CN100390180C

CN100390180C - 氯吡格雷及其盐的制备方法

Info

Publication number: CN100390180C
Application number: CNB2005101115624A
Authority: CN
Inventors: 毛海舫; 潘仙华; 陆佳庆
Original assignee: Shanghai Institute of Technology
Current assignee: Shanghai Institute of Technology
Priority date: 2005-12-15
Filing date: 2005-12-15
Publication date: 2008-05-28
Anticipated expiration: 2025-12-15
Also published as: CN1775782A

Abstract

本发明公开了一种氯吡格雷及其盐的制备方法，包括下列步骤：(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用硫酸或氯化亚砜作为催化剂，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶在溶剂中在碱的作用下缩合生成氯吡格雷碱。将上述氯吡格雷碱与酸反应得到氯吡格雷盐。本发明通过简单的反应路线得到了高光学纯度、高收率的氯吡格雷碱。通过进一步的酸碱中和反应，本发明还可以得到经过提纯的氯吡格雷盐。

Description

氯吡格雷及其盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种杂环化合物，在稠环系中至少有一个杂环具有硫原子作为仅有的环杂原子，更具体的说是涉及一种氯吡格雷及其盐的制备方法。

背景技术

氯吡格雷是分子式为(I)的化合物，能抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝聚作用，作为抗血栓药于1993年正式上市。关于氯吡格雷的合成方法目前有利用手性邻氯苯苷氨酸为原料合成的美国专利US5204469，合成氯吡格雷消旋体然后进行拆分的美国专利US48747265，也有用(R)-α-对甲苯磺酰氧基-(2-氯苯基)乙酸与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶缩合合成氯吡格雷的报道。但是上述方法，反应复杂，得到氯吡格雷的收率及光学纯度不高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种路线简单，高收率与高光学纯度的氯吡格雷及其盐的制备方法。

本发明所采用的技术方案：一种氯吡格雷的制备方法，包括下列步骤：

(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用硫酸或氯化亚砜作为催化剂，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；

(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶在溶剂中在碱的作用下缩合生成氯吡格雷碱。

步骤(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光学纯度≥90％。

步骤(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光学纯度优选≥97％。

步骤(b)所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。

步骤(b)所述溶剂优选丙酮或甲醇。

步骤(b)所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶中的任意一种。

步骤(b)所述碱优选碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的任意一种。

一种氯吡格雷盐的制备方法，将上述氯吡格雷碱与酸反应得到氯吡格雷盐。

所述酸选自氯化氢、氢溴酸、硫酸或樟脑磺酸中的任意一种。

所述酸优选氯化氢、硫酸与樟脑磺酸。

本发明的有益效果是：本发明选自高光学纯度的(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸作为反应原料物，通过酯化、缩合反应得到了高光学纯度、高收率的氯吡格雷碱。通过进一步的酸碱中和反应，本发明还可以得到氯吡格雷盐，进一步对氯吡格雷进行了提纯。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详细描述：一种氯吡格雷的制备方法，包括下列步骤：(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用硫酸或氯化亚砜作为催化剂，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶在溶剂中在碱的作用下缩合生成氯吡格雷碱。步骤(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光学纯度≥90％。步骤(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光学纯度优选≥97％。步骤(b)所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。步骤(b)所述溶剂优选丙酮或甲醇。步骤(b)所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶中的任意一种。步骤(b)所述碱优选碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的任意一种。一种氯吡格雷盐的制备方法，将上述氯吡格雷碱与酸反应得到氯吡格雷盐。所述酸选自氯化氢、氢溴酸、硫酸或樟脑磺酸中的任意一种。所述酸优选氯化氢、硫酸与樟脑磺酸。本发明合成路线如下所示：

实施例1

1000ml三口烧瓶中加入(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸124克(0.5mol，光学纯度为99.5％)，500ml无水甲醇，20克浓硫酸，回流反应5小时。然后减压或常压回收多余甲醇，冷却后加入250ml乙醚，100克冰水，洗涤分层后，用100ml碳酸氢钠溶液洗至中性，用20克无水硫酸钠干燥有机相后，有机相减压浓缩到小体积，然后减压蒸馏得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯115克，其收率87.7％，光学纯度为99.5％ee.

实施例2

1000ml三口烧瓶中加入(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸124克(0.5mol，光学纯度为99.1％)，500ml无水甲醇，90克氯化亚砜(0.75mol)，室温搅拌反应24小时。然后减压或常压回收多余甲醇与氯化亚砜，再减压蒸馏得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯121克，其收率92.4％，光学纯度为98.9％ee.

实施例3

在500ml三口瓶中加入32.7克(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(0.125mol)，三乙胺15克(0.15mol)，17.5克4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶(0.125mol)与200ml甲醇，回流反应8小时。反应结束后，冷却到室温，过滤去除固体，并用少量甲醇洗涤固体，合并滤液与洗液，减压回收甲醇至干。用150ml乙酸乙酯溶解所得氯吡格雷游离碱，并转移到另一500ml三口烧瓶内，冷却到-5℃，通入氯化氢气体2.8L，析出白色(+)-氯吡格雷盐酸盐晶体，过滤洗涤后，进行干燥，得产物35.7克(80％收率)，光学纯度为99.5％。

实施例4

在500ml三口瓶中加入32.7克(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(0.125mol)，无水碳酸钾27.6克(0.20mol)，17.5克4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶(0.125mol)与300ml甲醇，回流反应8小时。反应结束后，冷却到室温，过滤去除固体，并用少量甲醇洗涤固体，合并滤液与洗液，减压回收甲醇至干。用200ml丙酮溶解所得氯吡格雷游离碱，并过滤转移到另-500ml三口烧瓶内，冷却到0℃，加入樟脑磺酸31.2克，析出白色(+)-氯吡格雷樟脑磺酸盐晶体，过滤洗涤后，进行干燥，得产物56.2克(85％收率)，光学纯度为99.7％。

实施例5

在500ml三口瓶中加入32.7克(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(0.125mol)，碳酸钠16克(0.15mol)，17.5克4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶(0.125mol)与200ml丙酮，回流反应8小时。反应结束后，冷却到室温，过滤去除固体，并用少量丙酮洗涤固体，合并滤液与洗液，减压回收丙酮至干。用150ml乙酸乙酯溶解所得氯吡格雷游离碱，并转移到另一500ml三口烧瓶内，冷却到-5℃，滴加硫酸12.25克(0.125mol)，析出白色(+)-氯吡格雷盐酸盐晶体，过滤洗涤后，进行干燥，得产物49.2克(78.3％收率)，光学纯度为99.2％。

以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种氯吡格雷的制备方法，包括下列步骤：

2.根据权利要求1所述一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光学纯度≥90％。

3.根据权利要求1所述一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光学纯度≥97％。

4.根据权利要求1所述一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤(b)所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。

5.根据权利要求1所述一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤(b)所述溶剂选自丙酮或甲醇。

6.根据权利要求1所述一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤(b)所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶中的任意一种。

7.根据权利要求1所述一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤(b)所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的任意一种。