CN113929578B - 合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及化学制药领域，具体公开了一种合成2‑甲酰基‑1‑环丙烷甲酸乙酯的方法。本申请的制备方法包括如下步骤，步骤Ⅰ：将溴乙酸乙酯、二甲基硫与有机溶剂1混合，得到第一产物；步骤Ⅱ：将第一产物与有机溶剂2混合，搅拌，降温至‑10～0℃时，加入碱性水溶液后反应得到中间体，将中间体降温至‑10～0℃后，与丙烯醛混合得到第二产物。本申请的合成方法具有安全性较高，适用于普通的工业生产的优点。
Description
技术领域
本申请涉及化学制药领域，更具体地说，它涉及一种合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法。
背景技术
2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯作为一种常用的是药物合成中间片段，现有的合成方法尚不成熟；2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的结构式为：。
相关技术中，制备2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法中，采用的原料为丙烯醇与重氮乙酸乙酯，采用的溶剂为二氯甲烷、乙醚或戊烷，催化剂为HBF4·OEt2，反应条件为-78℃。合成步骤为：将丙烯醛和HBF4·OEt2在78℃下加入CH2Cl2中，并滴加用CH2Cl2稀释的重氮乙酸乙酯，然后将反应混合物在-78°C的温度下搅拌24小时，所得产物为2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯，同时包含顺反式异构体（比例为40:60）；其反应式为：
。
针对上述中的相关技术，发明人认为反应原料重氮乙酸乙酯易爆炸，且反应温度条件在-78°C，存在有该实验方案难以应用于普通工业生产中的问题。
发明内容
为了改善该实验方案难以应用于普通工业生产中的问题，本申请提供一种合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法。
第一方面，本申请提供的一种合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法，合成所述2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的反应式如下：
所述方法包括如下步骤：
步骤Ⅰ：合成第一产物
将溴乙酸乙酯、二甲基硫与有机溶剂1混合；搅拌，室温下反应得到反应液1，将反应液1经过滤、洗涤、干燥后得到第一产物；
步骤Ⅱ：合成第二产物
Ⅱa、将第一产物与有机溶剂2混合，搅拌，降温至-10～0℃时，加入碱性水溶液后搅拌反应，升温至室温，继续反应得到中间反应液，萃取分出中间反应液中的有机相1，作为中间体；
Ⅱb、将中间体降温至-10～0℃后，与丙烯醛混合；室温下反应后，除去有机溶剂2，得到反应液2，将反应液2萃取后得到有机相2，将有机相2经干燥、浓缩、分馏得到第二产物。
通过采用上述技术方案，上述合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的原料均采用普通的实验原料，相较于现有技术中的重氮乙酸乙酯，实验反应的安全性较高，适用于普通的工业生产。上述实验的温度条件为-10～0℃，相较于现有技术中的-78℃，更容易达到，且实验成本更低，适用于普通的工业生产。
Ⅱa中加入碱性溶液后首先在-10～0℃温度范围内反应，保证在低温下碱性水溶液可以将绝大部分第一产物转化为中间体，然后在室温下反应，将剩余的第一产物转化为中间体，保证了得到高纯度的中间体。
可选的，所述步骤Ⅰ中，溴乙酸乙酯与二甲基硫的摩尔比为1：（1.49-5），溴乙酸乙酯与有机溶剂1的用量比为1kg：（3-6）L；步骤Ⅱb中，丙烯醛与中间体的摩尔比为（2-5）：1。
通过采用上述技术方案，各原料间合适的用量比例会生产出纯度较高的第一产物与第二产物。
可选的，得到所述反应液1的反应时间为24～48h；步骤Ⅱa中搅拌时间为0.5～2h；得到中间体的反应时间为2～8h；得到反应液2的反应时间为12～24h。
通过采用上述技术方案，合适的反应时间，不仅可以保证得到足够产率与纯度的第一产物或第二产物，而且节省反应时间，提高了工业生产的效率。
可选的，所述碱性水溶液包括饱和碳酸钠水溶液和氢氧化盐水溶液。
通过采用上述技术方案，氢氧化盐水溶液加入可以清除步骤Ⅰ反应得到的副产物二氧化硫；饱和碳酸钠水溶液加入可以使得生成的有机相1与水相可以更好的分离。
可选的，所述氢氧化盐水溶液是质量浓度为50%（v/v）的氢氧化钠水溶液或50%（v/v）的氢氧化钾水溶液。
通过采用上述技术方案，合适浓度的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，可以恰好与第一产物反应，结合第一产物中-S-上连接的任意的H+，使得形成含有烯烃的中间体。
可选的，所述步骤Ⅰ中洗涤所用的洗涤剂与有机溶剂1相同；Ⅱa中萃取所用的萃取剂与有机溶剂2相同。
通过采用上述技术方案，步骤Ⅰ中洗涤剂与有机溶剂1相同，避免了其他副反应的发生，也避免引入新的杂质，制得的第一产物纯度较高；Ⅱa的萃取剂与有机溶剂2相同，避免了萃取时其他副反应的发生，也避免引入新的杂质，制得的第二产物纯度较高。
可选的，所述步骤Ⅱb中萃取时，首先用稀硫酸和极性萃取剂搅拌萃取，分出有机相；再用极性萃取剂萃取后，合并上述有机相，重复两次，得到有机相2。
通过采用上述技术方案，采用稀硫酸进行萃取时，可以协助不溶于极性萃取剂中的杂质溶解于稀硫酸中，使得萃取得到的有机相更加纯净，重复两次用极性溶剂进行萃取，进一步保证萃取得到的有机相更加纯净。
可选的，所述极性萃取剂为二氯甲烷或甲基叔丁基醚。
通过采用上述技术方案，二氯甲烷与甲基叔丁基醚均为常见的萃取剂，价格便宜且易于购买，适用于工业生产。
可选的，所述有机溶剂1是丙酮或四氢呋喃；有机溶剂2是氯仿、二氯甲烷或氯苯。
通过采用上述技术方案，丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷和氯苯均为市面上易于购买，且价格合适的有机溶剂，适用于工业生产。
可选的，所述步骤Ⅰ中的反应和步骤Ⅱ中的反应均在氮气保护下进行。
通过采用上述技术方案，氮气保护下进行反应，使得步骤Ⅰ与步骤Ⅱ在反应过程中难以接触到空气，不易发生其他氧化反应等副反应，则制备得到的第一产物与第二产物纯度较高。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请中合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的原料均采用普通的实验原料，实验反应的安全性较高，适用于普通的工业生产；上述实验的温度条件为-10～0℃，更容易达到，且实验成本更低，适用于普通的工业生产；
2、步骤Ⅱa中加入碱性溶液后首先在-10～0℃温度范围内反应，保证在低温下碱性溶液可以将绝大部分第一产物转化为中间体，然后在室温下反应，将剩余的第一产物转化为中间体，保证了得到高纯度的中间体；
3、步骤Ⅰ中洗涤剂与有机溶剂1相同，Ⅱa的萃取剂与有机溶剂2相同，避免了其他副反应的发生，也避免引入新的杂质，制得的第一产物与第二产物纯度较高。
附图说明
图1是实施例1中制得的2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的气相色谱图；
图2是实施例1中制得的2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的氢谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
提供以下实施例的原料来源：溴乙酸乙酯、二甲基硫、丙烯醛，购自安耐吉化学；氢氧化钠（纯度:99%），购自红岩试剂厂；其他原料均可市售购得。
实施例1
一种合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法，包括如下步骤：
步骤Ⅰ：合成第一产物（（乙氧基羰基甲基）二甲基溴化硫鎓）
向2L反应釜中加入234.0g溴乙酸乙酯、1.0L丙酮以及130.0g二甲基硫，在氮气保护和室温的条件下搅拌反应20个小时，得到反应液1；反应结束后，过滤，滤饼用150.0mL的丙酮洗涤两次，抽干滤液，并减压干燥，得到第一产物（溴乙酸乙酯与二甲基硫的摩尔比为1：1.49，溴乙酸乙酯与丙酮的用量比为1kg：4.27L）；
步骤Ⅱ：合成第二产物（2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯）
Ⅱa、向2L反应釜中加入100.0g(乙氧基羰基甲基)二甲基溴化硫鎓和500.0mL氯仿，搅拌，在氮气保护和0℃的条件下，依次滴加505.0g饱和碳酸钾水溶液和39.0g 50%（v/v）氢氧化钠水溶液；滴加完毕后，搅拌30分钟，升温至室温，继续反应2小时，反应结束后，分出有机相，称为第一有机相；
水相用150.0mL氯仿萃取一次，弃去水相，剩余有机相用200.0mL饱和食盐水洗涤，然后向有机相中加入30.0g无水硫酸钠进行干燥，滤除无水硫酸钠，得到第二有机相，第一有机相与第二有机相合并，称为有机相1，并作为中间体待用；
Ⅱb、向另一2L反应瓶中加入中间体，氮气保护，搅拌，降温至0℃时，加入50.0g丙烯醛，室温下反应12小时，反应结束，蒸除溶剂后得到反应液2（丙烯醛与中间体的摩尔比为2：1）；
向反应液2中加入200.0mL 10%硫酸水溶液与200.0mL甲基叔丁基醚将反应液2萃取，分出有机相；再分别用200.0mL甲基叔丁基醚将剩余反应液2萃取两次，弃去水相后合并上述有机相，得到有机相2；将有机相2先用150.0mL饱和食盐水洗涤一次，然后在有机相2中加入50.0g无水硫酸钠进行干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩得到浓缩液，浓缩液进行减压分馏，收集70℃的馏分，得到第二产物。
实施例2
与实施例1的不同之处在于：
步骤Ⅰ：合成第一产物（（乙氧基羰基甲基）二甲基溴化硫鎓）
向2L反应釜中加入234.0g溴乙酸乙酯、1.4L丙酮以及434.9g二甲基硫，在氮气保护及室温条件下搅拌反应20个小时，得到反应液1（溴乙酸乙酯与二甲基硫的摩尔比为1：5，溴乙酸乙酯与丙酮的用量比为1kg：6L）；
步骤Ⅱ：合成第二产物（2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯）
Ⅱa、向2L反应釜中加入100.0g(乙氧基羰基甲基)二甲基溴化硫鎓和120.5mL氯仿；
Ⅱb、向另一2L反应瓶中加入中间体，氮气保护，搅拌，降温至0℃时，加入120.0g丙烯醛（丙烯醛与中间体的摩尔比为5：1）。
对比例1
与实施例1的不同之处在于：
步骤Ⅰ：合成第一产物（（乙氧基羰基甲基）二甲基溴化硫鎓）
向2L反应釜中加入117.0g溴乙酸乙酯、1.4L丙酮以及434.9g二甲基硫，氮气保护及室温条件下搅拌反应20个小时，得到反应液1（溴乙酸乙酯与二甲基硫的摩尔比为0.5：5，溴乙酸乙酯与丙酮的用量比为0.5kg：6L）；
步骤Ⅱ：合成第二产物（2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯）
Ⅱa、向2L反应釜中加入50.0g(乙氧基羰基甲基)二甲基溴化硫鎓和120.5mL氯仿；
Ⅱb、向另一2L反应瓶中加入中间体，氮气保护，搅拌，降温至0℃时，加入50.0g丙烯醛（丙烯醛与中间体的摩尔比为2：0.5）。
对比例2
将1.0当量丙烯醛和10%（mol%）的HBF4·OEt2在-78℃的条件下加入CH2Cl2中，并滴加溶剂为CH2Cl2的1.2当量的重氮乙酸乙酯，滴加时间大于30分钟，然后将上述混合物在-78℃下搅拌24小时，得到产物，2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯。
性能检测试验
采用实施例1、2中制得的（乙氧基羰基甲基）二甲基溴化硫鎓与2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯进行收率、纯度与氢谱测试，采用对比例1中制得的（乙氧基羰基甲基）二甲基溴化硫鎓与2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯进行收率与纯度测试，测试结果如下所示；
实施例1
第一产物（（乙氧基羰基甲基）二甲基溴化硫鎓）：265.0g白色晶体；
收率：82.5%；
纯度：99.5%（GC）；
氢谱： 1 HNMR（400MHz，CDCl3，）δ 5.26(s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48(s, 6H), 1.31 (t, J = 7.1, Hz, 3H)。
第二产物（2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯）：20.0g无色液体；
收率：32.1%；
纯度：99.7%（GC），反式异构体占比95%以上；
氢谱： 1 HNMR（400MHz，CDCl3) δ 9.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.49 (m, 1 H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
实施例2
第一产物（（乙氧基羰基甲基）二甲基溴化硫鎓）：白色晶体；
收率：81.5%；
纯度：99.3%（GC）；
氢谱： 1 HNMR（400MHz，CDCl3，）δ 5.26(s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48(s, 6H), 1.31 (t, J = 7.1, Hz, 3H)。
第二产物（2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯）无色液体；
收率：31.1%；
纯度：99.7%（GC），反式异构体占比95%以上；
氢谱： 1 HNMR（400MHz，CDCl3) δ 9.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.49 (m, 1 H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
对比例1
第一产物（（乙氧基羰基甲基）二甲基溴化硫鎓）：白色晶体；
收率：80.5%；
纯度：95.3%（GC）；
第二产物（2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯）：无色液体；
收率：27.6%；
纯度：96.7%（GC），反式异构体占比90%以上；
对比例2
2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯：同时包含顺反式异构体（比例为40:60）。
结合实施例1和实施例2，可以看出，本申请的反应温度条件均为室温和0℃，且在本申请的原料添加范围内进行的反应，最终得到的第一产物与第二产物的纯度均较高，反式异构占比95%以上。
结合实施例1和对比例1，可以看出，在本申请的原料添加范围外进行的反应，第一产物与第二产物的纯度没有实施例1中的第一产物、第二产物纯度高，证明在此实验条件下可以合成第一产物与第二产物，但此原料添加比例并非最佳原料添加比例。
结合实施例1和对比例2，可以看出，实施例1中的实验条件较对比例2中的实验条件温和，且工业生产较容易达到，实施例1中最终制得的2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯纯度较高，反式异构占比95%以上；而对比例1中制得的2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯纯度较低，难以满足某些特殊条件下的使用要求。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (5)
1.一种合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法，其特征在于，合成所述2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的反应式如下：
步骤Ⅰ：合成第一产物
将溴乙酸乙酯、二甲基硫与有机溶剂1混合；搅拌，室温下反应得到反应液1，将反应液1经过滤、洗涤、干燥后得到第一产物；
所述步骤Ⅰ中，溴乙酸乙酯与二甲基硫的摩尔比为1：(1.49-5)，溴乙酸乙酯与有机溶剂1的用量比为1kg：(3-6)L；得到所述反应液1的反应时间为24～48h；
步骤Ⅱ：合成第二产物
Ⅱa、将第一产物与有机溶剂2混合，搅拌，搅拌0.5～2h降温至-10～0℃时，加入碱性水溶液后搅拌反应，升温至室温，继续反应得到中间反应液，萃取分出中间反应液中的有机相1，作为中间体；得到中间体的反应时间为2～8h；
Ⅱb、将中间体降温至-10～0℃后，与丙烯醛混合；室温下反应12～24h后，除去有机溶剂2，得到反应液2，将反应液2萃取后得到有机相2，将有机相2经干燥、浓缩、分馏得到第二产物；所述丙烯醛与中间体的摩尔比为(2-5)：1；
所述步骤Ⅱb中萃取时，首先用稀硫酸和极性萃取剂搅拌萃取，分出有机相；再用极性萃取剂萃取后，合并上述有机相，重复两次，得到有机相2；所述极性萃取剂为二氯甲烷或甲基叔丁基醚。
2.根据权利要求1所述的合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法，其特征在于，所述碱性水溶液包括饱和碳酸钠水溶液和氢氧化盐水溶液；
所述氢氧化盐水溶液是体积比为50％的氢氧化钠水溶液或体积比为50％的氢氧化钾水溶液。
3.根据权利要求1所述的合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤Ⅰ中洗涤所用的洗涤剂与有机溶剂1相同；Ⅱa中萃取所用的萃取剂与有机溶剂2相同。
4.根据权利要求1所述的合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法，其特征在于，所述有机溶剂1是丙酮或四氢呋喃；有机溶剂2是氯仿、二氯甲烷或氯苯。
5.根据权利要求1所述的合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤Ⅰ中的反应和步骤Ⅱ中的反应均在氮气保护下进行。
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Development of Multikilogram Continuous Flow Cyclopropanation of N‑ Benzylmaleimide through Kinetic Analysis;Frederic G. Buono et al.;《Organic Process Research & Development》;第18卷;第1527-1534页 * |
| Ethyl (Dimethylsulfuranylidene)acetate;Murtiashaw, Charles W. et al.;《e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis》;第1-5页 * |
| GEORGE B. PAYN et al..Cyclopropanes from Reactions of Ethyl (Dimethylsulfurany1idene)acetate with a,β-Unsaturated Compounds.《J. Org. Chem.》.1967,第32卷第3351-3355页. * |
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