CN1775782A - 氯吡格雷及其盐的制备方法 - Google Patents

氯吡格雷及其盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1775782A
CN1775782A CN 200510111562 CN200510111562A CN1775782A CN 1775782 A CN1775782 A CN 1775782A CN 200510111562 CN200510111562 CN 200510111562 CN 200510111562 A CN200510111562 A CN 200510111562A CN 1775782 A CN1775782 A CN 1775782A
Authority
CN
China
Prior art keywords
clopidogrel
preparation
bromo
salt
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 200510111562
Other languages
English (en)
Other versions
CN100390180C (zh
Inventor
毛海舫
潘仙华
陆佳庆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Technology
Original Assignee
Shanghai Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Technology filed Critical Shanghai Institute of Technology
Priority to CNB2005101115624A priority Critical patent/CN100390180C/zh
Publication of CN1775782A publication Critical patent/CN1775782A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100390180C publication Critical patent/CN100390180C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种氯吡格雷及其盐的制备方法，包括下列步骤：(a)以(－)－α－溴－(2－氯苯基)乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用硫酸或氯化亚砜作为催化剂，得到(－)－α－溴－(2－氯苯基)乙酸甲酯；(b)使上述(－)－α－溴－(2－氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7－四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶在溶剂中在碱的作用下缩合生成氯吡格雷碱。将上述氯吡格雷碱与酸反应得到氯吡格雷盐。本发明通过简单的反应路线得到了高光学纯度、高收率的氯吡格雷碱。通过进一步的酸碱中和反应，本发明还可以得到经过提纯的氯吡格雷盐。

Description

氯吡格雷及其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物，在稠环系中至少有一个杂环具有硫原子作为仅有的环杂原子，更具体的说是涉及一种氯吡格雷及其盐的制备方法。
背景技术
氯吡格雷是分子式为(I)的化合物，能抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝聚作用，作为抗血栓药于1993年正式上市。关于氯吡格雷的合成方法目前有利用手性邻氯苯苷氨酸为原料合成的美国专利US5204469，合成氯吡格雷消旋体然后进行拆分的美国专利US48747265，也有用(R)-α-对甲苯磺酰氧基-(2-氯苯基)乙酸与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶缩合合成氯吡格雷的报道。但是上述方法，反应复杂，得到氯吡格雷的收率及光学纯度不高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种路线简单，高收率与高光学纯度的氯吡格雷及其盐的制备方法。
本发明所采用的技术方案：一种氯吡格雷的制备方法，包括下列步骤：
(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用硫酸或氯化亚砜作为催化剂，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；
(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶在溶剂中在碱的作用下缩合生成氯吡格雷碱。
步骤(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光学纯度≥90％。
步骤(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光学纯度优选≥97％。
步骤(b)所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。
步骤(b)所述溶剂优选丙酮或甲醇。
步骤(b)所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶中的任意一种。
步骤(b)所述碱优选碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的任意一种。
一种氯吡格雷盐的制备方法，将上述氯吡格雷碱与酸反应得到氯吡格雷盐。
所述酸选自氯化氢、氢溴酸、硫酸或樟脑磺酸中的任意一种。
所述酸优选氯化氢、硫酸与樟脑磺酸。
本发明的有益效果是：本发明选自高光学纯度的(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸作为反应原料物，通过酯化、缩合反应得到了高光学纯度、高收率的氯吡格雷碱。通过进一步的酸碱中和反应，本发明还可以得到氯吡格雷盐，进一步对氯吡格雷进行了提纯。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细描述：一种氯吡格雷的制备方法，包括下列步骤：(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用硫酸或氯化亚砜作为催化剂，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶在溶剂中在碱的作用下缩合生成氯吡格雷碱。步骤(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光学纯度≥90％。步骤(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光学纯度优选≥97％。步骤(b)所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。步骤(b)所述溶剂优选丙酮或甲醇。步骤(b)所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶中的任意一种。步骤(b)所述碱优选碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的任意一种。一种氯吡格雷盐的制备方法，将上述氯吡格雷碱与酸反应得到氯吡格雷盐。所述酸选自氯化氢、氢溴酸、硫酸或樟脑磺酸中的任意一种。所述酸优选氯化氢、硫酸与樟脑磺酸。本发明合成路线如下所示：
Figure A20051011156200051
实施例1
1000ml三口烧瓶中加入(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸124克(0.5mol，光学纯度为99.5％)，500ml无水甲醇，20克浓硫酸，回流反应5小时。然后减压或常压回收多余甲醇，冷却后加入250ml乙醚，100克冰水，洗涤分层后，用100ml碳酸氢钠溶液洗至中性，用20克无水硫酸钠干燥有机相后，有机相减压浓缩到小体积，然后减压蒸馏得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯115克，其收率87.7％，光学纯度为99.5％ee.
实施例2
1000ml三口烧瓶中加入(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸124克(0.5mol，光学纯度为99.1％)，500ml无水甲醇，90克氯化亚砜(0.75mol)，室温搅拌反应24小时。然后减压或常压回收多余甲醇与氯化亚砜，再减压蒸馏得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯121克，其收率92.4％，光学纯度为98.9％ee.
实施例3
在500ml三口瓶中加入32.7克(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(0.125mol)，三乙胺15克(0.15mol)，17.5克4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶(0.125mol)与200ml甲醇，回流反应8小时。反应结束后，冷却到室温，过滤去除固体，并用少量甲醇洗涤固体，合并滤液与洗液，减压回收甲醇至干。用150ml乙酸乙酯溶解所得氯吡格雷游离碱，并转移到另一500ml三口烧瓶内，冷却到-5℃，通入氯化氢气体2.8L，析出白色(+)-氯吡格雷盐酸盐晶体，过滤洗涤后，进行干燥，得产物35.7克(80％收率)，光学纯度为99.5％。
实施例4
在500ml三口瓶中加入32.7克(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(0.125mol)，无水碳酸钾27.6克(0.20mol)，17.5克4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶(0.125mol)与300ml甲醇，回流反应8小时。反应结束后，冷却到室温，过滤去除固体，并用少量甲醇洗涤固体，合并滤液与洗液，减压回收甲醇至干。用200ml丙酮溶解所得氯吡格雷游离碱，并过滤转移到另一500ml三口烧瓶内，冷却到0℃，加入樟脑磺酸31.2克，析出白色(+)-氯吡格雷樟脑磺酸盐晶体，过滤洗涤后，进行干燥，得产物56.2克(85％收率)，光学纯度为99.7％。
实施例5
在500ml三口瓶中加入32.7克(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(0.125mol)，碳酸钠16克(0.15mol)，17.5克4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶(0.125mol)与200ml丙酮，回流反应8小时。反应结束后，冷却到室温，过滤去除固体，并用少量丙酮洗涤固体，合并滤液与洗液，减压回收丙酮至干。用150ml乙酸乙酯溶解所得氯吡格雷游离碱，并转移到另一500ml三口烧瓶内，冷却到-5℃，滴加硫酸12.25克(0.125mol)，析出白色(+)-氯吡格雷盐酸盐晶体，过滤洗涤后，进行干燥，得产物49.2克(78.3％收率)，光学纯度为99.2％。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种氯吡格雷的制备方法，包括下列步骤：
(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用硫酸或氯化亚砜作为催化剂，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；
(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶在溶剂中在碱的作用下缩合生成氯吡格雷碱。
2.根据权利要求1所述一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光学纯度≥90％。
3.根据权利要求1所述一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光学纯度≥97％。
4.根据权利要求1所述一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤(b)所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。
5.根据权利要求1所述一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤(b)所述溶剂选自丙酮或甲醇。
6.根据权利要求1所述一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤(b)所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶中的任意一种。
7.根据权利要求1所述一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤(b)所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的任意一种。
8.一种氯吡格雷盐的制备方法，将上述氯吡格雷碱与酸反应得到氯吡格雷盐。
9.根据权利要求8所述一种氯吡格雷盐的制备方法，其特征在于所述酸选自氯化氢、氢溴酸、硫酸或樟脑磺酸中的任意一种。
10.根据权利要求8所述一种氯吡格雷盐的制备方法，其特征在于所述酸选自氯化氢、硫酸或樟脑磺酸中的任意一种。
CNB2005101115624A 2005-12-15 2005-12-15 氯吡格雷及其盐的制备方法 Expired - Fee Related CN100390180C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005101115624A CN100390180C (zh) 2005-12-15 2005-12-15 氯吡格雷及其盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005101115624A CN100390180C (zh) 2005-12-15 2005-12-15 氯吡格雷及其盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1775782A true CN1775782A (zh) 2006-05-24
CN100390180C CN100390180C (zh) 2008-05-28

Family

ID=36765519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005101115624A Expired - Fee Related CN100390180C (zh) 2005-12-15 2005-12-15 氯吡格雷及其盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100390180C (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101774914A (zh) * 2010-01-28 2010-07-14 天津市中央药业有限公司 一种α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的合成方法
CN102336766A (zh) * 2010-07-16 2012-02-01 齐鲁制药有限公司 一锅法制备消旋氯吡格雷的方法
CN101775001B (zh) * 2010-01-28 2012-07-04 天津市中央药业有限公司 采用固体酸催化酯化合成硫酸氢氯吡格雷中间体的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4847269A (en) * 1985-04-11 1989-07-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating intraocular hypertension
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
ATE349451T1 (de) * 2001-01-24 2007-01-15 Cadila Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung von clopidogrel
US6495691B1 (en) * 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
ITMI20020933A1 (it) * 2002-05-03 2003-11-03 Danimite Dipharma S P A Procedimento per la sintesi di clopidogrel

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101774914A (zh) * 2010-01-28 2010-07-14 天津市中央药业有限公司 一种α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的合成方法
CN101775001B (zh) * 2010-01-28 2012-07-04 天津市中央药业有限公司 采用固体酸催化酯化合成硫酸氢氯吡格雷中间体的方法
CN101774914B (zh) * 2010-01-28 2012-11-21 天津市中央药业有限公司 一种α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的合成方法
CN102336766A (zh) * 2010-07-16 2012-02-01 齐鲁制药有限公司 一锅法制备消旋氯吡格雷的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN100390180C (zh) 2008-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112552288A (zh) 一种4-肟-5`-（2-甲基丙酰基）尿苷的制备方法
CN101541818A (zh) 4’-叠氮基胞苷衍生物的制备方法
CN1256275A (zh) 亚砜化合物和丙酮的络合物,及其生产方法
CA2872171A1 (en) Process for the preparation of 2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-ribofuranosyl nucleoside compounds
CN102395591B (zh) 一种合成普拉格雷的方法
CN1775782A (zh) 氯吡格雷及其盐的制备方法
CN101585770B (zh) 咖啡酸双酯类化合物与其制备方法及其在制备防治血栓药物中的应用
CN101597281B (zh) 拉米夫定及其中间体的制备方法
CN102952149B (zh) 一种氟氧头孢中间体的一锅合成法
CN111018678B (zh) 一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法
CN1563002A (zh) 恩曲他滨适合工业化的制备方法
CN101481346B (zh) 一种碳青霉烯类抗生素侧链的制备方法
CN110981779B (zh) R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
CN101492482B (zh) 一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺
CN103694231A (zh) 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法
CN106279207A (zh) 一种头孢地尼的合成方法
CN103664888A (zh) 埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
CN1563003A (zh) 拉米夫啶适合工业化的制备方法
CN106892932A (zh) 一种非甾体抗炎镇痛药氯诺昔康的制备方法
CN100457711C (zh) 2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物或其盐的制备方法
CN115504864A (zh) 从工业大麻中获取高纯度大麻二酚的方法
CN107629039B (zh) 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体
CN105017284A (zh) 头孢唑肟丙匹酯的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
CN101597225A (zh) 3,3-二甲基-1-茚酮的合成方法
CN102399141A (zh) 一种新的吉法酯关键中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: Taizhou Zhiqing Chemical Co., Ltd.

Assignor: Shanghai Institute of Technology

Contract fulfillment period: 2008.5.30 to 2014.5.30 contract change

Contract record no.: 2009330001762

Denomination of invention: S-type clopidogrel and preparation method of its salt

Granted publication date: 20080528

License type: Exclusive license

Record date: 2009.7.29

LIC Patent licence contract for exploitation submitted for record

Free format text: EXCLUSIVE LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.5.30 TO 2014.5.30; CHANGE OF CONTRACT

Name of requester: TAIZHOU CITY ZHIQING CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.

Effective date: 20090729

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080528

Termination date: 20141215

EXPY Termination of patent right or utility model