WO1996022960A1 - Verfahren zur herstellung von 2,2-dihydroxyessigsäurementhylester - Google Patents

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dimenthyl
ozonolysis
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PCT/EP1996/000222
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Duncan Macquarrie
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Lonza Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton

Definitions

  • the invention relates to a new process for the preparation of 2,2-dihydroxyacetic acid menthyl ester of the formula
  • the object of the present invention was to provide an economical process for the preparation of 2,2-dihydioxyacetic acid ethyl ester, in which both the glyoxylate intermediate and the desired end product are obtained in high yield.
  • the (-) - dimenthyl maleate or (-) - dimenthyl fumarate used as starting material can be obtained in a manner customary in the art from the corresponding acid chloride or acid anhydride by reaction with menthol (US Pat. No. 3,078,302).
  • Ozonolysis is expedient at a temperature of -80 ° C to +10 ° C. preferably carried out at a temperature of from -40 ° C. to 0 ° C. under conditions typical of the faclimänn.
  • the starting material (-) - dimenthyl maleate or (-) - dimenthyl fumarate or a mixture of these, is expediently reacted with an excess of ozone. 1 to 2 mol of ozone are preferably used per mol of starting material.
  • Halogenated hydrocarbons or carboxylic acid esters can be used as the polar solvent, expediently in the presence of a lower aliphatic alcohol.
  • a carboxylic acid ester is preferably used as the polar solvent together with a lower aliphatic alcohol.
  • halogenated hydrocarbons dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, Ti ⁇ - or tetrachloroethane, ethylene chloride or chlorofluorocarbons can be used.
  • the carboxylic acid esters are useful due to the general formula
  • the carboxylic acid esters of methyl, ethyl Propyl or butyl esters of formic acid, the methyl, ethyl, propyl or butyl esters of acetic acid, the methyl, Ethyl, propyl or butyl esters of propionic acid or the methyl, ethyl, propyl or butyl esters of butyric acid are used. Ethyl acetate is preferably used.
  • Methanol ethanol is expediently used as the lower aliphatic alcohol.
  • Butanol preferably methanol
  • the alcohol is expediently used in an amount of 1 to 50% by weight, preferably 5 to 20% by weight. of the carboxylic acid ester applied.
  • the second stage the reduction of the ozonolysis product to the menthyl glyoxylate of the formula
  • R R ⁇ are the same or different and represent a Cj-C ⁇ alkyl group, or carried out by catalytic hydrogenation with hydrogen.
  • dialkyl sulfide dimethyl. Diethyl, dipropyl or dibutyl sulfide find application. Dimethyl sulfide is preferably used. The dialkyl sulfide is expedient in excess. of the ozonolysis product, preferably in an amount of 1 to 3 mol per mol ozonolysis product used.
  • Noble metal catalysts such as platinum, palladium or rhodium catalysts, optionally applied to a suitable support material, can be used as hydrogenation catalysts.
  • the usual ones such as activated carbon are suitable as carrier material.
  • the hydrogenation catalyst can be used in an amount of 0.0001 to 0.02 mol, preferably 0.0001 to 0.001 mol, per mol of ozonolysis product.
  • the catalytic hydrogenation is expediently carried out, in accordance with AT-PS 376 197, at a pressure of 1 to 3 bar and at a temperature of 20 to 40 ° C., a pH of 2 to 4 preferably being maintained.
  • the reduction of the ozonolysis product to menthyl glyoxylate (formula IV) with the dialkyl sulfide (formula III) can be carried out at a temperature of from 10 to 65 ° C., preferably from 15 to 40 ° C.
  • the reduction (both catalytic hydrogenation and reduction with dialkyl sulfide) is expediently carried out in the same solvent as the first stage.
  • menthyl glyoxylate (formula IV) is hydrated to the end product according to formula I in a manner known per se.
  • the hydration is expediently carried out in a slightly basic manner at about pH 8 to 10 and at a temperature of 10 ° C. to 50 ° C.
  • the end product according to formula I can be isolated using workup methods customary in the art.
  • the method according to the invention is preferably carried out as a so-called “one-pot variant”.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Beschrieben wird ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dihydroxyessigsäurementhylester der Formel (I), ausgehend von (-)-Dimenthylmaleat oder (-)-Dimenthylfumarat der Formel (II). Dabei werden die Edukte in der ersten Stufe in einem polaren Lösungsmittel ozonisiert, in der zweiten Stufe wird das Ozonolyseprodukt entweder mit einem Dialkylsulfid der allgemeinen Formel (III) R1-S-R2, worin R?1 und R2¿ gleich oder verschieden sind und eine C¿1?-C4-Alkylgruppe bedeuten, oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff zum Menthylglyoxylat der Formel (IV) reduziert und dieses in der dritten Stufe zum Endprodukt gemäss Formel (I) hydratisiert.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2.2-Dihvdroxyessigsäurement ylester
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dihydroxyessigsäure- menthylester der Formel
Figure imgf000003_0001
ausgehend von (-)-Dimenthylmaleat oder (-)-Dimenthylfumarat oder einem Gemisch davon, durch Ozonolyse in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch, wobei anschließend das Ozonolysezwischenprodukt zu einem Glyoxylat reduziert und dieses dann zum Endprodukt (Formel I) hydratisiert wird.
2-2-Dihydroxyessigsäurementhylester ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von (-)-l-[(2R,5S)-2-Hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl)cytosin. einem Wirkstoff gegen Aids (Drugs of Future. 1993, 18(4), S. 319 - 323).
Bekannt ist die Ozonolyse von z. B. Dimethylmaleat in Dichlormethan als Lösungsmittel, bei dem das Ozonolysezwischenprodukt mit Dimethylsulfid zum entsprechenden Glyoxylat reduziert wird (Jung et al., J. Org. Chem., 1982, 47. 891 - 892). Bei diesem Verfahren wird das gebildete Glyoxylat jedoch nur in massiger Ausbeute erhalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von 2.2-DihydiOxyessigsäurementhylester zur Verfügung zu stellen, bei dem sowohl das Glyoxylat-Zwischenprodukt als auch das gewünschte Endprodukt in hoher Ausbeute erhalten wird.
Diese Aufgabe wird mit dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 gelöst.
In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird (-)-Dimenthylmaleat oder (-)- Dimenthvlfumarat der Formel
Figure imgf000004_0001
in einem polaren Lösungsmittel ozonisiert.
Das als Edukt eingesetzte (-)-Dimenthylmaleat oder (-)-Dimenthylfumarat kann auf fachmännisch übliche Weise aus dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid durch Umsetzen mit Menthol erhalten werden (US-PS 3 078 302).
Die Ozonolyse wird zweckmässig bei einer Temperatur von -80 °C bis +10 °C. vorzugsweise bei einer Temperatur von -40 °C bis 0 °C unter faclimännisch üblichen Bedingungen durch¬ geführt.
Zweckmässig wird das Edukt, (-)-Dimenthylmaleat oder (-)-Dimenthylfumarat bzw. ein Gemisch von diesen, mit einem Uberschuss an Ozon umgesetzt. Vorzugsweise werden 1 bis 2 mol Ozon pro mol Edukt eingesetzt.
Als polares Lösungsmittel können Halogenkohlenwasserstoffe oder Carbonsäureester, zweckmässig in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols, angewendet werden. Vorzugsweise wird als polares Lösungsmittel ein Carbonsäureester zusammen mit einem niederen aliphatischen Alkohol angewendet.
Als Halogenkohlenwasserstoffe können Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Tiϊ- oder Tetrachlorethan, Ethylenchlorid oder Chlorfluorkohlenwasserstoffe angewendet werden.
Die Carbonsäureester sind zweckmässig durch die allgemeine Formel
O
II
RJ - C- -OR V
definiert worin
Figure imgf000004_0002
eine C1 -C4- Alkylgruppe bedeutet.
Demzufolge können als Carbonsäureester der Methyl-, Ethyl-. Propyl- oder Butyl-Ester der Ameisensäure, der Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Ester der Essigsäure, der Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Ester der Propionsäure oder der Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Ester der Buttersäure angewendet werden. Vorzugsweise wird Essigsäureethylester verwendet.
Als niederaliphatischer Alkohol wird zweckmässig Methanol, Ethanol. Propanol oder
Butanol, vorzugsweise Methanol, verwendet. Zweckmässig wird der Alkohol in einer Menge von 1 bis 50 Gew.%, vorzugsweise von 5 bis 20 Gew.%, bez. des Carbonsäureesters angewendet.
Die zweite Stufe, die Reduktion des Ozonolyseproduktes zum Menthylglyoxylat der Formel
Figure imgf000005_0001
wird entweder mit einem Dialkylsulfid der allgemeinen Formel
R1 S R2 Hl
worin R R~ gleich oder verschieden sind und eine Cj-C^-Alkylgruppe bedeuten, oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff durchgeführt.
Als Dialkylsulfid können Dimethyl-. Diethyl-, Dipropyl- oder Dibutyl-sulfid Anwendung finden. Vorzugsweise wird Dimethylsulfid angewendet. Zweckmässig wird das Dialkylsulfid im Uberschuss bez. des Ozonolyseproduktes, vorzugsweise in einem Menge von 1 bis 3 mol pro mol Ozonolyseprodukt, verwendet.
Als Hydrierkatalysatoren können Edelmetallkatalysatoren wie Platin-, Palladium- oder Rhodium-Katalysatoren, gegebenenfalls aufgebracht auf einem geeigneten Trägermaterial, verwendet werden. Als Trägermaterial eignen sich die üblichen wie Aktivkohle. Aluminium¬ oxid, Silikagel oder Kieselgur. Vorzugsweise wird als Katalysator Platin ohne Trägermaterial angewendet.
Der Hydrierkatalysator kann in einer Menge von 0,0001 bis 0,02 mol, vorzugsweise von 0,0001 bis 0,001 mol, pro mol Ozonolyseprodukt verwendet werden. Die katalytische Hydrierung erfolgt zweckmässig, entsprechend der AT-PS 376 197, bei einem Druck von 1 bis 3 bar und bei einer Temperatur von 20 bis 40 °C, wobei vorzugsweise ein pH-Wert von 2 bis 4 eingehalten wird.
Die Reduktion des Ozonolyseproduktes zum Menthylglyoxylat (Formel IV) mit dem Dialkyl¬ sulfid (Formel III) kann bei einer Temperatur von 10 bis 65 °C, vorzugsweise von 15 bis 40 °C, durchgeführt werden.
Zweckmässig wird die Reduktion (sowohl katalytische Hydrierung als auch Reduktion mit Dialkylsulfid) in dem gleichen Lösungsmittel wie die erste Stufe durchgeführt.
In der dritten Stufe wird Menthylglyoxylat (Formel IV) zum Endprodukt gemäss Formel I auf an sich bekannte Weise hydratisiert.
Zweckmässig wird die Hydratation leicht basisch bei ca. pH 8 bis 10 und bei einer Temperatur von 10 °C bis 50 °C durchgeführt.
Nach einer üblichen Reaktionszeit von 1 bis 18 h kann das Endprodukt gemäss Formel I nach fachmännisch üblichen Aufarbeitungsmethoden isoliert werden. Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren als sogenannte "Eintopfvariante" durchgeführt.
Beispiel:
Herstellung von 2.2-Dihydroxyessigsäurementhylester
49,07 g (-)-Dimenthylmaleat (0J25 mol) und Methanol (20 ml) in Essigsäureethylester (250 ml) wurden vorgelegt, auf -25 °C abgekühlt, und dann ca. 2 h lang ozonisiert (ca. 3 g Ozon pro h) bis Blaufärbung der Lösung eintrat. Anschliessend wurde ca. 15 min. lang Sauer¬ stoff hinzugefügt. Dann wurde Dimethylsulfid (0,25 mol) während 30 min. bei einer Temperatur von -19 °C zugegeben und anschliessend das ganze auf Raumtemperatur erwärmt. Nach ca. 18 h, als fast kein Peroxid mehr feststellbar war (30 - 50 ppm Peroxid nach photometrischer Bestimmung; Perex Test) wurde eine farblose Lösung von S-
Menthylglyoxylat erhalten. Zur Hydratisierung wurde eine 7.5%ige Natriumbicarbonat- Lösung (200 ml) zugegeben und das Lösungsmittel abdestilliert (ca. bis 45 - 50 °C bei 300 - 400 mbar). Nachdem ca. 200 ml Lösungsmittel abdestilliert waren, wurde eine 5%ige Natriumbicarbonat-Lösung (100 ml) zugegeben und dann weiterdestilliert unter allmählicher Vakuumeinstellung (ca. 50 mbar). Als ca. 150 ml Wasser-Lösungsmittel-Gemisch entfernt waren, wurde auf 20 °C abgekühlt und Hexan (40 ml) hinzugefügt, wobei das Produkt ausfiel. Nach Filtration und Waschen mit Wasser
(2 mal je 100 ml). Hexan ( 1 mal 100 ml) und wiederum mit Wasser (1 mal 100 ml) wurde das Filtrat bei Raumtemperatur und 160 mbar über Nacht getrocknet. Es wurden 51.3 g Produkt (Gehalt 97,8% nach HPLC) als weisser Feststoff erhalten, entspre¬ chend einer Ausbeute von 87% bez. eingesetztes (-)-Dimenthylmaleat.

Claims

Patentansprüche:
Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dihydroxyessigsäurementhylester der Formel
Figure imgf000008_0001
dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe (-)-Dimenthylmaleat oder (-)- Dimenthylfumarat der Formel
Figure imgf000008_0002
oder ein Gemisch davon, in einem polaren Lösungsmittel ozonisiert, in der zweiten Stufe das Ozonolyseprodukt entweder mit einem Dialkylsulfid der allgemeinen Formel
R' -R- III
worin R ' und R^ gleich oder verschieden sind und eine C ] -C4-Alkylgruppe bedeuten, oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff zum Menthylglyoxylat der Formel
Figure imgf000008_0003
reduziert und dieses dann in der dritten Stufe zum Endprodukt gemäss Formel hydratisiert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man als polares Lösungsmittel in der ersten Stufe einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel
O R3 C OR4 V
worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine C]-C4-Alkylgruppe und R^ eine C1-C4- Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols anwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch 2. dadurch gekennzeichnet, dass man als niederen aliphatischen Alkohol Methanol und als Carbonsäureester Essigsäureethylester anwendet.
4. Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ozonolyse in der ersten Stufe bei einer Temperatur von -80 bis +10 °C durchführt.
5. Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet. dass man als Dialkylsulfid in der zweiten Stufe Dimethylsulfid anwendet.
6. Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrierkatalysator in der zweiten Stufe Platin verwendet.
7. Verfal ren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet. dass man die Reduktion in der zweiten Stufe bei einer Temperatur von 10 bis 65 °C durchführt.
8. Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydratation in der dritten Stufe leicht basisch durchführt.
9. Verfahren nach mindestens einem der Patentanspruch 1 bis 8. dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydratation in der dritten Stufe bei einer Temperatur von 10 bis 50 °C durchführt.
10. Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 9, dadurch gekenn- zeichnet, daß man die Umsetzung ohne Isolation des ozonisierten Edukts und
Zwischenprodukts IV durchführt.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0844232A1 (de) * 1996-11-21 1998-05-27 DSM Chemie Linz GmbH Verfahren zur Herstellung von Glyoxylsäureestern und deren Hydraten
JP2011527324A (ja) * 2008-07-10 2011-10-27 アルケマ フランス ω−アミノ−アルカン酸またはこのエステルを天然脂肪酸から合成する方法
US9089162B2 (en) 2010-03-26 2015-07-28 Philip Morris Usa Inc. Smoking articles containing polymers of polycarboxylic acid esters
CN112341336A (zh) * 2019-08-06 2021-02-09 上海迪赛诺生物医药有限公司 应用醛亚硫酸钠与mgh酯化液反应制备mgh的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3078302A (en) * 1958-09-25 1963-02-19 Monsanto Chemicals Production of dialkyl fumarates
AT376197B (de) * 1982-07-06 1984-10-25 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von glyoxylsaeure und von glyoxylsaeurealkylesterhalbacetalen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3078302A (en) * 1958-09-25 1963-02-19 Monsanto Chemicals Production of dialkyl fumarates
AT376197B (de) * 1982-07-06 1984-10-25 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von glyoxylsaeure und von glyoxylsaeurealkylesterhalbacetalen

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FERNANDEZ ET AL.: "A useful synthesis of chiral glyoxylates", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 20, no. 18, 1990, pages 2837 - 2847, XP002002477 *
M. E. JUNG ET AL.: "Simple Synthesis of Diethyl Oxomalonate and Alkyl Glyoxylates", J. ORG. CHEM., vol. 47, no. 5, 1982, pages 891 - 892, XP002002476 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0844232A1 (de) * 1996-11-21 1998-05-27 DSM Chemie Linz GmbH Verfahren zur Herstellung von Glyoxylsäureestern und deren Hydraten
US5939580A (en) * 1996-11-21 1999-08-17 Dsm Fine Chemicals Austria Gmbh Process for preparing glyoxylic esters and their hydrates
JP2011527324A (ja) * 2008-07-10 2011-10-27 アルケマ フランス ω−アミノ−アルカン酸またはこのエステルを天然脂肪酸から合成する方法
US9089162B2 (en) 2010-03-26 2015-07-28 Philip Morris Usa Inc. Smoking articles containing polymers of polycarboxylic acid esters
US10039310B2 (en) 2010-03-26 2018-08-07 Philip Morris Usa Inc. Smoking articles containing polymers of polycarboxylic acid esters
CN112341336A (zh) * 2019-08-06 2021-02-09 上海迪赛诺生物医药有限公司 应用醛亚硫酸钠与mgh酯化液反应制备mgh的方法

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