在前步有机溶剂中进行，使用的二氟甲基巯基乙酰氯用量相对于通式（Ⅱ）化合物为0.9~2.2摩尔当量；base1用量相对于通式（Ⅱ）化合物为1.2~2.4摩尔当量；反应温度通常为-30～30℃，优选-15～20℃；反应时间0.5~2.0小时。反应结束后加入有机相1/3体积的水，直接升温至5～50℃，优选30~40℃；加入季铵盐型相转移催化剂，用量相对于通式（Ⅱ）化合物为0.05~0.30摩尔当量，优选0.08~0.22摩尔当量；滴加通式（V）化合物的水溶液，水溶液体积相对于有机相体积为0.6~1.0倍，通式（V）化合物的用量相对于通式（Ⅱ）化合物为0.9~1.6摩尔当量；反应时间主要取决于反应温度，通常为20~90分钟。反应完成后，分去水层，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，真空除去溶剂得到氟氧头孢中间体粗品。在有机溶剂中重结晶得到白色粉末状固体，干燥后总产率36.7~68.6%，纯度95.0~99.4%。
重结晶溶剂可以使用正戊烷、正己烷、环己烷、石油醚等非极性长链或环状烷烃，二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类，乙醚、丙醚、异丙醚等醚类，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级羧酸的低级烷基酯类和甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等醇类溶剂。上述溶剂可以2种混合使用，也可以3种以上混合使用。优选的溶剂是以长链或环状烷烃等非极性溶剂如正己烷、环己烷和石油醚与卤代烃、醚类、酯类和醇类等极性溶剂如丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯和异丙醇组成的混合溶剂。溶剂用量为相对于通式（Ⅱ）的化合物重量（以克计）的3～10倍（以毫升计），优选的溶剂用量为相对于通式（Ⅱ）的化合物重量（以克计）的5～8倍（以毫升计）。
本发明具有以下优点：反应路线短，过程中四氮唑侧链上羟基无需保护，减少了反应步数，避免了脱保护反应中金属杂质的引入，操作简单，降低了生产成本且绿色环保；反应条件温和易控，收率高，多步反应采用一锅法后，溶剂用量少，设备投资省，效率高，后处理容易，得到高纯度的中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：氟氧头孢酸对甲氧基苄酯的制备
在带有机械搅拌、低温温度计的1000mL三口瓶中，投入化合物7α-甲氧基-7β-苯甲酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸对甲氧基苄酯（16.50g，33.9mmol），加入180mL二氯甲烷，搅拌溶解。氮气保护下，降温到-5℃，分三次加入哌啶（9.96g，118.6mmol）。五氯化磷（14.14g，67.8mmol）分两次加入反应液，保温反应3.5小时后，升温至0℃，45分钟内滴加136mL甲醇，0℃搅拌2.5小时。反应液升温至10℃，滴加14%碳酸钠的水溶液280mL，搅拌反应40分钟。静置分层后分出有机相，用300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，将该溶液浓缩至约一半体积，加入哌啶（3.70g，44.1mmol），降温到-5℃。氮气保护下，30分钟内滴加二氟甲基巯基乙酰氯（5.72g，35.6mmol），搅拌反应1小时后加入30mL水，升温至40℃。加入苄基三甲基氯化铵（0.63g，3.4mmol），保持40℃下滴加1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚钠（7.99g，47.5mmol）的水溶液70mL，30分钟内滴加完毕，继续搅拌70分钟后停止反应。溶液静置分层后分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤后，减压除去溶剂，抽干，粉碎，得到氟氧头孢对甲氧基苄酯粗品11.39g，产率54.5%。70mL乙酸乙酯/异丙醚（3:1）中重结晶后得到白色至微黄色固体粉末11.01g，干燥后产率52.7%，纯度98.6%。
实施例2：氟氧头孢酸对甲氧基苄酯的制备
在带有机械搅拌、低温温度计的1000mL三口瓶中，投入化合物7α-甲氧基-7β-苯乙酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸对甲氧基苄酯（20.04g，40.0mmol），加入三氯甲烷180mL，搅拌溶解。氮气保护下，降温到-15℃，一次性加入三乙胺（11.31g，112.0mmol）。五氯化磷（17.49g，84.0mmol）分三次加入反应液，保温反应2小时后，升温至-10℃，30分钟内滴加98mL甲醇，-5℃下搅拌4小时。反应液温度升高至15℃，滴加10%醋酸钠的水溶液360mL，搅拌反应40分钟。静置分层后分出有机相，用350mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，将该溶液浓缩至约一半体积，加入三乙胺（4.85g，48.0mmol），降温到-15℃。氮气保护下，25分钟内滴加二氟甲基巯基乙酰氯（7.39g，46.0mmol），搅拌反应0.5小时后加入30mL水，升温至35℃。加入四乙基氯化铵（0.86g，5.2mmol），保持35℃下滴加1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚钾（10.32g，56.0mmol）的水溶液70mL，35分钟内滴加完毕，继续搅拌50分钟后停止反应。溶液静置分层后分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂，抽干，粉碎块状固体，得到氟氧头孢对甲氧基苄酯粗品14.55g，产率59.0%。100mL正己烷/乙酸乙酯（2:1）中重结晶后得到微黄固体粉末14.08g，干燥后产率57.1%，纯度97.5%。
实施例3：氟氧头孢酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、低温温度计的1000mL三口瓶中，投入化合物7α-甲氧基-7β-苯乙酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲酯（21.88g，40.0mmol），加入1,2-二氯乙烷200mL，搅拌溶解。氮气保护下，降温到-10℃，一次性加入2-甲基吡啶（13.04g，140.0mmol）。五氯化磷（20.02g，96.0mmol）分四次加入反应液，保温反应2小时后，升温至0℃，50分钟内滴加177mL甲醇，5℃下搅拌2小时。反应液温度保持5℃，滴加8%碳酸氢钠的水溶液480mL，搅拌反应30分钟。静置分层后分出有机相，用300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，将该溶液浓缩至约一半体积，加入2-甲基吡啶（5.59g，60.0mmol），降温到-15℃。氮气保护下，30分钟内滴加二氟甲基巯基乙酰氯（8.03g，50.0mmol），搅拌反应0.5小时后加入40mL水，升温至25℃。加入四丁基氯化铵（1.33g，4.8mmol），保持25℃下滴加1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚钾（8.84g，48.0mmol）的水溶液75mL，20分钟内滴加完毕，继续搅拌90分钟后停止反应。溶液静置分层后分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂，抽干，粉碎块状固体，得到氟氧头孢二苯甲酯粗品18.32g，产率69.1%。100mL正戊烷/乙醇（4:1）中重结晶后得到白色固体粉末17.47g，干燥后产率65.9%，纯度99.1%。
实施例4：氟氧头孢酸二苯甲酯的制备
在带有机械搅拌、低温温度计的1000mL三口瓶中，投入化合物7α-甲氧基-7β-苯甲酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲酯（21.32g，40.0mmol），加入乙酸乙酯220mL，搅拌溶解。氮气保护下，降温到-5℃，一次性加入吡啶（11.69g，148.0mmol）。五氯化磷（18.33g，88.0mmol）分三次加入反应液，保温反应2小时后，升温至0℃，40分钟内滴加131mL甲醇，0℃下搅拌2小时。反应液温度升至15℃，滴加15%碳酸钾的水溶液390mL，搅拌反应25分钟。静置分层后分出有机相，用400mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，将该溶液浓缩至约一半体积，加入吡啶（6.32g，80.0mmol），降温到-10℃。氮气保护下，40分钟内滴加二氟甲基巯基乙酰氯（9.63g，60.0mmol），搅拌反应0.5小时后加入50mL水，升温至5℃。加入四乙基溴化铵（1.68g，8.0mmol），保持5℃下滴加1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚钠（8.74g，52.0mmol）的水溶液80mL，30分钟内滴加完毕，继续搅拌140分钟后停止反应。溶液静置分层后分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂，抽干，粉碎块状固体，得到氟氧头孢二苯甲酯粗品18.50g，产率69.8%。100mL乙醇中重结晶后得到白色固体粉末17.28g，干燥后产率65.2%，纯度99.3%。
实施例5：氟氧头孢酸苄酯的制备
在带有机械搅拌、低温温度计的1000mL三口瓶中，投入化合物7α-甲氧基-7β-苯甲酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸苄酯（18.28g，40.0mmol），加入二氯甲烷160mL，搅拌溶解。氮气保护下，降温到-10℃，一次性加入三亚乙基二胺（9.42g，84.0mmol）。五氯化磷（16.66g，80.0mmol）分两次加入反应液，保温反应2.5小时后，升温至15℃，40分钟内滴加122mL甲醇，15℃下搅拌1.5小时。反应液温度保持15℃，滴加6%氢氧化钠的水溶液250mL，搅拌反应20分钟。静置分层后分出有机相，用250mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，将该溶液浓缩至约一半体积，加入三亚乙基二胺（3.14g，28.0mmol），降温到0℃。氮气保护下，25分钟内滴加二氟甲基巯基乙酰氯（7.71g，48.0mmol），搅拌反应0.5小时后加入25mL水，升温至30℃。加入四丁基溴化铵（1.03g，3.2mmol），保持30℃下滴加1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚钠（7.40g，44.0mmol）的水溶液50mL，20分钟内滴加完毕，继续搅拌55分钟后停止反应。溶液静置分层后分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂，抽干，粉碎块状固体，得到氟氧头孢苄酯粗品14.85g，产率63.3%。100mL异丙醇中重结晶后得到白色固体粉末14.13g，干燥后产率60.2%，纯度98.9%。
实施例6：氟氧头孢酸二甲苯甲基酯的制备
在带有机械搅拌、低温温度计的1000mL三口瓶中，投入化合物7α-甲氧基-7β-苯甲酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二甲苯甲基酯（22.44g，40.0mmol），加入四氯化碳240mL，搅拌溶解。氮气保护下，降温到0℃，一次性加入N-甲基哌啶（12.94g，132.0mmol）。五氯化磷（19.16g，92.0mmol）分四次加入反应液，保温反应2小时后，升温至5℃，60分钟内滴加147mL甲醇，10℃下搅拌2小时。反应液温度升至20℃，滴加9%碳酸氢钾的水溶液450mL，搅拌反应30分钟。静置分层后分出有机相，用450mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，将该溶液浓缩至约一半体积，加入N-甲基哌啶（6.66g，68.0mmol），降温到10℃。氮气保护下，30分钟内滴加二氟甲基巯基乙酰氯（8.99g，56.0mmol），搅拌反应0.5小时后加入60mL水，升温至35℃。加入四甲基氯化铵（0.48g，4.4mmol），保持35℃下滴加1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚钠（8.07g，48.0mmol）的水溶液70mL，20分钟内滴加完毕，继续搅拌50分钟后停止反应。溶液静置分层后分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂，抽干，粉碎块状固体，得到氟氧头孢二甲苯甲基酯粗品15.91g，产率57.6%。100mL正己烷/异丙醇（5:1）中重结晶后得到白色固体粉末15.42g，干燥后产率55.8%，纯度99.2%。
实施例7：氟氧头孢酸叔丁酯的制备
在带有机械搅拌、低温温度计的1000mL三口瓶中，投入化合物7α-甲氧基-7β-苯甲酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸叔丁酯（16.91g，40.0mmol），加入混合溶剂1,2-二氯乙烷/异丙醚（1:1）220mL，搅拌溶解。氮气保护下，降温到5℃，一次性加入三异丙胺（17.19g，120.0mmol）。五氯化磷（16.66g，80.0mmol）分两次加入反应液，保温反应2.5小时后，保持温度，40分钟内滴加131mL甲醇，5℃下搅拌2.5小时。反应液温度保持5℃，滴加14%碳酸钠的水溶液350mL，搅拌反应45分钟。静置分层后分出有机相，用350mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，将该溶液浓缩至约一半体积，加入三异丙胺（8.59g，60.0mmol），降温到-5℃。氮气保护下，30分钟内滴加二氟甲基巯基乙酰氯（8.35g，52.0mmol），搅拌反应0.5小时后加入50mL水，升温至20℃。加入四丙基溴化铵（1.07g，4.0mmol），保持20℃下滴加1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚钠（10.09g，60.0mmol）的水溶液65mL，25分钟内滴加完毕，继续搅拌75分钟后停止反应。溶液静置分层后分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂，抽干，粉碎块状固体，得到氟氧头孢叔丁酯粗品9.99g，产率45.2%。100mL环己烷/二氯甲烷（2:1）中重结晶后得到白色固体粉末8.71g，干燥后产率39.4%，纯度96.7%。
实施例8：氟氧头孢酸3,4,5-三甲氧基苄酯的制备
在带有机械搅拌、低温温度计的1000mL三口瓶中，投入化合物7α-甲氧基-7β-苯乙酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸3,4,5-三甲氧基苄酯（22.44g，40.0mmol），加入三氯甲烷170mL，搅拌溶解。氮气保护下，降温到-10℃，一次性加入2，6-二甲基吡啶（15.43g，144.0mmol）。五氯化磷（18.33g，88.0mmol）分三次加入反应液，保温反应2小时后，升温至0℃，55分钟内滴加196mL甲醇，0℃下搅拌2.5小时。反应液温度升至10℃，滴加8%碳酸氢钠的水溶液450mL，搅拌反应40分钟。静置分层后分出有机相，用450mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，将该溶液浓缩至约一半体积，加入2，6-二甲基吡啶（6.43g，60.0mmol），降温到0℃。氮气保护下，30分钟内滴加二氟甲基巯基乙酰氯（8.99g，56.0mmol），搅拌反应0.5小时后加入30mL水，升温至30℃。加入苄基三丁基氯化铵（1.62g，5.2mmol），保持30℃下滴加1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚钠（8.41g，50.0mmol）的水溶液55mL，20分钟内滴加完毕，继续搅拌60分钟后停止反应。溶液静置分层后分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂，抽干，粉碎块状固体，得到氟氧头孢3,4,5-三甲氧基苄酯粗品17.16g，产率63.4%。100mL正戊烷/甲醇（6:1）中重结晶后得到淡黄色固体粉末16.54g，干燥后产率61.1%，纯度99.0%。
实施例9：氟氧头孢酸2,4,6-三甲基苄酯的制备
在带有机械搅拌、低温温度计的1000mL三口瓶中，投入化合物7α-甲氧基-7β-苯甲酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸2,4,6-三甲基苄酯（19.96g，40.0mmol），加入苯220mL，搅拌溶解。氮气保护下，降温到-15℃，一次性加入二异丙基乙基胺（16.54g，128.0mmol）。五氯化磷（16.66g，80.0mmol）分两次加入反应液，保温反应3小时后，升温至-5℃，45分钟内滴加147mL甲醇，-5℃下搅拌3.5小时。反应液温度升至5℃，滴加5%氢氧化钾的水溶液300mL，搅拌反应25分钟。静置分层后分出有机相，用300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤后，将该溶液浓缩至约一半体积，加入二异丙基乙基胺（8.27g，64.0mmol），保持温度5℃。氮气保护下，30分钟内滴加二氟甲基巯基乙酰氯（8.67g，54.0mmol），搅拌反应0.5小时后加入40mL水，升温至25℃。加入四丁基硫酸氢铵（2.04g，6.0mmol），保持25℃下滴加1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚钾（9.58g，52.0mmol）的水溶液70mL，25分钟内滴加完毕，继续搅拌80分钟后停止反应。溶液静置分层后分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂，抽干，粉碎块状固体，得到氟氧头孢2,4,6-三甲基苄酯粗品15.62g，产率62.1%。100mL正己烷/三氯甲烷（2:1）中重结晶后得到白色微黄固体粉末15.19g，干燥后产率60.4%，纯度97.3%。
Claims (7)
1.一种氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，在氮气保护下，以7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯(Ⅱ)为原料，在有机溶剂中依次通过氯代、醇解、水解、酰化和取代五个步骤一锅法合成氟氧头孢中间体7α-甲氧基-7β-(二氟甲基巯基)乙酰胺基-3-(1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基)氧头孢烯(I)，所述通式(Ⅱ)、(I)的结构式如下：
式中R为3,4,5-三甲氧基苄基、3,5-二甲氧基-4-羟基苄基、2,4,6-三甲基苄基、胡椒基或二甲苯基甲基；R1为酰基残基，表示苯基或苯甲基；
其具体步骤如下：
1)氮气保护下，7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯(Ⅱ)在有机溶剂及有机碱存在下与五氯化磷进行氯代反应，得到7α-甲氧基-7β-氯亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯；该7α-甲氧基-7β-氯亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯在甲醇存在下发生醇解得到7α-甲氧基-7β-甲氧亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯的溶液；所述7α-甲氧基-7β-甲氧亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯的溶液加入碱的水溶液，发生亚胺酸酯的水解，得到7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯(Ⅲ)的溶液；
2)氮气保护下，分去水层后的7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯(Ⅲ)的溶液不分离，再次加入有机碱，滴加二氟甲基巯基乙酰氯，反应后得到酰化的7α-甲氧基-7β-二氟甲基巯基乙酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯化合物(IV)，该化合物(IV)不分离，在季铵盐相转移催化剂存在下与1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚盐(V)的水溶液反应得到中间体7α-甲氧基-7β-(二氟甲基巯基)乙酰胺基-3-(1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基)氧头孢烯；在有机溶剂中重结晶得到白色粉末状固体；
上述反应的合成路线如下：
其中，M为钠、钾离子，所述的base1指氯代反应中使用的有机碱，base2指水解反应中使用的碱；
所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种的组合，其水溶液质量分数为3-18％，用量相对于化合物(Ⅱ)为8-35摩尔当量。
2.根据权利要求1所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三丁基胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、喹啉、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、三亚乙基二胺中的任一种或多种的组合，氯代反应中有机碱的用量相对于化合物(Ⅱ)为2.0～5.5摩尔当量，酰化反应中有机碱的用量相对于化合物(Ⅱ)为1.2～2.4摩尔当量，甲醇的用量相对于化合物(Ⅱ)为20～350摩尔当量；二氟甲基巯基乙酰氯的用量相对于化合物(Ⅱ)为0.9～2.2摩尔当量；季铵盐相转移催化剂用量相对于化合物(Ⅱ)为0.05～0.30摩尔当量；化合物(V)的用量相对于化合物(Ⅱ)为0.9～1.6摩尔当量。
3.根据权利要求2所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，氯代反应中有机碱的用量相对于化合物(Ⅱ)为2.5～4.0摩尔当量；甲醇的用量相对于化合物(Ⅱ)为50～100摩尔当量；所述的碱为碳酸钠或碳酸氢钠；二氟甲基巯基乙酰氯的用量相对于化合物(Ⅱ)为1.1～1.7摩尔当量；季铵盐相转移催化剂用量相对于化合物(Ⅱ)为0.08～0.22摩尔当量；碱的水溶液质量分数为6-15％。
4.根据权利要求1所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的季铵盐相转移催化剂为四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基氯化铵或苄基三丁基溴化铵。
5.根据权利要求1所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，在所述的氯代反应中，所用的有机溶剂为不影响反应且与水不互溶的卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂、低级羧酸的低级烷基酯类溶剂中的任一种或多种的组合；
所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷或四氯化碳，所述的醚类溶剂为乙醚、丙醚、异丙醚或丁醚，所述的芳香烃类溶剂为苯、甲苯或二甲苯，所述低级羧酸的低级烷基酯类溶剂为甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯或丙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，氯代反应时的温度是-45～20℃，醇解反应时的温度是-45～30℃，水解反应时的温度是-15～30℃，酰化反应时的温度是-30～30℃，取代反应时的温度是5～50℃。
7.根据权利要求6所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，氯代反应时的温度是-15～10℃，醇解反应时的温度是-10～20℃，水解反应时的温度是10～25℃，酰化反应时的温度是-15～20℃，取代反应时的温度是30～40℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210447330.6A CN102952149B (zh) | 2012-11-09 | 2012-11-09 | 一种氟氧头孢中间体的一锅合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210447330.6A CN102952149B (zh) | 2012-11-09 | 2012-11-09 | 一种氟氧头孢中间体的一锅合成法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102952149A CN102952149A (zh) | 2013-03-06 |
| CN102952149B true CN102952149B (zh) | 2015-06-24 |
Family
ID=47761586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210447330.6A Active CN102952149B (zh) | 2012-11-09 | 2012-11-09 | 一种氟氧头孢中间体的一锅合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102952149B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105399755B (zh) * | 2015-11-03 | 2018-05-11 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种氟氧头孢酸的合成方法 |
| CN108424418A (zh) * | 2017-02-15 | 2018-08-21 | 山东致纯医药科技有限公司 | 一种氟氧头孢钠杂质 |
| CN109879891A (zh) * | 2017-12-06 | 2019-06-14 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种氟氧头孢钠中内酯杂质的制备与结构确认方法 |
| CN109608478A (zh) * | 2018-11-15 | 2019-04-12 | 山东晶辉生物技术有限公司 | 一种氟氧头孢酸的合成方法 |
| CN110028522A (zh) * | 2019-04-22 | 2019-07-19 | 山西千岫制药有限公司 | 一种氟氧头孢母核的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4532233A (en) * | 1982-12-23 | 1985-07-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Fluoromethylthiooxacephalosporins |
| CN1922191A (zh) * | 2004-02-20 | 2007-02-28 | 盐野义制药株式会社 | 氧头孢烯晶体 |
| CN1980939A (zh) * | 2004-07-08 | 2007-06-13 | 盐野义制药株式会社 | 1－氧杂头孢菌素－7α－甲氧基－3－氯甲基衍生物的生产方法 |
| WO2007105253B1 (en) * | 2006-03-15 | 2007-12-06 | Carthesia S A A Di Emanuela Mi | PREPARATION OF (1-OXA- OR l-THIA-)3- CEPHEM DERIVATIVES |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5967289A (ja) * | 1982-10-08 | 1984-04-16 | Shionogi & Co Ltd | Ｎ−ハロアシルアミノオキサセフアム誘導体 |
-
2012
- 2012-11-09 CN CN201210447330.6A patent/CN102952149B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4532233A (en) * | 1982-12-23 | 1985-07-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Fluoromethylthiooxacephalosporins |
| CN1922191A (zh) * | 2004-02-20 | 2007-02-28 | 盐野义制药株式会社 | 氧头孢烯晶体 |
| CN101440098A (zh) * | 2004-02-20 | 2009-05-27 | 盐野义制药株式会社 | 氧头孢烯晶体 |
| CN1980939A (zh) * | 2004-07-08 | 2007-06-13 | 盐野义制药株式会社 | 1－氧杂头孢菌素－7α－甲氧基－3－氯甲基衍生物的生产方法 |
| WO2007105253B1 (en) * | 2006-03-15 | 2007-12-06 | Carthesia S A A Di Emanuela Mi | PREPARATION OF (1-OXA- OR l-THIA-)3- CEPHEM DERIVATIVES |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 7-苯乙酰氨基-3-乙烯基头孢烷酸对甲氧苄酯的合成工艺研究;高鑫;《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》;20080315;参见正文第9页流程图 * |
| Synthetic studies on .beta.-lactam antibiotics. 12. Stereocontrolled synthesis of 7.alpha.-methoxy-1-oxacephems from 6-epipenicillin G;Shoichiro Uyeo,等，;《J. Am. Chem. Soc.》;19790718;第101卷(第15期);参见第4404页左栏第2段 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102952149A (zh) | 2013-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102952149B (zh) | 一种氟氧头孢中间体的一锅合成法 | |
| CN102786448B (zh) | 一种合成belinostat的方法 | |
| CN101235045A (zh) | 头孢西丁钠的制备方法 | |
| CN104326909A (zh) | 一种制备α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯及合成比拉斯汀的方法 | |
| CN112358427A (zh) | 一种三氟甲硫酯类化合物的合成方法 | |
| CN1612880A (zh) | 制备苯基丝氨酸及其类似物的方法 | |
| CN106749335B (zh) | 一种卤代氧头孢类中间体的制备方法和应用 | |
| CN103044416A (zh) | 一种卡芦莫南钠的合成方法 | |
| CN103804414B (zh) | 用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物以及由其制备瑞舒伐他汀钙的方法 | |
| CN102924540B (zh) | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 | |
| CN100497347C (zh) | 一种工业化生产法罗培南钠的方法 | |
| CN108033990A (zh) | 地塞米松中间体的制备方法 | |
| CN104072578A (zh) | 天然产物Tubulysin U的制备方法 | |
| CN100390180C (zh) | 氯吡格雷及其盐的制备方法 | |
| JPH08253482A (ja) | 結晶形態のカルバペネム化合物 | |
| CN114456217A (zh) | 一种烯糖化合物的合成方法 | |
| KR100663167B1 (ko) | 염산 이토프리드의 제조방법 | |
| CN104513837A (zh) | 一种(r)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法 | |
| CN111909148A (zh) | 一种吲哚嗪衍生物及其制备方法 | |
| JP5709101B2 (ja) | ヒドロキシプロリン誘導体の製造法 | |
| CN104292222A (zh) | 一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法 | |
| CN1706786A (zh) | 2－甲氧基－5碘苯酚的合成方法 | |
| CN104327098A (zh) | 一种头孢他美酸二异丙胺盐 | |
| CN105418507A (zh) | 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法 | |
| CN104098642A (zh) | 醋酸可的松的中间体、其制备方法以及其在制备醋酸可的松中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |