CN104003883B

CN104003883B - 高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法

Info

Publication number: CN104003883B
Application number: CN201310671376.0A
Authority: CN
Inventors: 森本正雄; 西村朋晃
Original assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 2013-02-26
Filing date: 2013-12-10
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2033-12-10
Also published as: CN104003883A

Abstract

本发明提供一种生产率高、且纯度高的制造高纯度酒石酸二烷基酯的方法。所述方法包括下述工序：在无溶剂条件下、酸催化剂存在下、使具有碳原子数1～4的烷基的脂肪族醇与酒石酸反应后，进行浓缩直至水分率变为1.0重量％以下，得到第一酯化反应液的第一工序；在上述第一酯化反应液中添加相同种类的脂肪族醇制成均匀溶液后，添加亚硫酰氯使其反应，然后进行浓缩，得到第二酯化反应液的第二工序；在上述第二酯化反应液中添加固体状的碱金属的碳酸氢盐进行中和，然后进行固液分离、浓缩、及薄膜蒸馏的第三工序，所述方法制造亚硫酸二烷基酯的含量为0.1％以下、且酒石酸单烷基酯的含量为0.1％以下的高纯度酒石酸二烷基酯。

Description

高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法

技术领域

本发明涉及使酒石酸和脂肪族醇反应、从而制造高纯度酒石酸二烷基酯的方法。

背景技术

已知光学活性酒石酸二烷基酯为许多药品制造中使用的有用的化合物。例如，作为不对称催化剂的使用例中，报道了下述例子：在光学活性酒石酸二乙酯或光学活性酒石酸二异丙酯催化剂的存在下，利用不对称硫化物的不对称氧化而进行的光学活性亚砜的合成例（非专利文献1、非专利文献2）；在光学活性酒石酸二异丙酯催化剂存在下，烯丙醇的不对称环氧化反应例（非专利文献3）。

对于酒石酸二烷基酯的制造法，已知在各种酸催化剂共存下、酒石酸和脂肪族醇的酯化反应。由于该反应为平衡反应，所以通过在减压下浓缩蒸馏除去作为副产物生成的水的方法、或使用大量的原料醇的方法，可以使平衡偏向产物侧从而提高酒石酸二烷基酯的收率。例如，报道了下述方法：通过与氯仿的共沸脱水除去作为副产物生成的水的方法（非专利文献4）；在酸催化剂存在下、使用原甲酸酯作为酯化剂的方法（非专利文献5）。进而，作为工业上也实用的方法，已知通过在酒石酸和低级醇中添加亚硫酰氯，将醇使用量控制在最小限且以高收率取得酒石酸二烷基酯的方法（专利文献1）。

但是，从对环境造成的影响考虑，使用氯仿不适合作为工业的制造方法。另外，使用原甲酸酯那样昂贵的试剂也不能成为经济性的工序。还报道了在最工业性的专利文献1记载的添加亚硫酰氯的方法中收率也显著提高，但在品质方面仅存在关于光学纯度的记载，完全没有见到关于杂质等的化学纯度的记载。另外，作为反应溶剂、共沸脱水溶剂、萃取溶剂，使用原料酒石酸的5重量倍的甲苯，不仅在生产率的方面不利，而且考虑到甲苯中存在的杂质对品质方面的影响时，仍然需要改善，作为得到高纯度酒石酸二烷基酯的制法，存在改善的余地。

关于原药的杂质，在日本厚生劳动省制定的“含新有效成分的药品中关于原药杂质的准则的修订”附件1（阈值）中，记载了结构确定所需的阈值为0.03％、安全性确认所需的阈值为0.05％（均为1天最大给予量＞2g／天的情况）。即，将光学活性酒石酸二烷基酯用于医药中间体时，微量杂质的混入成为较大的问题，强烈要求创造出抑制了杂质作为副产物生成的、有效的酒石酸二烷基酯的制造方法。但是，现有技术中，在无溶剂条件下不可能管理微量杂质的含量，一直期待创造出高生产率且有效的高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法。

另外，作为原料使用的酒石酸通过多种方法进行制造。例如，作为L－酒石酸（天然型）的制造方法，已知从制造酒时析出的酒石获得的方法、环氧琥珀酸的不对称水解。另一方面，作为D－酒石酸（非天然型）的制造方法，已知下述方法：利用发酵的方法（专利文献2）、环氧琥珀酸的不对称水解（专利文献3）、使用2－氨基丁酰胺对外消旋体进行非对映异构体盐拆分的方法（专利文献4）等。

将光学活性酒石酸二烷基酯用于医药中间体时，微量杂质的混入为较大的问题，强烈要求创造出抑制了杂质作为副产物生成的、有效的光学活性酒石酸二烷基酯的制造方法。但是，现有技术中，原料中使用的光学活性酒石酸所含的有机酸、特别是二羧酸在酯化时被衍生化为苹果酸二烷基酯或富马酸二烷基酯等羧酸二烷基酯，难以从目标的光学活性酒石酸二烷基酯中除去。近年来，光学活性酒石酸中使用便宜的中国产品的机会增加，经常发现微量杂质混入光学活性酒石酸中。特别是，苹果酸或富马酸通常含在光学活性酒石酸中。迄今为止，尚没有关于下述制造方法的报道例，即使用含有0.1％程度的微量杂质的光学活性酒石酸、抑制了由该杂质衍生的杂质混入到光学活性酒石酸二烷基酯中的量的制造方法，强烈期望创造出高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法。

【专利文献1】日本专利第4314600号公报

【专利文献2】日本特开平5－163193号公报

【专利文献3】日本特开平8－245497号公报

【专利文献4】日本特开2009－19036号公报

【非专利文献1】Journal of American Chemistry（美国化学杂志）（106,8188,1984）

【非专利文献2】Organic Process Research and Development（有机加工研究与开发）（9,253,2005）

【非专利文献3】Journal of Organic Chemistry（有机化学杂志）（51,3710,1986）

【非专利文献4】Helvetica Chemica Acta（瑞士化学学报）（62,1710,1979）

【非专利文献5】Synthetic Communications（合成通讯）（14,1087,1984）

发明内容

本发明的目的在于提供一种制造高纯度酒石酸二烷基酯的方法，在酒石酸二烷基酯的制造方法中生产率高、且其纯度高。并且提供一种以高生产率制造具有光学活性的高纯度酒石酸二烷基酯的方法。

解决上述课题的本发明的高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法的特征在于，包括下述（第一工序）～（第三工序），所述方法制造由下述通式（2）表示的亚硫酸二烷基酯的含量为0.1％以下、且由下述通式（3）表示的酒石酸单烷基酯的含量为0.1％以下的高纯度酒石酸二烷基酯。

（第一工序）：在无溶剂条件下、酸催化剂存在下，使由下述通式（1）表示的脂肪族醇与酒石酸反应后，进行浓缩直至水分率变为1.0重量％以下，得到第一酯化反应液的工序；

（第二工序）：在上述第一酯化反应液中添加与第一工序相同种类的脂肪族醇制成均匀溶液后，添加亚硫酰氯使其反应，然后进行浓缩，得到第二酯化反应液的工序；

（第三工序）：在上述第二酯化反应液中添加固体状的碱金属的碳酸氢盐进行中和，然后进行固液分离、浓缩、及薄膜蒸馏的产品化工序；

R－OH（1）

（式（1）中，R表示碳原子数1～4的烷基。）

O＝S（OR）₂（2）

（式（2）中，R表示与上述式（1）相同的碳原子数1～4的烷基。）

（式（3）中，R表示与上述式（1）相同的碳原子数1～4的烷基。）

另外，得到作为旋光物的酒石酸二烷基酯的第1本发明的制造方法，是上述高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法，其特征在于，在上述第一工序中，使用下述（第一精制工序）中取得的光学活性酒石酸作为上述酒石酸，使用与下述（第一精制工序）相同种类的脂肪族醇作为上述脂肪族醇，并且上述酒石酸二烷基酯中由下述通式（4）表示的苹果酸二烷基酯的含量为0.1％以下、且由下述通式（5）表示的富马酸二烷基酯的含量为0.1％以下。

（第一精制工序）：在含有0.1％以上的苹果酸及／或富马酸的光学活性酒石酸中添加由下述通式（1）表示的脂肪族醇，在固液二相体系中进行搅拌后，通过固液分离而分离为光学活性酒石酸和母液，回收光学活性酒石酸的精制工序，

R－OH（1）

（式（1）中，R表示碳原子数1～4的烷基。）

（式中，R表示与上述式（1）相同的碳原子数1～4的烷基。）

进而，得到作为旋光物的酒石酸二烷基酯的第2本发明的制造方法，是上述高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法，其特征在于，在上述第一工序中，使用下述（第一精制工序）（第二精制工序）中取得的光学活性酒石酸作为上述酒石酸，使用与下述（第一精制工序）相同种类的脂肪族醇作为上述脂肪族醇，并且上述酒石酸二烷基酯中由下述通式（4）表示的苹果酸二烷基酯的含量为0.1％以下、且由下述通式（5）表示的富马酸二烷基酯的含量为0.1％以下。

（第二精制工序）：在含有0.1％以上的苹果酸及／或富马酸的光学活性酒石酸中添加在上述第一精制工序中分离得到的母液，在固液二相体系中进行搅拌后，通过固液分离而分离为光学活性酒石酸和母液，回收光学活性酒石酸的精制工序，

R－OH（1）

（式（1）中，R表示碳原子数1～4的烷基。）

（式中，R表示与上述式（1）相同的碳原子数1～4的烷基。）

根据本发明的高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法，在无溶剂条件下、酸催化剂存在下，使脂肪族醇与酒石酸反应，进行浓缩直至水分率变为1.0重量％以下，然后添加亚硫酰氯完成酯化，进而经过使用固体状的碱金属的碳酸氢盐的中和、固液分离、浓缩、薄膜蒸馏，由此能够有效地制造高纯度酒石酸二烷基酯。

在上述第二工序中，作为亚硫酰氯的使用量，优选为第一工序中的酒石酸使用量的0.2～0.4摩尔倍。

优选使用乙醇作为上述第一工序及第二工序中使用的脂肪族醇，并且通过第三工序得到高纯度酒石酸二乙酯。

优选在上述第一工序中对得到的反应液重复实施下述操作：在酸催化剂存在下使酒石酸和脂肪族醇反应后，进行浓缩。

另外，作为上述高纯度酒石酸二烷基酯，优选为旋光物。

根据得到光学活性酒石酸二烷基酯的第1本发明，在光学活性酒石酸中添加脂肪族醇，在固液二相体系中进行搅拌、固液分离，得到经精制的光学活性酒石酸，进行光学活性酒石酸和与精制中使用的脂肪族醇相同种类的脂肪族醇的酯化反应，因此，可以使用含有0.1％以上的苹果酸及／或富马酸的光学活性酒石酸、有效地制造高纯度光学活性酒石酸二烷基酯。

另外，在得到光学活性酒石酸二烷基酯的第2本发明中，在含有0.1％以上的苹果酸及／或富马酸的光学活性酒石酸中添加在第一精制工序或第二精制工序中分离得到的母液，回收光学活性酒石酸，因此，能够进一步提高光学活性酒石酸的回收率。进而，通过精制工序的固液分离得到的母液可以作为精制工序中使用的溶剂使用多次。

优选由上述式（4）表示的苹果酸二烷基酯的含量为0.05％以下，并且由上述式（5）表示的富马酸二烷基酯的含量为0.05％以下。

在上述第一精制工序中，优选相对于光学活性酒石酸的使用量，使用0.2～1.0重量倍的上述脂肪族醇。

可以使用乙醇作为上述脂肪族醇，并且可以分别使用苹果酸二乙酯及富马酸二乙酯作为苹果酸二烷基酯及富马酸二烷基酯。

具体实施方式

以下，详细说明本发明的高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法。

本发明的高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法包括以下3个工序、即（第一工序）～（第三工序）。

（第一工序）：在无溶剂条件下、酸催化剂存在下，使由下述通式（1）表示的脂肪族醇与酒石酸反应后，进行浓缩直至水分率变为1.0重量％以下，得到第一酯化反应液的工序，

R－OH（1）

（式（1）中，R表示碳原子数1～4的烷基。）

（第二工序）：在得到的第一酯化反应液中添加与第一工序相同种类的脂肪族醇制成均匀溶液，然后添加亚硫酰氯使其反应后，进行浓缩，得到第二酯化反应液的工序，

（第三工序）：在得到的第二酯化反应液中添加固体状的碱金属的碳酸氢盐进行中和，然后进行固液分离、浓缩、及薄膜蒸馏的产品化工序。

本发明的高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法可以制造由下述通式（2）表示的亚硫酸二烷基酯的含量为0.1％以下、且由下述通式（3）表示的酒石酸单烷基酯的含量为0.1％以下的高纯度的酒石酸二烷基酯。

O＝S（OR）₂（2）

本发明的制造方法的特征在于，在第一及第二酯化反应工序中，不使用溶剂而用脂肪族醇将酒石酸酯化。由此，与在使用溶剂的制法中、使用相同大小的反应容器时相比，可以增大酒石酸的投入量，因此能够显著提高生产率。进而，可以防止溶剂中的杂质的混入，进一步提高酒石酸二烷基酯的纯度。例如，甲苯中存在微量的甲苯甲酸等杂质，在使用甲苯作为溶剂的现有方法中混入酒石酸二烷基酯中。

对于本发明中使用的酸催化剂，例如可以举出浓盐酸、氯化氢、硫酸等布朗斯台德酸，氯化铁、氯化铝、硼酸等路易斯酸。优选为浓盐酸、氯化氢、硫酸。

酒石酸的种类没有特别限制。例如可以使用L－酒石酸、D－酒石酸、内消旋酒石酸的任一种。

另外，作为用下述通式（1）表示的脂肪族醇，例如可以举出甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、异丁醇、叔丁醇。优选为甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇。通过使用这些脂肪族醇，可以得到酒石酸二甲酯、酒石酸二乙酯、酒石酸二丙酯、酒石酸二异丙酯、酒石酸二正丁酯、酒石酸二仲丁酯、酒石酸二异丁酯、酒石酸二叔丁酯。

R－OH（1）

（式（1）中，R表示碳原子数1～4的烷基。）

第一工序中，投入上述的脂肪族醇和酒石酸，添加酸催化剂进行酯化反应。脂肪族醇的使用量没有特别限制，越多反应越容易进行，但过多时原料费变高，在经济性方面不优选。对于脂肪族醇的使用量，具体而言，相对于酒石酸可以为1～5摩尔倍，优选为1～4摩尔倍，进一步优选为1～2摩尔倍。考虑酒石酸的溶解度，优选使用比化学计算量（stoichiometric amount）的2摩尔倍更多的脂肪族醇，但作为廉价的工业制造方法，以化学计算量的2摩尔倍反应即可。这种情况下，考虑反应液的粘性，与一次添加相比，将酒石酸分成2次以上进行添加较好。另外，考虑搅拌的稳定性和设备的负荷，优选将体系内的浆料浓度设定为20～30重量％。

酸催化剂的使用量没有特别限制，相对于酒石酸投入量，优选为0.01～0.2摩尔倍，更优选为0.02～0.1摩尔倍。

第一工序的反应温度优选为从室温至脂肪族醇的沸点以下。另外，也可以在减压下进行酯化反应。这种情况下，对抑制由热导致的掺入杂质、例如酒石酸二烷基酯的二聚体有效。

反应后，如果通过浓缩除去作为副产物生成的水，则平衡反应向酒石酸二烷基酯侧偏移，反应收率提高。对于水的除去，具体而言，需要浓缩直至第一酯化反应液的水分率为1.0重量％以下，优选为0.7重量％以下，更优选为0.5重量％以下。通过进行浓缩除去水分，在接下来的第二工序的酯化反应中，能够稳定地生产。浓缩时，为了降低水分率，可以追加脂肪族醇。水分率可以利用卡尔·费歇尔水分测定法等通常的方法进行测定。

为了进一步完成酯化反应，优选实施2次该第一工序的操作。即，优选在第一工序中，在酸催化剂存在下使酒石酸和脂肪族醇反应，通过浓缩除去水分后，对得到的反应液重复实施在酸催化剂存在下使其与脂肪族醇反应、通过浓缩除去水分的操作。这种情况下，第2次的酯化中使用的脂肪族醇的使用量、酸催化剂的使用量、及反应温度均与第1次的酯化相同即可。反应后，如果通过浓缩除去作为副产物生成的水，则平衡反应进一步向酒石酸二烷基酯侧偏移，反应收率提高。

接下来的第二工序中，在第一工序中得到的第一酯化反应液中添加与第一工序相同种类的脂肪族醇制成均匀溶液。作为第二工序中使用的脂肪族醇，若使用与第一工序中使用的醇不同的脂肪族醇，则所得的产物变成对称酒石酸二烷基酯和非对称酒石酸二烷基酯的混合物，故不优选。第二工序中使用的脂肪族醇的使用量没有特别限制，通常与第一工序中的脂肪族醇的使用量相同。

第二工序中，在第一工序中得到的浓缩液（第一酯化反应液）中添加脂肪族醇制成均匀溶液后，为了使酯化反应进一步进行，加入亚硫酰氯。相对于第一工序中的酒石酸使用量，添加亚硫酰氯的量优选为0.2～0.4摩尔倍，更优选为0.25～0.35摩尔倍。亚硫酰氯的添加量小于酒石酸使用量的0.2摩尔倍时，酯化不充分，作为副产物较多地生成酒石酸单烷基酯。另一方面，亚硫酰氯的添加量超过酒石酸使用量的0.4摩尔倍时，亚硫酰氯与脂肪族醇反应，作为副产物较多地生成亚硫酸二烷基酯。

需要在第一酯化反应液中添加脂肪族醇制成均匀溶液。添加脂肪族醇后，在上层和下层产生浓度差的状态下添加亚硫酰氯时，上层中存在的脂肪族醇与亚硫酰氯反应，生成大量亚硫酸二烷基酯，作为杂质混入产品中，故不优选。亚硫酰氯由于第一工序的酯化反应液中的水分而被水解，因此，需要使第一酯化反应液中的水分率为1.0重量％以下。

第二工序中加入亚硫酰氯而得到的酯化反应液中溶解存在作为副产物生成的氯化氢、二氧化硫。因此，第三工序中，将第二工序中得到的第二酯化反应液在中和后进行固液分离、浓缩。通常对中和而言，为了不发生所得的酒石酸二烷基酯的水解，使用碱金属的碳酸氢盐，优选碳酸氢钠或碳酸氢钾。进而，优选使用固体状、优选粉末状的碱金属的碳酸氢盐，而不使用碱金属的碳酸氢盐的水溶液。使用碱金属的碳酸氢盐的水溶液时，需要通过使用了甲苯等有机溶剂的萃取来回收酒石酸二烷基酯，因此，存在来自有机溶剂的杂质混入产品中的风险。

相对于第一工序中投入的酒石酸使用量，碱金属的碳酸氢盐的使用量优选为0.05～0.3摩尔倍，更优选为0.05～0.2摩尔倍。中和所需的时间优选为5～72小时，更优选为10～50小时，进一步优选为20～40小时。中和是除了为了中和作为副产物生成的氯化氢或二氧化硫之外、还为了中和酒石酸单烷基酯将其转化为酒石酸单烷基酯的钠盐使其为结晶的重要的工序。中和后，通过过滤或离心分离等方法，可以除去中和中生成的食盐、过量的碱金属的碳酸氢盐、及酒石酸单烷基酯的碱金属盐。将得到的滤液浓缩而除去脂肪族醇，进而通过薄膜蒸馏，可以得到高纯度酒石酸二烷基酯。蒸馏的方法可以为简单蒸馏，也可以为薄膜蒸馏，但为了抑制由热导致的掺入杂质，可以优选使用薄膜蒸馏或分子蒸馏。本发明的制造方法中，考虑产量的增加，进行薄膜蒸馏。考虑对品质的影响时，蒸馏温度优选低温，通常在减压下实施。

对于通过以上方法得到的酒石酸二烷基酯，由下述通式（2）表示的亚硫酸二烷基酯的含量为0.1％以下。

O＝S（OR）₂（2）

对于亚硫酸二烷基酯的含量，通常分析方法可采用气相色谱法（GC）进行。作为具体的亚硫酸二烷基酯的例子，可以举出亚硫酸二甲酯、亚硫酸二乙酯、亚硫酸二正丙酯、亚硫酸二异丙酯、亚硫酸二正丁酯、亚硫酸二2－丁酯、亚硫酸二异丁酯、亚硫酸二叔丁酯。

另外，对于通过本发明得到的酒石酸二烷基酯，由下述通式（3）表示的酒石酸单烷基酯的含量为0.1％以下。

对于酒石酸单烷基酯的含量，通常分析方法可采用高效液相色谱法（HPLC）、作为HPLC中的面积％求出。作为具体的酒石酸单烷基酯的例子，可以举出酒石酸单甲酯、酒石酸单乙酯、酒石酸单正丙酯、酒石酸单异丙酯、酒石酸单正丁酯、酒石酸单2－丁酯、酒石酸单异丁酯、酒石酸单叔丁酯。

接下来，针对提高其纯度、且提高生产率从而得到作为旋光物的酒石酸二烷基酯的高纯度光学活性酒石酸二烷基酯的制造方法进行说明。

第1本发明的高纯度光学活性酒石酸二烷基酯的制造方法是通过上述的高纯度酒石酸二烷基酯的制造方法得到作为旋光物的酒石酸二烷基酯的制造方法，在上述第一工序中，使用下述（第一精制工序）中取得的光学活性酒石酸作为酒石酸，使用与下述（第一精制工序）相同种类的脂肪族醇作为脂肪族醇。

（第一精制工序）：在含有0.1％以上的苹果酸、及／或富马酸的光学活性酒石酸中添加由下述通式（1）表示的脂肪族醇，在固液二相体系中进行搅拌后，通过固液分离而分离为光学活性酒石酸和母液，回收光学活性酒石酸的光学活性酒石酸的精制工序。

R－OH（1）

（式（1）中，R表示碳原子数1～4的烷基。）

本发明的高纯度光学活性酒石酸二烷基酯的制造方法可以制造由下述通式（4）表示的苹果酸二烷基酯的含量为0.1％以下、并且由下述通式（5）表示的富马酸二烷基酯的含量为0.1％以下的高纯度光学活性酒石酸二烷基酯。

（式中，R表示与上述式（1）相同的碳原子数1～4的烷基。）

本发明的制造方法中使用的光学活性酒石酸可以为L体或D体。另外，考虑使用脂肪族醇进行精制时，其光学纯度优选为90％ee以上，进一步优选为95％ee以上。工业品中可获得的光学活性酒石酸的光学纯度为99％ee。光学活性酒石酸的制造方法也没有特别限定。本发明的制造方法对于含有0.1％以上的苹果酸及／或富马酸的光学活性酒石酸有效。即，对于含有0.1％以上的苹果酸、富马酸任一方的酒石酸、以及含有苹果酸和富马酸两者均为0.1％以上的酒石酸有效。特别是在后者中，通过本发明的制造方法也可以有效地除去苹果酸和富马酸，可以将所得的酒石酸二烷基酯中的苹果酸二烷基酯及富马酸二烷基酯的含量降低到0.1％以下。

第一精制工序中，在光学活性酒石酸中添加脂肪族醇，在固液二相体系中进行搅拌。通过在固液二相体系中的搅拌，可以提高光学活性酒石酸的回收率。因此，脂肪族醇的使用量相对于光学活性酒石酸为从形成能搅拌的浆料所需的量至光学活性酒石酸不完全溶解的量的范围。例如，溶剂为乙醇时，乙醇的使用量相对于光学活性酒石酸的重量为0.1～4.0重量倍，优选为0.1～2.0重量倍，更优选为0.2～1.0重量倍。通常而言，在固液二相体系中的搅拌在室温～溶剂的沸点以下实施，固液分离如果在冷却至室温以下之后进行，则可以说对提高光学活性酒石酸的回收率有效。

通过第一精制工序回收的光学活性酒石酸接着在上述的第一工序中被酯化。此时回收的光学活性酒石酸可以在干燥后、或者在不干燥的情况下进行酯化反应。通过在不干燥的情况下进行酯化反应，可以省略作业，缩短生产天数。

第一工序中，使和第一精制工序中使用的脂肪族醇相同种类的由上述式（1）表示的脂肪族醇与第一精制工序中取得的光学活性酒石酸反应，将光学活性酒石酸酯化。作为第一工序中使用的脂肪族醇，与第一精制工序同样地，可以举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2－丁醇、异丁醇。优选在精制工序及第一工序中使用乙醇。作为使脂肪族醇在第一精制工序和第一工序中为相同种类的理由，是为了抑制微量杂质混入作为目标的光学活性酒石酸二烷基酯（酯化工序产物）中。

另外，在第2本发明的高纯度光学活性酒石酸二烷基酯的制造方法中，在含有0.1％以上的苹果酸及／或富马酸的光学活性酒石酸中添加在上述第一精制工序中固液分离得到的母液，在固液二相体系中进行搅拌，由此除去苹果酸及富马酸。采用第一精制工序的固液分离除去了光学活性酒石酸的母液中也存在溶解度程度的光学活性酒石酸。如果在该母液中重新添加光学活性酒石酸，在固液二相体系中搅拌后，进行固液分离，则能够以回收率90％以上有效地回收光学活性酒石酸。进行使用该母液的苹果酸及富马酸的除去及光学活性酒石酸的回收的操作也可以重复实施。

在酯化反应液中溶解存在作为副产物生成的氯化氢或二氧化硫，优选在中和后进行浓缩。通常而言，为了不引起得到的酒石酸二烷基酯的水解，中和可以使用碱金属的碳酸氢盐。作为碱金属的碳酸氢盐，优选为碳酸氢钠或碳酸氢钾，另外优选使用固体状、优选粉末状的碱金属的碳酸氢盐而不使用水溶液。使用碱金属的碳酸氢盐的水溶液时，需要通过使用甲苯等有机溶剂的萃取来回收酒石酸二烷基酯，存在来自有机溶剂的杂质混入产品中的风险。碱金属的碳酸氢盐的使用量相对于酯化工序中投入的酒石酸使用量优选为0.05～0.3摩尔倍，更优选为0.05～0.2摩尔倍。中和所需的时间优选为5～72小时，更优选为10～50小时，进一步优选为20～40小时。中和是除了为了中和作为副产物生成的氯化氢或二氧化硫之外、还为了中和酒石酸单烷基酯而将其转化为酒石酸单烷基酯的钠盐从而使其形成结晶的重要的工序。中和后，通过过滤或离心分离等方法，可以除去中和中生成的食盐或过量的碱性化合物。将所得的滤液浓缩，除去脂肪族醇，进而通过蒸馏，可以得到高纯度酒石酸二烷基酯。蒸馏的方法可以为简单蒸馏，也可以为薄膜蒸馏，为了抑制由热导致的掺入杂质，优选使用薄膜蒸馏。考虑到对品质的影响时，蒸馏温度优选为低温，通常在减压下实施。

对于通过以上第1及第2光学活性酒石酸二烷基酯的制造方法得到的光学活性酒石酸二烷基酯，由下述通式（4）表示的苹果酸二烷基酯的含量为0.1％以下，优选为0.05％以下。

（式中，R表示与上述式（1）相同的碳原子数1～4的烷基。）

作为上述苹果酸二烷基酯的具体例，可以举出苹果酸二甲酯、苹果酸二乙酯、苹果酸二正丙酯、苹果酸二异丙酯、苹果酸二正丁酯、苹果酸二2－丁酯、苹果酸二异丁酯。

另外，对于通过第1及第2光学活性酒石酸二烷基酯的制造方法得到的酒石酸二烷基酯，由下述通式（5）表示的富马酸二烷基酯的含量为0.1％以下，优选为0.05％以下。

（式中，R表示与上述式（1）相同的碳原子数1～4的烷基。）

作为上述富马酸二烷基酯的具体例，可以举出富马酸二乙酯、富马酸二正丙酯、富马酸二异丙酯、富马酸二正丁酯、富马酸二2－丁酯、富马酸二异丁酯。

【实施例】

以下通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。此处，举出并记载了关于酒石酸二乙酯的合成的结果。分析方法如下所述。对于光学活性酒石酸二乙酯、富马酸二乙酯的含量，分析方法采用高效液相色谱法（HPLC），作为HPLC中的面积％进行分析。另外，关于苹果酸二乙酯，由于在高效液相色谱法（HPLC）中与酒石酸二乙酯中的副产物的峰重叠，因此利用气相色谱法（GC）进行分析。

（酒石酸二乙酯（包括旋光物）、酒石酸单乙酯及富马酸二乙酯的分析方法）

分析装置HPLC

柱Zorbax C8、

恒温槽40℃

检测器UV（212nm）

流量1.5ml／分钟

流动相A／B＝100／0（0～4分钟）→0／100（25～35分钟）

A：乙腈／水／1％三氟乙酸水＝5／94／1

B：乙腈／水／1％三氟乙酸水＝90／9／1

（亚硫酸二乙酯及苹果酸二乙酯的分析方法）

分析装置GC

柱Inert Cap1、膜厚0.40μm

载气He（60kPa）

分析温度100℃（2分钟）→5℃／分钟升温→250℃（8分钟）

注入口温度250℃

检测器FID（250℃）

（酒石酸二乙酯的光学纯度分析方法）

分析装置GC

柱Chrompack CP－Chiralsil－DEX CB

膜厚0.25μm

载气He（60kPa）

分析温度150℃

注入口温度200℃

检测器FID（300℃）

实施例1

［第一工序－1］：在安装有温度计、搅拌机的烧瓶中投入D－酒石酸150.4g和乙醇92.3g（2.0摩尔倍／D－酒石酸），一边搅拌一边加入35％盐酸6.3g（0.06摩尔倍／D－酒石酸），在80℃下使其反应，在70℃以下进行浓缩，得到浓缩液。

［第一工序－2］：在得到的浓缩液中加入与之前相同量的乙醇和35％盐酸，反应后同样地进行浓缩。确认水分率为0.1重量％，得到第一酯化反应液。

［第二工序］：在得到的第一酯化反应液中添加与之前相同量的乙醇，通过搅拌制成均匀溶液，然后加入亚硫酰氯32.2g（0.27摩尔倍／D－酒石酸），在30～40℃下使其反应。进行浓缩，得到第二酯化反应液。

［第三工序］：在得到的第二酯化反应液中加入碳酸氢钠粉末8.4g（0.1摩尔倍／D－酒石酸），在30℃下搅拌27小时后，将过滤得到的滤液浓缩（D－酒石酸二乙酯反应收率95％）。

最后，在减压下，通过薄膜蒸馏（热介质温度145℃）得到D－酒石酸二乙酯。得到的D－酒石酸二乙酯的光学纯度为99.8％ee，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为小于0.01％、及为0.02％。

实施例2

通过缩短第一工序－2中的浓缩时间而使得到的浓缩液的水分率为0.3重量％，除此之外，利用与实施例1完全相同的方法合成D－酒石酸二烷基酯。用碳酸氢钠中和后的浓缩液的D－酒石酸二乙酯反应收率为95％。通过薄膜蒸馏得到的D－酒石酸二乙酯的光学纯度为99.8％ee，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为小于0.01％、及为0.02％。

实施例3

除了将亚硫酰氯的使用量变更为35.8g（0.30摩尔倍／D－酒石酸）之外，利用与实施例1完全相同的方法合成D－酒石酸二烷基酯。用碳酸氢钠中和后的浓缩液的D－酒石酸二乙酯反应收率为96％。通过薄膜蒸馏得到的D－酒石酸二乙酯的光学纯度为99.8％ee，亚硫酸二乙酯、及酒石酸单乙酯的含量分别为小于0.01％、及为0.02％。

实施例4

除了将亚硫酰氯的使用量变更为42.9g（0.36摩尔倍／D－酒石酸）之外，利用与实施例1完全相同的方法合成D－酒石酸二烷基酯。用碳酸氢钠中和后的浓缩液的D－酒石酸二乙酯反应收率为96％。通过薄膜蒸馏得到的D－酒石酸二乙酯的光学纯度为99.8％ee，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为0.03％、及0.02％。

比较例1

在第二工序中加入乙醇后，在不搅拌的情况下添加亚硫酰氯，除此之外，利用与实施例1完全相同的方法合成D－酒石酸二烷基酯。通过薄膜蒸馏得到的D－酒石酸二乙酯的光学纯度为99.8％ee，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为0.58％、及小于0.01％。

比较例2

通过缩短第一工序－2中的浓缩时间而使得到的浓缩液的水分率为1.6重量％，将第二工序中使用的亚硫酰氯的使用量变更为35.8g（0.30摩尔倍／D－酒石酸），除此之外，利用与实施例1完全相同的方法合成D－酒石酸二烷基酯。通过薄膜蒸馏得到的D－酒石酸二乙酯的光学纯度为99.8％ee，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为小于0.01％、及为1.5％。

比较例3

通过缩短第一工序－2中的浓缩时间而使得到的浓缩液的水分率为1.6重量％，将第二工序中使用的亚硫酰氯的使用量变更为47.7g（0.40摩尔倍／D－酒石酸），除此之外，利用与实施例1完全相同的方法合成D－酒石酸二烷基酯。通过薄膜蒸馏得到的D－酒石酸二乙酯的光学纯度为99.8％ee，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为小于0.01％、及为0.8％。

比较例4

通过缩短第一工序－2中的浓缩时间而使得到的浓缩液的水分率为1.6重量％，将第二工序中使用的亚硫酰氯的使用量变更为71.5g（0.60摩尔倍／D－酒石酸），除此之外，利用与实施例1完全相同的方法合成D－酒石酸二烷基酯。通过薄膜蒸馏得到的D－酒石酸二乙酯的光学纯度为99.8％ee，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为1.2％、及小于0.01％。

参考例1

在安装有温度计、搅拌机的烧瓶中添加D－酒石酸50.0g、乙醇30.7g（2.0摩尔倍／D－酒石酸）、甲苯185g、浓盐酸1.0g（0.03摩尔倍／D－酒石酸），升温至80℃后，在减压下、60℃下进行浓缩。在浓缩液中滴加乙醇27.6g和甲苯5g后，在40～45℃下滴加亚硫酰氯12.8g（0.32摩尔倍／D－酒石酸）。在60℃下将氯化氢与溶剂一起进行减压蒸馏除去，然后加入粉末状的碳酸氢钠2.7g（0.1摩尔倍／D－酒石酸），采用与实施例1同样的处理得到D－酒石酸二乙酯（浓缩液中的D－酒石酸二乙酯反应收率95％）。光学纯度为99.8％ee，亚硫酸二乙酯、及酒石酸单乙酯的含量分别为小于0.01％、及为0.02％，但对甲苯甲酸（来自甲苯）的含量为0.04％。

参考例2

在用与实施例1的［第一工序－1］、［第一工序－2］及［第二工序］同样的方法得到的浓缩液中加入碳酸氢钠8.4g、食盐25g、水100g的混悬液和甲苯450g，分离油层。在水层中加入甲苯225g，分离油层，与之前得到的油层混合。在减压下进行浓缩（D－酒石酸二乙酯反应收率90％）。最后，在减压下通过薄膜蒸馏（热介质温度145℃）得到D－酒石酸二乙酯。光学纯度为99.8％ee，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为小于0.01％、及为0.03％。进而，对甲苯甲酸（来自甲苯）的含量为0.04％。

实施例5

［第一精制工序］：在安装有温度计、搅拌机的烧瓶中投入D－酒石酸（苹果酸0.20％、富马酸0.07％）60.0g和乙醇36.0g，在10℃下搅拌2小时后，通过过滤回收D－酒石酸48.1g。

［第一工序］：不对［第一精制工序］中得到的D－酒石酸进行干燥，添加乙醇28.8g，加入35％盐酸1.9g，在80℃下使其反应。接下来，在70℃以下进行浓缩，加入与之前相同量的乙醇和35％盐酸，反应后同样地进行浓缩。确认水分率为0.1重量％，得到第一酯化反应液。

［第二工序］：在得到的第一酯化反应液中添加与之前相同量的乙醇进行搅拌，然后加入亚硫酰氯11.4g，在30～40℃下使其反应。进行浓缩，得到第二酯化反应液。

［第三工序］：在得到的第二酯化反应液中用碳酸氢钠进行中和后，对过滤得到的滤液进行浓缩（D－酒石酸二乙酯反应收率97％）。

最后，在减压下，通过薄膜蒸馏（热介质温度145℃）分离得到的D－酒石酸二乙酯的光学纯度为99.8％ee，苹果酸二乙酯及富马酸二乙酯的含量均小于0.01％。另外，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为小于0.01％、及为0.02％。

实施例6

在利用实施例5的［第一精制工序］的固液分离产生的母液中加入D－酒石酸（苹果酸0.20％、富马酸0.07％）60.0g，通过与实施例5同样的方法回收D－酒石酸55.3g［第二精制工序］。进而，在利用该［第二精制工序］的操作产生的母液中添加D－酒石酸60.0g，通过同样的洗涤、固液分离回收D－酒石酸56.1g。之后，通过与实施例5同样的酯化反应分离D－酒石酸二乙酯。其光学纯度为99.8％ee，苹果酸二乙酯及富马酸二乙酯的含量分别为0.03％、及小于0.01％。另外，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为小于0.01％、及为0.02％。

实施例7

利用与实施例5同样的方法对D－酒石酸（苹果酸0.10％、富马酸0.17％）进行精制、反应及分离，得到的D－酒石酸二乙酯的光学纯度为99.8％ee，苹果酸二乙酯及富马酸二乙酯的含量分别为小于0.01％、及为0.02％。另外，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为小于0.01％、及为0.02％。

实施例8

不对D－酒石酸（苹果酸0.20％、富马酸0.07％）进行精制，利用与实施例5同样的方法进行酯化反应，分离得到的D－酒石酸二乙酯的光学纯度为99.8％ee，苹果酸二乙酯及富马酸二乙酯的含量分别为0.26％、及0.09％。另外，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为小于0.01％、及为0.02％。

实施例9

不对D－酒石酸（苹果酸0.10％、富马酸0.17％）进行精制，利用与实施例5同样的方法进行酯化反应，分离得到的D－酒石酸二乙酯的光学纯度为99.8％ee，苹果酸二乙酯及富马酸二乙酯的含量分别为0.12％、及0.17％。另外，亚硫酸二乙酯及酒石酸单乙酯的含量分别为小于0.01％、及为0.02％。

Claims

1.一种酒石酸二烷基酯的制造方法，其特征在于，包括下述第一工序～第三工序，所述方法得到由下述通式(2)表示的亚硫酸二烷基酯的含量为0.1％以下、且由下述通式(3)表示的酒石酸单烷基酯的含量为0.1％以下的酒石酸二烷基酯，

第一工序：在无溶剂条件下、酸催化剂存在下，使由下述通式(1)表示的脂肪族醇与酒石酸反应后，进行浓缩直至水分率变为1.0重量％以下，得到第一酯化反应液的工序；

第二工序：在所述第一酯化反应液中添加与第一工序相同种类的脂肪族醇制成均匀溶液后，添加亚硫酰氯使其反应，然后进行浓缩，得到第二酯化反应液的工序；

第三工序：在所述第二酯化反应液中添加固体状的碱金属的碳酸氢盐进行中和，然后进行固液分离、浓缩、及薄膜蒸馏的产品化工序；

R－OH (1)

式(1)中，R表示碳原子数1～4的烷基，

O＝S(OR)₂ (2)

式(2)中，R表示与所述式(1)相同的碳原子数1～4的烷基，

式(3)中，R表示与所述式(1)相同的碳原子数1～4的烷基。

2.如权利要求1所述的酒石酸二烷基酯的制造方法，其特征在于，在所述第二工序中，使用所述第一工序中的酒石酸使用量的0.2～0.4摩尔倍的亚硫酰氯。

3.如权利要求1或2所述的酒石酸二烷基酯的制造方法，其特征在于，所述第一工序及第二工序中使用的脂肪族醇为乙醇，并且通过所述第三工序得到酒石酸二乙酯。

4.如权利要求1或2所述的酒石酸二烷基酯的制造方法，其特征在于，在所述第一工序中，对得到的反应液重复实施下述操作：在酸催化剂存在下使酒石酸和脂肪族醇反应后，进行浓缩。

5.如权利要求1或2所述的酒石酸二烷基酯的制造方法，其特征在于，所述酒石酸二烷基酯为旋光物。

6.如权利要求5所述的酒石酸二烷基酯的制造方法，其特征在于，在所述第一工序中，使用下述第一精制工序中取得的光学活性酒石酸作为所述酒石酸，使用与下述第一精制工序相同种类的脂肪族醇作为所述脂肪族醇，并且所述酒石酸二烷基酯中由下述通式(4)表示的苹果酸二烷基酯的含量为0.1％以下、且由下述通式(5)表示的富马酸二烷基酯的含量为0.1％以下，

第一精制工序：在含有0.1％以上的苹果酸及/或富马酸的光学活性酒石酸中添加由下述通式(1)表示的脂肪族醇，在固液二相体系中进行搅拌后，通过固液分离而分离为光学活性酒石酸和母液，回收光学活性酒石酸的精制工序，

R－OH (1)

式(1)中，R表示碳原子数1～4的烷基，

式中，R表示与所述式(1)相同的碳原子数1～4的烷基，

式中，R表示与所述式(1)相同的碳原子数1～4的烷基。

7.如权利要求5所述的酒石酸二烷基酯的制造方法，其特征在于，在所述第一工序中，使用下述第一精制工序、第二精制工序中取得的光学活性酒石酸作为所述酒石酸，使用与下述第一精制工序相同种类的脂肪族醇作为所述脂肪族醇，并且所述酒石酸二烷基酯中由下述通式(4)表示的苹果酸二烷基酯的含量为0.1％以下、且由下述通式(5)表示的富马酸二烷基酯的含量为0.1％以下，

第二精制工序：在含有0.1％以上的苹果酸及/或富马酸的光学活性酒石酸中添加所述第一精制工序中分离得到的母液，在固液二相体系中进行搅拌后，通过固液分离而分离为光学活性酒石酸和母液，回收光学活性酒石酸的精制工序，

R－OH (1)

式(1)中，R表示碳原子数1～4的烷基，

式中，R表示与所述式(1)相同的碳原子数1～4的烷基，

式中，R表示与所述式(1)相同的碳原子数1～4的烷基。

8.如权利要求7所述的酒石酸二烷基酯的制造方法，其包括下述工序：在含有0.1％以上的苹果酸及/或富马酸的光学活性酒石酸中添加所述第二精制工序中分离得到的母液，在固液二相体系中进行搅拌后，通过固液分离而分离为光学活性酒石酸和母液，回收光学活性酒石酸的精制工序；及使与第一精制工序相同种类的脂肪族醇与被回收的光学活性酒石酸进行反应的所述第一工序。

9.如权利要求6、7或8所述的酒石酸二烷基酯的制造方法，其中，由所述式(4)表示的苹果酸二烷基酯的含量为0.05％以下，并且由所述式(5)表示的富马酸二烷基酯的含量为0.05％以下。

10.如权利要求6、7或8所述的酒石酸二烷基酯的制造方法，其特征在于，在所述第一精制工序中，相对于光学活性酒石酸的使用量，使用0.2～1.0重量倍的所述脂肪族醇。

11.如权利要求6、7或8所述的酒石酸二烷基酯的制造方法，其特征在于，所述脂肪族醇为乙醇，并且苹果酸二烷基酯及富马酸二烷基酯分别为苹果酸二乙酯及富马酸二乙酯。