CN103694231A - 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备方法，通过发明一套乙醛酸薄荷醇酯CME-I的合成工艺，使得该步合成收率大为提高，产品质量稳定，从而是拉米夫定中间体HMDS成本大大降低。乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成过程中，通过亚硫酸氢钠和甲醛的加成反应，使得在反应的过程中，反应条件温和，除了回流进行酯化后，操作基本上处于常温条件。乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成过程中，仅酯化和萃取时使用到环己烷作为溶剂，其余均为水相中反应，大大降低操作的危险性，增加安全可靠性，且单一溶剂便于回收，进一步降低产品成本。
Description
技术领域
本发明属于有机合成药物领域，特别涉及一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备工艺。
背景技术
拉米夫定是一种具有良好抗病毒活性的药物原料，主要用于抗乙肝及抗艾滋病病毒，是目前治疗乙肝及艾滋病鸡尾酒疗法中的主要活性成分，其合成均需通过中间体的合成过度。
拉米夫定中间体HDMS的分子式：C15H17O6N3S.H2O，其化学名称：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮水杨酸盐。
英文名称：2(R)-(HYDROXY METHYL)-5(S)CYTOSIN-1’-YL-1,3-OXATHIOLANE SALICYLIC ACID SALT。
结构式见图：
US5047407，徐凤杰，杨永忠（西安瑞连近代电子材料有限公司）.拉米夫定的合成进展.云南化工.2009.36（6）.-33-35，裴芳（大连理工大学化学工程硕士）的《拉米夫定工业化合成工艺优化研究》，王先登，陈国华等（中国药科大学）.拉米夫定的合成工艺改进.中国药物化学杂志.2008.18（3）.203-205，陈卫华（山东大学有机化学硕士）的《盐酸肼屈嗪、拉米夫定和左旋薄荷酰胺的合成》，等公开了该化合物的制备方法。
美国专利US5047407公布的路线是以2-溴代二乙氧基乙烷为原料，与硫代苯甲酸反应后氢氧化钠水解得2-琉基二乙氧基乙烷，与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷，再与三氟甲基磺酸三甲基硅脂催化下，与用三甲基硅烷保护的胞嘧啶反应，乙酰化，柱层析去除反式体，脱乙酰基后得顺式产物；乙酰化的顺式产物与氯甲酸薄荷醇酯反应，重结晶分离出（2R,5S）异构体，氨解得到拉米夫定，该方法2-琉基二乙氧基乙烷与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷其反应收率低，原料获得复杂，还需要去除反式体，导致收率大大下降，成本提高，且用层析柱不利于工业生产。
徐凤杰，杨永忠（西安瑞连近代电子材料有限公司）.拉米夫定的合成进展.云南化工.2009.36（6）.-33-35文中对拉米夫定的合成及前景进行了综述，提到以薄荷醇及乙醛酸为原料的5步合成拉米夫定的工业化生产工艺，但并未对乙醛酸薄荷醇酯CME-I的合成工艺进行详述和优化。
裴芳（大连理工大学化学工程硕士）的《拉米夫定工业化合成工艺优化研究》也是以薄荷醇及乙醛酸为原料的反应路线，通过优化反应时间、溶剂和真空度来提高乙醛酸薄荷醇酯CME-I的产品收率。该方法对以前的工艺进行的改进，但改进优化的效果较小，生产操作不够简便，反应条件不够温和。
王先登，陈国华等（中国药科大学）.拉米夫定的合成工艺改进.中国药物化学杂志.2008.18（3）.203-205文中是以L-薄荷醇为起始原料，在对甲基苯磺酸催化下与L-酒石酸发生酯化反应，在经过高碘酸钠氧化后生成乙醛酸薄荷醇酯CME-I。该方法生产操作复杂，高碘酸钠的使用和回收不够简便，且存在诱导加成失败的现象，需要重新洗涤回收，再次进行诱导合成，过程不能进行在线监控，使得经常性的重新合成，原料耗用比较高，成本较高。
陈卫华（山东大学有机化学硕士）的《盐酸肼屈嗪、拉米夫定和左旋薄荷酰胺的合成》文中是以薄荷醇基-5-羟基-1,3-噻唑-2-羧酸酯CME-II为原料的反应路线，使用苯甲醛保护胞嘧啶，从而使六甲基硅氮烷的用量大大减少，进而减少硅氮烷的影响，优化反应条件。但对乙醛酸薄荷醇酯CME-I的合成工艺并未优化。
发明内容
本发明目的就是为了提供一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备方法，包括以下步骤：
（1）乙醛酸薄荷醇酯CME-I的制备：
于500ml四口瓶中加入环己烷250ml，L-薄荷醇260g（1.6667mol），乙醛酸42g（0.5676mol），浓硫酸1.5g，升温回流，回流反应5.5-7小时，反应液使用气相色谱法分析反应终点，CME-I:薄荷醇约为50:50，回流时将反应中的水分出；反应结束后，降温至32-35℃，用纯化水2×100ml，2-3次洗涤有机层，有机层备用；
于另一2000ml四口瓶中加入纯化水1000ml，亚硫酸氢钠50g（0.4807mol），搅拌至澄清。将上述有机层加入该亚硫酸氢钠溶液中，20-30℃搅拌12小时，反应液使用气相色谱法分析反应终点，CMI-I含量≤10%；反应结束后，静置分层，水层再使用2×150ml环己烷洗涤2次，水洗结束后，在30-35分钟内滴加45ml30%甲醛水溶液(0.4501mol)，20-30℃下搅拌4-4.2小时，抽滤，抽滤时使用200ml纯化水洗涤滤饼，抽滤结束后48-55℃下烘干12小时，得白色粉末状固体CME-I。
（2）薄荷醇基-5-羟基-1,3-噻唑-2-羧酸酯CME-II的制备：
于1000ml四口瓶中加入甲苯400ml，上述CME-I75g（0.3538mol），冰醋酸6g，升温回流，回流反应3-3.2小时，回流时将反应中的水分出，降温至49-50℃，加入2，5-二羟基-1，4二噻烷25g（0.1645mol），升温回流3小时，反应结束后，降温至50℃，抽滤，滤液减压蒸干甲苯，加入200ml正己烷，降温至30℃，加入3ml三乙胺，然后降温至0-5℃，保温一小时，抽滤，滤饼于50℃下干燥，得白色或淡黄色粉末状固体CME-II；
（3）(2R,5R)-5-(4-氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-[1,3]-噁噻烷-2-羧酸-2S-异丙基)-5R-甲基-1R-环己酯CME-III的制备：
于500ml四口瓶中加入二氯甲烷250ml，上述CME-II56g（0.1644mol），DMF50ml，甲磺酸0.175g，降温至0-5℃，滴加二氯亚砜25g（0.2101mol），保温2.8-3小时，常压蒸馏200ml二氯甲烷，降温至常温，瓶中氯化液备用。
另于500ml四口瓶中加入甲苯100ml，六甲基二硅氮烷35g（0.2174mol），胞嘧啶20g（0.1802mol），回流至澄清，降温至55℃，加入三乙胺20ml，将氯化液在60分钟内滴入，保温5-5.3小时，瓶中缩合液备用；
另于1000ml四口瓶中加入水300ml，三乙胺20ml，将缩合液加入，保温搅拌20小时，抽滤，滤饼使用100ml乙酸乙酯打浆洗涤，抽滤，滤饼于50℃下干燥，得白色粉末状固体CME-III。
（4）HDMS的制备
于1000ml四口瓶中加入纯化水120ml，磷酸氢二钾45g，无水乙醇250ml，上述CME-III35g（0.0919mol），常温下滴入硼氢化钠溶液（10g硼氢化钠（0.2632mol）溶于30ml0.5%氢氧化钠溶液中），20-30℃保温8小时，静置分层；然后将有机层减压蒸干，蒸干后加入纯化水100ml，甲苯30ml，搅拌30分钟，静置，分去甲苯层，水层中加入水杨酸15g（0.1087mol），20-30℃保温2小时，抽滤，滤饼用50ml纯化水进行洗涤，抽干后，干燥得白色粉末状固体产品30g，即拉米夫定中间体HDMS。
本发明的优点是：
1、通过发明一套乙醛酸薄荷醇酯CME-I的合成工艺，使得该步合成收率大为提高，产品质量稳定，从而是拉米夫定中间体HMDS成本大大降低。
2、乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成过程中，通过亚硫酸氢钠和甲醛的加成反应，使得在反应的过程中，反应条件温和，除了回流进行酯化后，操作基本上处于常温条件。
3、乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成过程中，仅酯化和萃取时使用到环己烷作为溶剂，其余均为水相中反应，大大降低操作的危险性，增加安全可靠性，且单一溶剂便于回收，进一步降低产品成本。
4、乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成过程中，两次使用气相色谱法进行反应重点判断，从而增加反应流程的稳定性，收率的稳定性，进而降低整个产品的成本。
具体实施方式
实施例1
一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备方法，包括以下步骤：
（1）乙醛酸薄荷醇酯CME-I的制备：
于500ml四口瓶中加入环己烷250ml，L-薄荷醇260g（1.6667mol），乙醛酸42g（0.5676mol），浓硫酸1.5g，升温回流，回流反应5.5-7小时，反应液使用气相色谱法分析反应终点，CME-I:薄荷醇约为50:50，回流时将反应中的水分出；反应结束后，降温至32-35℃，用纯化水2×100ml，2-3次洗涤有机层，有机层备用；
于另一2000ml四口瓶中加入纯化水1000ml，亚硫酸氢钠50g（0.4807mol），搅拌至澄清。将上述有机层加入该亚硫酸氢钠溶液中，20-30℃搅拌12小时，反应液使用气相色谱法分析反应终点，CMI-I含量≤10%；反应结束后，静置分层，水层再使用2×150ml环己烷洗涤2次，水洗结束后，在30-35分钟内滴加45ml30%甲醛水溶液(0.4501mol)，20-30℃下搅拌4-4.2小时，抽滤，抽滤时使用200ml纯化水洗涤滤饼，抽滤结束后48-55℃下烘干12小时，得白色粉末状固体CME-I约102g，收率约85%。
（2）薄荷醇基-5-羟基-1,3-噻唑-2-羧酸酯CME-II的制备：
于1000ml四口瓶中加入甲苯400ml，上述CME-I75g（0.3538mol），冰醋酸6g，升温回流，回流反应3-3.2小时，回流时将反应中的水分出，降温至49-50℃，加入2，5-二羟基-1，4二噻烷25g（0.1645mol），升温回流3小时，反应结束后，降温至50℃，抽滤，滤液减压蒸干甲苯，加入200ml正己烷，降温至30℃，加入3ml三乙胺，然后降温至0-5℃，保温一小时，抽滤，滤饼于50℃下干燥，得白色或淡黄色粉末状固体CME-II88g，收率约为86%；
（3）(2R,5R)-5-(4-氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-[1,3]-噁噻烷-2-羧酸-2S-异丙基)-5R-甲基-1R-环己酯CME-III的制备：
于500ml四口瓶中加入二氯甲烷250ml，上述CME-II56g（0.1644mol），DMF50ml，甲磺酸0.175g，降温至0-5℃，滴加二氯亚砜25g（0.2101mol），保温2.8-3小时，常压蒸馏200ml二氯甲烷，降温至常温，瓶中氯化液备用。
另于500ml四口瓶中加入甲苯100ml，六甲基二硅氮烷35g（0.2174mol），胞嘧啶20g（0.1802mol），回流至澄清，降温至55℃，加入三乙胺20ml，将氯化液在60分钟内滴入，保温5-5.3小时，瓶中缩合液备用；
另于1000ml四口瓶中加入水300ml，三乙胺20ml，将缩合液加入，保温搅拌20小时，抽滤，滤饼使用100ml乙酸乙酯打浆洗涤，抽滤，滤饼于50℃下干燥，得白色粉末状固体CME-III50g，收率约为80%。
（4）HDMS的制备
于1000ml四口瓶中加入纯化水120ml，磷酸氢二钾45g，无水乙醇250ml，上述CME-III35g（0.0919mol），常温下滴入硼氢化钠溶液（10g硼氢化钠（0.2632mol）溶于30ml0.5%氢氧化钠溶液中），20-30℃保温8小时，静置分层；然后将有机层减压蒸干，蒸干后加入纯化水100ml，甲苯30ml，搅拌30分钟，静置，分去甲苯层，水层中加入水杨酸15g（0.1087mol），20-30℃保温2小时，抽滤，滤饼用50ml纯化水进行洗涤，抽干后，干燥得白色粉末状固体产品30g，即拉米夫定中间体HDMS，收率约为85%。
本产品的质量状况是：
性状：类白色至浅黄色结晶性粉末或颗粒
溶解度：略溶于甲醇
鉴别：HPLC图谱中供试品主峰保留时间应与对照品一致
卡氏水分：不大于5.0%
比旋度：不小于–80o
HPLC纯度
（a）纯度不小于80.0%
（b）水杨酸不大于20.0%
（c）羧酸不大于0.5%
（d）RRT0.9处的杂质不大于1.0%
（e）任何其它未知杂质不大于0.5%
（f）HDMS和水杨酸总和不小于98.5%。
Claims (1)
1.一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）乙醛酸薄荷醇酯CME-I的制备：
于500ml四口瓶中加入环己烷250ml，L-薄荷醇260g（1.6667mol），乙醛酸42g（0.5676mol），浓硫酸1.5g，升温回流，回流反应5.5-7小时，反应液使用气相色谱法分析反应终点，CME-I:薄荷醇约为50:50，回流时将反应中的水分出；反应结束后，降温至32-35℃，用纯化水2×100ml，2-3次洗涤有机层，有机层备用；
于另一2000ml四口瓶中加入纯化水1000ml，亚硫酸氢钠50g（0.4807mol），搅拌至澄清；
将上述有机层加入该亚硫酸氢钠溶液中，20-30℃搅拌12小时，反应液使用气相色谱法分析反应终点，CMI-I含量≤10%；反应结束后，静置分层，水层再使用2×150ml环己烷洗涤2次，水洗结束后，在30-35分钟内滴加45ml 30%甲醛水溶液(0.4501mol)，20-30℃下搅拌4-4.2小时，抽滤，抽滤时使用200ml纯化水洗涤滤饼，抽滤结束后48-55℃下烘干12小时，得白色粉末状固体CME-I；
（2）薄荷醇基-5-羟基-1,3-噻唑-2-羧酸酯CME-II的制备：
于1000ml四口瓶中加入甲苯400ml，上述CME-I 75g（0.3538mol），冰醋酸6g，升温回流，回流反应3-3.2小时，回流时将反应中的水分出，降温至49-50℃，加入2，5-二羟基-1，4二噻烷25g（0.1645mol），升温回流3小时，反应结束后， 降温至50℃，抽滤，滤液减压蒸干甲苯，加入200ml正己烷，降温至30℃，加入3ml三乙胺，然后降温至0-5℃，保温一小时，抽滤，滤饼于50℃下干燥，得白色或淡黄色粉末状固体CME-II；
（3）(2R, 5R)-5-(4-氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-[1, 3]- 噁噻烷-2-羧酸-2S-异丙基)-5R-甲基-1R-环己酯 CME-III的制备：
于500ml四口瓶中加入二氯甲烷250ml，上述CME-II56g（0.1644mol），DMF50ml，甲磺酸0.175g，降温至0-5℃，滴加二氯亚砜25g（0.2101mol），保温2.8-3小时，常压蒸馏200ml二氯甲烷，降温至常温，瓶中氯化液备用；
另于500ml四口瓶中加入甲苯100ml，六甲基二硅氮烷35g（0.2174mol），胞嘧啶20g（0.1802mol），回流至澄清，降温至55℃，加入三乙胺20ml，将氯化液在60分钟内滴入，保温5-5.3小时，瓶中缩合液备用；
另于1000ml四口瓶中加入水300ml，三乙胺20ml，将缩合液加入，保温搅拌20小时，抽滤，滤饼使用100ml乙酸乙酯打浆洗涤，抽滤，滤饼于50℃下干燥，得白色粉末状固体CME-III；
（4）HDMS的制备
于1000ml四口瓶中加入纯化水120ml，磷酸氢二钾45g，无水乙醇250ml，上述CME-III 35g （0.0919mol），常温下滴入硼氢化钠溶液（10g硼氢化钠（0.2632mol）溶于30ml 0.5%氢氧化钠溶液中），20-30℃保温8小时，静置分层；然后将有机层减压蒸干，蒸干后加入纯化水100ml，甲苯30ml，搅拌30分钟，静置，分去甲苯层，水层中加入水杨酸15g（0.1087mol），20-30℃保温2小时，抽滤，滤饼用50ml纯化水进行洗涤，抽干后，干燥得白色粉末状固体产品30 g，即拉米夫定中间体HDMS。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140402 |