CN112341336A - 应用醛亚硫酸钠与mgh酯化液反应制备mgh的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种应用醛亚硫酸钠与MGH酯化液反应制备MGH的方法。所述MGH为乙醛酸L‑薄荷醇酯，所述方法包括以下步骤：(1)MGH酯化液与乙醛亚硫酸钠反应得到MGH钠盐溶液；(2)MGH盐溶液与乙醛反应得到含MGH粗品的混合体系；(3)分离，纯化MGH粗品，得到MGH精品和乙醛亚硫酸钠回收液。该方法生产工艺简单，操作简便，反应条件温和，且明显减少了废水和废盐的产生，大大降低了蒸馏废水设备的投入及处理固废的成本。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种应用乙醛亚硫酸钠与MGH酯化液反应制备MGH的方法。
背景技术
MGH(乙醛酸L-薄荷醇酯)是一种重要的手性化合物，是工业生产手性药物拉米夫定及恩曲他滨的重要中间体，也是手性合成中的一个重要的手性源化合物。
目前工业生产的路线如下：
L-薄荷醇与乙醛酸在酸催化下，生成MGH粗品，然后MGH粗品与亚硫酸氢钠反应，生成MGH的亚硫酸盐。该MGH盐具有较好的水溶性，得到的MGH盐水溶液再与甲醛水溶液反应，将MGH盐交换游离得到纯度较高的MGH精品，并且产生大量的甲醛盐水溶液。该生产工艺生产1吨的MGH精品需要产生9吨的废水，其中该废水含有大量的甲醛盐固体，无法排放，需将废水蒸馏，然后将剩余的甲醛盐作为危废处理。废水蒸馏需要占用大量的设备，并且需要大量的能耗，并且浓缩后剩余的危废需要进一步处理。整个废水和危废的处理需要付出巨大的经济代价，因此需要开发出一条经济环保的，可循环的工艺路线，减少三废的产生，提高产品的竞争力。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明目的在于提供一种生产工艺简单，操作简便，反应条件温和，且明显减少了废水和废盐的产生，大大降低了蒸馏废水设备的投入及处理固废的成本的制备MGH的方法。
本发明第一方面，提供一种应用醛亚硫酸钠与乙醛酸L-薄荷醇酯(MGH)酯化液反应制备乙醛酸L-薄荷醇酯(MGH)精品的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，MGH酯化液与醛亚硫酸钠反应，得到MGH盐溶液；
(2)用所述的MGH盐溶液与醛反应，得到含MGH粗品；
(3)分离，纯化MGH粗品，得到乙醛酸L-薄荷醇酯精品和含有醛亚硫酸钠的回收液，其中，醛亚硫酸钠的回收液可任选地套用于步骤(1)；
其中，R为C1-C5烷基。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，MGH酯化液与醛亚硫酸钠的摩尔比＝2.5～1.0:1，优选在1.1～1.0:1。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，MGH盐溶液与醛的摩尔比＝1：1.0～2.5，优选1.1～1.5。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，醛亚硫酸钠的回收液套用次数≥10。
在另一优选例中，所述步骤(1)中的醛亚硫酸钠为烷基醛酸和亚硫酸氢钠反应得到。
在另一优选例中，所述步骤(1)中的醛亚硫酸钠为乙醛亚硫酸钠。
在另一优选例中，步骤(1)中，反应温度为50～90℃，反应体系的pH为4.0～6.0；步骤(2)中，反应体系的pH值为5.0～6.0，反应温度为-10～20℃；步骤(3)中，乙醛酸L-薄荷醇酯精品和含有醛亚硫酸钠的回收液通过以下方法制备：抽滤分离得乙醛酸L-薄荷醇酯精品，滤液浓缩，过滤，得到含醛亚硫酸钠的澄清水溶液，调节pH值为6.0～6.50，即为含有醛亚硫酸钠的回收液，其可任选地套用于步骤(1)。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，惰性溶剂为环己烷和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，反应时间为2～8小时，优选3～5小时。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，反应温度为70～80℃，优选75～80℃。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，反应溶剂为环己烷和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述步骤(1)中还包括：反应结束后，对所述的反应体系进行降温分液，水相用环己烷萃取，合并含有MGH盐的水相。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，反应体系的pH值为5.5～6.0。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的反应温度为0～10℃。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的反应时间为2～5小时，优选2～3小时。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的纯化包括：向体系中加入环己烷，搅拌，降温至5-15℃，搅拌0.5～5小时，优选0.5～2小时，抽滤得到乙醛酸L-薄荷醇酯精品和含有醛亚硫酸钠的回收液。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，含有醛亚硫酸钠的回收液的制备包括：从上述抽滤获得的母液浓缩，搅拌1-3小时后，再次抽滤，调节所获滤液的pH为6.0～6.5，即为含有醛亚硫酸钠的回收液。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，调节含醛亚硫酸钠的澄清水溶液的pH值为6.4。
在另一优选例中，所述反应体系的pH用选自下组的试剂进行调节：碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的醛亚硫酸钠包含来自如下方法得到的醛亚硫酸钠的回收液：
(1’)MGH酯化液与亚硫酸氢钠反应得到MGH盐溶液；
(2’)MGH盐溶液与醛反应得到含MGH粗品；
(3’)分离，纯化MGH粗品，得到乙醛酸L-薄荷醇酯精品和含有醛亚硫酸钠的回收液。
其中，R为C1-C5烷基。
在另一优选例中，所述步骤(1’)中，MGH酯化液与亚硫酸钠的摩尔比＝2.5～1.0:1，优选在1.1～1.0:1。
在另一优选例中，所述步骤(2’)中，MGH盐溶液与醛的摩尔比＝1：1.0～2.5，优选1.1～1.5。
在另一优选例中，所述步骤(3’)中，醛亚硫酸钠的回收液套用次数≥10。
在另一优选例中，步骤(1’)中，实际反应温度为40～80℃，反应的pH为4.0～5.0；步骤(2’)中，反应体系的pH值为5.0～6.0，反应温度为-10～20℃；步骤(3’)中，乙醛酸L-薄荷醇酯精品和含有醛亚硫酸钠的回收液通过以下方法制备：抽滤分离得乙醛酸L-薄荷醇酯精品，滤液浓缩，过滤，得到含醛亚硫酸钠的澄清水溶液，调节pH值为6.0～6.50，即为含有醛亚硫酸钠的回收液，可任选地套用于步骤(1)的反应。
在另一优选例中，所述步骤(1’)实际反应温度为50～60℃。
在另一优选例中，所述步骤(1’)的反应时间为3～6小时。
在另一优选例中，所述步骤(1’)中，反应溶剂为环己烷和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述步骤(1’)中还包括：反应结束后，对所述的反应体系进行降温分液，水相用环己烷萃取，合并含有MGH盐的水相。
在另一优选例中，所述步骤(2’)中，反应体系的pH值为5.5～6.0。
在另一优选例中，所述步骤(2’)中，所述的反应温度为0～10℃。
在另一优选例中，所述步骤(2’)中，所述的反应时间为2～5小时，优选2～3小时。
在另一优选例中，所述步骤(3’)中，抽滤前还包括：向体系中加入环己烷，搅拌，降温至5-15℃，搅拌0.5～5小时。
在另一优选例中，所述步骤(3’)中，调节含醛亚硫酸钠的澄清水溶液的pH值为6.0～6.5，优选6.4。
在另一优选例中，所述反应体系的pH用选自下组的试剂进行调节：碳酸钠水溶液、或碳酸氢钠水溶液。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，使用醛亚硫酸钠的回收液反应的步骤包括：
(1-1)MGH酯化液与醛亚硫酸钠的回收液混合，调节pH为4.0～5.0反应；
(1-2)分液，合并水相，调节pH为5.0～6.0，然后加入乙醛水溶液反应；
(1-3)抽滤分离得乙醛酸L-薄荷醇酯精品，滤液浓缩，过滤，得到含醛亚硫酸钠的澄清水溶液，调节pH值为6.0～6.50，即为含有醛亚硫酸钠的回收液，可任选地套用于步骤(1)的反应。
在另一优选例中，所述的步骤(1-1)中，反应温度为70～80℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1-1)中，反应时间为2～5小时。
在另一优选例中，所述的步骤(1-2)中，反应温度为-10～20℃，优选0～10℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1-2)中，调节pH为5.5～6.0。
在另一优选例中，所述的步骤(1-2)中，反应为2～5小时，优选2～3小时。
在另一优选例中，所述的步骤(1-2)中，分液时，水相用环己烷萃取。
在另一优选例中，所述的步骤(1-3)中，向体系中加入环己烷后，室温搅拌，并进一步降温0-20℃，优选10℃，搅拌0.5～5小时，优选0.5～2小时。
在另一优选例中，所述反应体系的pH用选自下组的试剂进行调节：碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液，或其组合。
在另一优选例中，醛亚硫酸钠的回收液套用次数≥10。
在另一优选例中，R为甲基。
在另一优选例中，所述MGH酯化液，由L-薄荷醇和乙醛酸在浓硫酸催化下发生酯化反应得到：
其中，所述MGH酯化液为含环己烷和水的混合体系。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期广泛而深入的研究，首次意外地发现了一种应用乙醛亚硫酸钠与MGH酯化液反应制备MGH的方法，其中，乙醛亚硫酸钠可循环套用，减少废水和废盐的产生，节约生产成本，在此基础上完成了本发明。
术语“套用”指循环利用。
MGH为乙醛酸L-薄荷醇酯。
本发明中，乙醛盐指乙醛亚硫酸钠。
C1-5烷基指饱和的直连或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基等。
应用乙醛亚硫酸钠与MGH酯化液反应制备MGH的方法
包括以下步骤
(1)MGH酯化液与乙醛亚硫酸钠反应得到MGH钠盐溶液；
(2)MGH盐溶液与乙醛反应得到含MGH粗品的混合体系；
(3)分离，纯化MGH粗品，得到MGH精品和回收乙醛亚硫酸钠。
所述步骤(1)中的乙醛亚硫酸钠为乙醛酸和亚硫酸氢钠反应得到。
所述步骤(1)中的乙醛亚硫酸钠还可以来自步骤(3)中分离得到的回收乙醛亚硫酸钠，且得到的回收乙醛亚硫酸钠还可以再次用于步骤(1)中。
所述步骤(1)中的乙醛亚硫酸钠可直接来源于以下反应回收的乙醛亚硫酸钠
具体为：
(a)将亚硫酸氢钠加入MGH酯化液中发生加成反应，得到MGH钠盐；乙醛解离MGH钠盐得到MGH精品和回收乙醛盐；
(b)将步骤(a)中得到的乙醛盐与MGH酯化液反应，生成MGH钠盐和乙醛；乙醛解离MGH钠盐得到MGH精品和乙醛盐，完成乙醛盐的套用，所述套用次数不少于10次。
步骤(a)具体包括以下反应步骤：
(a-1)MGH酯化液与亚硫酸氢钠的混合体系，碱液调节pH在4.0～6.0，升温，实际反应温度为50～60℃，反应3～6小时；
(a-2)反应完毕，分液，水相用环己烷萃取，合并水相，碱液调节pH至5.5～6.0，然后向水相中加入乙醛水溶液，温度为0～10℃，反应2～5小时；
(a-3)反应完毕，向体系中加入环己烷室温搅拌，并进一步降温至10℃左右搅拌0.5～5小时，抽滤，滤饼真空干燥，即为MGH精品；浓缩部分滤液，过滤，得到含乙醛亚硫酸盐的澄清水溶液，滤液用10％碳酸钠调pH值至6.4左右，待下一步套用。
套用步骤：
当步骤(1)中的乙醛亚硫酸钠使用回收乙醛亚硫酸钠时，应用乙醛亚硫酸钠与MGH酯化液反应制备MGH的方法，包括如下步骤：
(b-1)MGH酯化液与上述回收乙醛亚硫酸盐的混合体系，用碱液调节反应pH为4.0～6.0，升温至回流，反应3～5小时；
(b-2)反应完毕，降温分液，水相用环己烷萃取，合并水相，调节反应pH值至5.5～6.0，然后向水相中加入乙醛水溶液，温度为0～10℃，反应2～5小时；
(b-3)反应完毕，向体系中加入环己烷室温搅拌，并进一步降温至10℃左右搅拌0.5～5小时，抽滤，滤饼真空干燥，即为MGH精品；浓缩部分滤液，过滤，得到含乙醛亚硫酸盐的澄清水溶液，滤液用10％碳酸钠调pH值在6.4左右，可再次套用于步骤(1)的反应。
MGH酯化液的制备
所述MGH酯化液，由L-薄荷醇和乙醛酸在浓硫酸催化下发生酯化反应得到：
其中，所述MGH酯化液为含环己烷和水的混合体系。
进一步，所述的碱液为碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液中的至少一种。
更进一步，所述回收乙醛亚硫酸钠可套用次数不少于10次。
所述反应体系的pH用碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液中的至少一种调节。
本发明的优点在于：
生产工艺简单，操作简便，反应条件温和，且明显减少了废水和废盐的产生，大大降低了蒸馏废水设备的投入及处理固废的成本。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均从市售渠道获得。
实施例1 MGH酯化液的制备
向反应瓶加入薄荷醇(276g)和环己烷(640ml)，室温搅拌溶清，加入50％乙醛酸(123.8g)和浓硫酸(3.17g)，升温至回流分水，回流分水4～6小时，降温至40～50℃左右，加入水(58.5g)，搅拌，分去下层水相，有机相即为MGH的酯化液。
实施例2
步骤(1)乙醛亚硫酸钠水溶液的制备
向反应瓶中加入40％乙醛酸水溶液(155g)和10％亚硫酸氢钠水溶液(813g)，20～30℃搅拌反应2～3h，得到澄清的乙醛亚硫酸钠水溶液，待下一步使用。
步骤(2)MGH精品的制备
向反应瓶中加入按照实施例1方法制备的水洗酯化液(1000ml)，加入步骤(1)中制得的乙醛亚硫酸钠水溶液，用10％碳酸钠溶液(30g)调整pH在4.0～5.0，升温至-75～80℃，反应3～6h，降温至50～55℃，，向体系中加入500ml水，静置分层，下层水相加环己烷(120ml)，50～55℃萃取，共萃取五次，下层水相(即MGH亚硫酸氢钠盐水溶液)
先用5％碳酸氢钠调pH到5.0～5.1，再用5％碳酸氢钠进一步调pH使其稳定在5.5～5.8；降温至0～10℃，滴加40％乙醛(128.61g)，滴完乙醛0～10℃保温2h，向体系加入环己烷(140ml)，升温至35～40℃，保温搅拌0.5h，关闭加热，降温至5～15℃，抽滤，分别用环己烷(20ml)和水(20ml)淋洗，抽干，烘料得MGH精品。母液静置分层，水相浓缩至500g,浓缩液在室温条件下搅拌2小时左右，抽滤，滤液用10％碳酸钠水溶液调整pH值至6.4左右，即得乙醛亚硫酸钠盐水溶液，待套用于反应中。
实施例3亚硫酸氢钠加成反应，回收乙醛盐
向反应瓶中加入水洗酯化液(1000ml)，加入10.86％亚硫酸氢钠(692ml)，立即用10％碳酸钠溶液(30g)，调整pH在4.0～5.0，升温至内温达50～60℃，保温反应3～6h，反应结束，静置分层，下层水相加环己烷(120ml)保温50～55℃萃取，共萃取两次，下层水相((即MGH亚硫酸氢钠盐水溶液)先用5％碳酸氢钠调pH到5.0～5.1，再用5％碳酸氢钠进一步调pH，使其稳定在5.5～5.8；降温，至0～10℃，滴加40％乙醛(128.61g)，滴完乙醛0～10℃保温2h，向体系加入环己烷(140ml)，升温至35～40℃，保温搅拌0.5h，关闭加热，降温至5～15℃，抽滤，分别用环己烷(20ml)和水(20ml)淋洗，抽干，烘料得MGH精品；
母液静置分层，水相浓缩至500g，浓缩液在室温条件下搅拌2小时左右，抽滤，滤液用10％碳酸钠调到6.4左右，即得乙醛亚硫酸钠盐水溶液，待套用于反应中。
实施例四回收乙醛盐套用
回收乙醛盐的第一次套用
向反应瓶中加入水洗酯化液(1000ml)，加入实施例2或3中处理好的初始乙醛盐水相，用10％碳酸钠溶液(30g)，监控pH在4.0～5.0，升温75～80℃，反应3～6h，降温至50～55℃，向体系中加入500ml水，静置分层，下层水相加环己烷120ml,保温50～55℃萃取，共萃取五次，合并所有上层有机相，下层水相(即MGH亚硫酸氢钠盐水溶液)先用5％碳酸氢钠溶液调pH到5.0～5.1,再用5％碳酸氢钠进一步调pH，使其稳定在5.5～5.8，降温至0～10℃，滴加40％乙醛(128.61g)，滴加完后保温2h，向体系中加入环己烷(140ml)，升温至35～40℃，保温搅拌0.5h，关闭加热，降温至5～15℃，抽滤，分别用环己烷(20ml)和水(20ml)淋洗，抽干，烘料得MGH精品。母液静置分层，下层水相减压浓缩至500g，并在室温下搅拌2小时左右，抽滤，滤液用10％碳酸钠调到6.4左右，即得回收的乙醛亚硫酸钠盐水溶液，待套用于反应中。
第一次套用回收乙醛盐的第二次套用
向反应瓶中加入水洗酯化液(1000ml)，加入上述第一次套用中处理好的回收乙醛盐水相，用10％碳酸钠溶液(30g)，调整pH在4.0～5.0，升温至75～80℃，反应3～6h，降温至50～55℃，向体系中加入500ml水，静置分层，下层水相加环己烷120ml,保温50～55℃萃取，共萃取五次，合并所有上层有机相，下层水相(即MGH亚硫酸氢钠盐水溶液)先用5％碳酸氢钠溶液调pH到5.0～5.1,再用5％碳酸氢钠进一步调pH，使其稳定在5.5～5.8，降温至0～10℃，滴加40％乙醛(128.61g)，滴加完后保温2h，向体系中加入环己烷(140ml)，升温至35～40℃，保温搅拌0.5h，关闭加热，降温至5～15℃，抽滤，分别用环己烷(20ml)和水(20ml)淋洗，抽干，烘料得MGH精品，母液静置分层，下层水相浓缩至500g，浓缩液在室温下搅拌2小时左右，抽滤，滤液用10％碳酸钠调到6.4左右，即得回收的乙醛亚硫酸钠盐水溶液，待继续套用于反应中。
上述回收乙醛盐水相的套用次数至少为10次，操作步骤同上。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种应用醛亚硫酸钠与乙醛酸L-薄荷醇酯(MGH)酯化液反应制备乙醛酸L-薄荷醇酯(MGH)精品的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，MGH酯化液与醛亚硫酸钠反应，得到MGH盐溶液；
(2)用所述的MGH盐溶液与醛反应，得到含MGH粗品；
(3)分离，纯化MGH粗品，得到乙醛酸L-薄荷醇酯精品和含有醛亚硫酸钠的回收液，其中，醛亚硫酸钠的回收液可任选地套用于步骤(1)；
其中，R为C1-C5烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的醛亚硫酸钠为烷基醛酸和亚硫酸氢钠反应得到。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为50～90℃，反应体系的pH为4.0～6.0；步骤(2)中，反应体系的pH值为5.0～6.0，反应温度为-10～20℃；步骤(3)中，乙醛酸L-薄荷醇酯精品和含有醛亚硫酸钠的回收液通过以下方法制备：抽滤分离得乙醛酸L-薄荷醇酯精品，滤液浓缩，过滤，得到含醛亚硫酸钠的澄清水溶液，调节pH值为6.0～6.5，即为含有醛亚硫酸钠的回收液，其可任选地套用于步骤(1)。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应体系的pH用选自下组的试剂进行调节：碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液，或其组合。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的醛亚硫酸钠包含来自如下方法得到的醛亚硫酸钠的回收液：
(1’)MGH酯化液与亚硫酸氢钠反应得到MGH盐溶液；
(2’)MGH盐溶液与醛反应得到含MGH粗品；
(3’)分离，纯化MGH粗品，得到乙醛酸L-薄荷醇酯精品和含有醛亚硫酸钠的回收液；
其中，R为C1-C5烷基。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1’)中，实际反应温度为40～80℃，反应的pH为4.0～5.0；步骤(2’)中，反应体系的pH值为5.0～6.0，反应温度为-10～20℃；步骤(3’)中，乙醛酸L-薄荷醇酯精品和含有醛亚硫酸钠的回收液通过以下方法制备：抽滤分离得乙醛酸L-薄荷醇酯精品，滤液浓缩，过滤，得到含醛亚硫酸钠的澄清水溶液，调节pH值为6.0～6.5，即为含有醛亚硫酸钠的回收液，可任选地套用于步骤(1)的反应。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，使用醛亚硫酸钠的回收液反应的步骤包括：
(1-1)MGH酯化液与醛亚硫酸钠的回收液混合，调节pH为4.0～5.0反应；
(1-2)分液，合并水相，调节pH为5.0～6.0，然后加入乙醛水溶液反应；
(1-3)抽滤分离得乙醛酸L-薄荷醇酯精品，滤液浓缩，过滤，得到含醛亚硫酸钠的澄清水溶液，调节pH值为6.0～6.5，即为含有醛亚硫酸钠的回收液，可任选地套用于步骤(1)的反应。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，醛亚硫酸钠的回收液套用次数≥10。
9.如上任一项权利要求所述的方法，其特征在于，R为甲基。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述MGH酯化液，由L-薄荷醇和乙醛酸在浓硫酸催化下发生酯化反应得到：
其中，所述MGH酯化液为含环己烷和水的混合体系。
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