DE3320140C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft 7,8-Bisazido-nonansäureester und ein Verfahren zur Herstellung von D(+)-Biotin über 7,8-Bisazido-nonansäureester, wobei ausgehend von D-Arabinose Biotin in einer stereospezifischen Synthese in optisch aktiver Form erhalten wird.
Verfahren zur Herstellung von D(+)-Biotin sind bekannt. Neben Verfahren wie dem des US-Patents 24 89 232, das zu racemischen Biotin führt, sind z. B. aus den US-Patenten 37 00 659 und 37 40 416 Verbesserungen bekannt, bei denen in einer Zwischenstufe eine stereospezifische Reaktion erfolgt, die es erlaubt, die weitere Synthese direkt zum gewünschten D(+)-Biotin zu führen. In jüngerer Zeit sind auch Verfahren bekanntgeworden, bei denen ausgehend von einem Zucker mit geeigneter Konfiguration ebenfalls direkt D(+)-Biotin gewonnen werden kann, ohne daß eine Racematspaltung durchgeführt werden muß.
Nach Tetrahedron Letters Nr. 32, Seite 2765-2766 (1975) wird als Ausgangsmaterial D-Mannose verwendet, während in Liebig's Annalen der Chemie 1980, Seite 1972- 1977 und in DE C1 31 22 562 D-Arabinose verwendet wird.
Alle diese Verfahren sind jedoch noch nicht optimal, da zum Teil nur geringe Ausbeuten erzielt werden oder die Umsetzungen nur in Gegenwart von gesundheitlich bedenklichen Reagenzien durchgeführt werden können. Es bestand deshalb die Aufgabe, ein Verfahren zu finden, das ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien in guter Ausbeute zu D(+)-Biotin führt, wobei insbesondere auch die Teilreaktionen in einfacher Weise mit gut zugänglichen Reagenzien und ungefährlichen Lösungsmitteln durchgeführt werden können.
Diese Aufgabe wurde durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von D(+)-Biotin aus D-Arabinose über Isopropyliden-D-arabinose (I) und 6,9-Dihydroxy-7,8-isopropylidendioxynona- 2,4-diensäureester (II) dadurch gekennzeichnet, daß die Synthese über ein Zwischenprodukt der Formel VIII,
worin R¹ niederes Alkyl oder Aralkyl und R² eine Schutzgruppe für eine Hydroxyfunktion bedeutet, geführt wird.
Das Verfahren geht aus von D-Arabinose, die z. B. nach dem im Journal of the American Chemical Society, Band 79, Seite 165 (1957) beschriebenen Verfahren zu 3,4- Isopropyliden-D-Arabinose (I)
umgesetzt wird, woraus nach dem in Liebig's Annalen der Chemie 1980, Seite 1972-1977 oder DE C1 31 22 562 beschriebenen Verfahren 6,9-Dihydroxy-7,8-isopropylidendioxy- nona-2,4-diensäureester (II)
gewonnen wird. Der Alkoholrest R¹ in der Esterfunktion kann weitgehend frei gewählt werden und dient lediglich zum Schutz dieser Gruppe, die während der gesamten hier beschriebenen Umsetzung unverändert bleibt. Man wird dafür also einen üblichen Rest, wie z. B. Niederalkyl oder Aralkyl wählen.
Ebenfalls nach dem in DE C1 31 22 562 beschriebenen Verfahren kann II zu dem 6,9-Dihydroxy-7,8-isopropylidendioxy- nonansäureester (III)
hydriert werden, aus dem nach Schutz der OH-Gruppen in 6- und 9-Stellung eine Verbindung der Formel V gewonnen wird, aus der durch Behandlung mit Säure die Isopropylidengruppe abgespalten wird zum Nonansäureester VI. Die als Schutzgruppen verwendbaren Reste R² sind dem Fachmann geläufig. Es können z. B. Acylgruppen von niederen Carbonsäuren, wie z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Pivaloyl, Alkylgruppen, Aralkylgruppen, Silylgruppen und Tetrahydropyranylgruppen dazu verwendet werden, die auf übliche Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid eingeführt werden. Sowohl die Einführung als auch die Abspaltung der Schutzgruppen in diesem und folgenden Reaktionsschritten erfolgt nach Standardverfahren, die dem Fachmann geläufig sind und z. B. in T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley-Interscience, New York, 1981 beschrieben sind.
Alternativ zu dem Weg von II über III nach V kann auch zunächst die Einführung der Schutzgruppen R² zum ungesättigten Nona-diensäureester IV
erfolgen und danach die katalytische Hydrierung durchgeführt werden zu V. Die Abspaltung der Isopropylidengruppe unter Bildung von VI erfolgt ebenfalls auf übliche Weise in Gegenwart von Säure, vorzugsweise einer schwachen organischen Säure.
Die jetzt freien OH-Gruppen in 7- und 8-Stellung werden durch Umsetzung mit einem Sulfonsäurechlorid in den Sulfonsäurediester VII überführt, vorzugsweise in den Mesyl-(R³=CH₃) oder Tosylester (R³=p-Tolyl). Die Umsetzung mit Natriumazid zu VIII kann entsprechend dem in Tetrahedron Letters 1975, Seite 2765-66 beschriebenen Verfahren in Hexamethylphosphortriamid erfolgen. Es wurde jedoch gefunden, daß die Reaktion auch in Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchgeführt werden kann, wobei überraschenderweise sogar bessere Ausbeuten erzielt werden, als bei den bekannten Verfahren, so daß vorteilhafterweise auf die Verwendung des arbeitshygienisch bedenklichen Hexamethylphosphortriamid verzichtet werden kann.
Die Verbindung der Formel VIII stellt eine Schlüsselverbindung der erfindungsgemäßen Synthese dar. Ausgehend von VIII kann D(+)-Biotin auf verschiedenen Wegen erhalten werden. So kann einmal durch katalytische Hydrierung das Diamin IX hergestellt werden, das mit Phosgen z. B. nach dem in Journal of Organic Chemistry, Band 12, Seite 187 (1947) beschriebenen Verfahren zu X reagiert. Abspaltung der Schutzgruppen in 6- und 9- Stellung liefert die z. B. aus dem JP A1 1 09 972/1979, aus Carbohydrate Research, Band 57, C31 bis C35 (1977) und aus Chemische Berichte 113, Seite 607-613 (1980) bekannte Verbindung XI, die dann nach den dort beschriebenen Methoden zu D(+)-Biotin umgesetzt werden kann. Die Reaktionsschritte von VIII zu XI sind neu in bezug auf die umgesetzten Verbindungen, die angewendeten Reaktionsbedingungen orientieren sich jedoch an den für analoge Reaktionen bekannten und dem Fachmann geläufigen Maßnahmen.
Führt man die katalytische Hydrierung von VIII in Gegenwart von Essigsäureanhydrid durch, so erhält man die Bisacetamidoverbindung XV. Abspaltung der Schutzgruppen in 6- und 9-Stellung zu XVI und Umsetzung mit einem Sulfonsäurechlorid liefert XVII, das mit Natriumsulfid, z. B. nach dem in Synthetic Communications, Band 11, Seite 409 (1981) oder in Journal of the American Chemical Society, Band 100, Seite 1558 (1978) beschriebenen Verfahren zu dem aus Tetrahedron Letters Band 32, Seite 2765-66 (1975) bekannten XVIII cyclisiert wird, woraus in bekannter Weise D(+)-Biotin gewonnen werden kann.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist insbesondere darin zu sehen, daß abgesehen von den Reaktionsschritten, die unter Standardbedingungen in sehr hohen Ausbeuten verlaufen und zum Teil im Eintopfverfahren durchgeführt werden können, wie die Anbringung und Abspaltung von Schutzgruppen, das Verfahren in wenigen Reaktionsschritten und in guten Ausbeuten zu D(+)-Biotin führt. Die Erfindung stellt daher einen wesentlichen Fortschritt auf dem Gebiet der Biotinsynthese dar.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 29,0 g 6,9-Dihydroxy-7,8-isopropylidendioxy- nonansäureethylester in 200 ml trockenem Dichlormethan und 25,0 g Triethylamin gibt man bei 0°C 17,3 g Acetylchlorid. Nach 2stündigem Rühren bei dieser Temperatur wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und neutral gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Destillation erhält man 33,6 g 6,9-Diacetoxy-7,8-isopropylidendioxy-nonansäureethylester vom Siedepunkt 148-153°C bei 0,004 mbar.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man unter Umsetzung mit Propionylchlorid 6,9-Bispropionyloxy-7,8-isopropylidendioxy- nonan-säureethylester vom Siedepunkt 164-170°C bei 0,00665 mbar.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung mit Isobutyrylchlorid 6,9-Bisisobutyryloxy-7,8-isopropylidendioxy- nonan-säureethylester vom Siedepunkt 190-195°C bei 0,00133 mbar.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung mit Pivaloylchlorid 6,9-Bispivaloyloxy-7,8-isopropylidendioxy- nonan-säureethylester vom Siedepunkt 184-188°C bei 0,00133 mbar.
Beispiel 5
Eine Lösung von 45,8 g 6,9-Bispivaloyloxy-7,8-isopropylidendioxy- nonan-säureethylester in 100 ml 40 gew.-%iger Ameisensäure wird 1 Stunde bei 50°C gerührt und danach mit Ammoniaklösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen werden nach Abdampfen des Lösungsmittels 38,0 g 6,9-Bispivaloyloxy- 7,8-dihydroxy-nonan-säureethylester als hellgelbes Öl gewonnen.
IR: CO-Bande bei 1738, OH-Bande bei 3480
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 wird 6,9-Bisacetoxy-7,8-dihydroxynonan- säureethylester erhalten. IR: CO-Bande bei 1740, OH-Bande bei 3460.
Beispiel 7
Analog Beispiel 5 wird 6,9-Bispropionyloxy-7,8-dihydroxynonan- säureethylester erhalten. IR: CO-Bande bei 1740, OH-Bande bei 3465.
Beispiel 8
Analog Beispiel 5 wird 6,9-Bisisobutyryloxy-7,8-dihydroxy- nonan-säureethylester erhalten. IR: CO-Bande bei 1741, OH-Bande bei 3480.
Beispiel 9
Eine Lösung von 36,2 g 6,9-Bispropionyloxy-7,8-dihydroxy- nonan-säureethylester in 300 ml trockenem Dichlormethan und 25,0 g Triethylamin wird bei 0°C langsam mit 25,2 g Methansulfonsäurechlorid versetzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt und neutral gewaschen und bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur vom Lösungsmittel befreit. Der als Rückstand erhaltene 6,9-Bispropionyloxy-7,8-bismethansulfonyloxy-nonan-säureethylester wird in 250 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und mit 19,5 g Natriumazid versetzt. Man erhitzt 5 Std. auf 120°C, gießt das abgekühlte Reaktionsgemisch auf 2 l Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser engt man unter vermindertem Druck ein und erhält so 36,3 g 6,9-Bispropionyloxy-7,8-bisazido-nonan-säureethylester. IR: CO-Bande bei 3740, Azid-Bande bei 2115.
Beispiel 10
Auf analoge Weise wird 6,9-Bisacetoxy-7,8-bisazido- nonan-säureethylester hergestellt. IR: Azid-Bande bei 2110.
Beispiel 11
Analog Beispiel 9 wird 6,9-Bisisobutyryloxy-7,8-bisazido- nonan-säureethylester hergestellt. IR: Azid-Bande bei 2112.
Beispiel 12
Analog Beispiel 9 wird 6,9-Bispivaloyloxy-7,8-bisazido- nonan-säureethylester hergestellt. IR: Azid-Bande bei 2115.
Beispiel 13
Eine Lösung von 41,2 g 6,9-Bispropionyloxy-7,8-bisazido- nonan-säureethylester in 500 ml Eisessig und 100 ml Essigsäureanhydrid wird nach Zugabe von 5 g 10% Palladium/Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und zur Entfernung von Säurespuren mehrmals mit Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase hinterläßt nach Abdampfen des Lösungsmittels 41,3 g 6,9-Bispropionyloxy- 7,8-bisacetamido-nonan-säureethylester. IR: CO-Bande bei 1737, NH-Bande bei 3470.
Beispiel 14
Analog Beispiel 13 erhält man 6,9-Bisacetoxy-7,8- bisacetamido-nonan-säureethylester. IR: CO-Bande bei 1740, NH-Bande bei 3520.
Beispiel 15
Analog Beispiel 13 erhält man 6,9-Bisisobutyryloxy- 7,8-bisacetamido-nonan-säureethylester. IR: CO-Bande bei 1740, NH-Bande bei 3480.
Beispiel 16
Analog Beispiel 13 wird 6,9-Bispivaloyloxy-7,8-bisacetamido- nonan-säureethylester erhalten. IR: CO-Bande bei 1735, NH-Bande bei 3485.
Beispiel 17
In 350 ml trockenem Ethanol werden 47,2 g 6,9-Bisisobutyryloxy- 7,8-bisacetamido-nonan-säureethylester und 500 mg Natriumethylat gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Ether aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 31,2 g 6,9-Dihydroxy-7,8- bisacetamido-nonan-säureethylester als gelbes Öl. IR: CO-Bande bei 1740, OH-Bande bei 3470.
Beispiel 18
Eine Lösung von 33,2 g 6,9-Dihydroxy-7,8-bisacetamido- säureethylester in 250 ml trockenem Dichlormethan und 25 g Triethylamin wird bei 0°C langsam mit 25,2 g Methansulfonsäurechlorid versetzt, 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und danach mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, neutral gewaschen und eingeengt. Als Rückstand verbleibt 6,9-Bismethansulfonyloxy- 7,8-bisacetamido-nonan-säureethylester, der in 500 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und mit 110 g Natriumsulfid versetzt wird. Man rührt 6 Stunden bei 120°C, gießt die abgekühlte Lösung auf 2 l Wasser und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 25,4 g cis-3,4- Bisacetamido-tetrahydrothiophen-2-valeriansäureethylester.
Beispiel 19
Durch Hydrolyse von Cis-3,4-Bisacetamido-tetrahydrothiophen- 2-valeriansäureethylester mit Bariumhydroxid in Wasser und anschließende Umsetzung mit Phosgen erhält man D(+)-Biotin in 85%iger Ausbeute.
Beispiel 20
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 6,9- Dihydroxy-7,8-isopropylidendioxy-nona-2,4-diensäureethylester und Isobutyrylchlorid den 6,9-Bisisobutyryloxy 7,8-isopropylidendioxy-nona-2,4-diensäureethylester.
Beispiel 21
Eine Lösung von 20,6 g 6,9-Bispropionyloxy-7,8-bis- azidononansäureethylester in 200 ml Methanol wird nach Zugabe von 2 g 10% Palladium/Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur und Atmoshärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 17 g 6,9-Bisisopropionyloxy-7,8-diaminononan­ säureethylester mit einer NH-Bande im IR-Spektrum bei 3440 cm-1.
Beispiel 22
Analog Beispiel 5 wird aus 4-Isobutyryloxymethyl-5- (1-isobutyryloxy-4-carbethoxybutyl)imidazolin-2-on das 4-Hydroxymethyl-5-(1-hydroxy-4-carbethoxybutyl)- imidazolin-2-on erhalten.
IR-Spektrum: CO-Bande bei 1666 und 1740; OH-Bande bei 3470 cm-1.

Claims (3)

1. 7,8-Bisazido-nonansäureester der allgemeinen Formel VIII, worin
R¹ niederes Alkyl oder Aralkyl und
R² eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxylfunktion
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von D(+)-Biotin aus D-Arabinose über Isopropyliden-D-arabinose (I) und 6,9-Dihydroxy-7,8- isopropylidendioxynona-2,4-diensäureester (II), dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, vor oder nach Schutz der OH-Gruppen in 6- und 9-Stellung katalytisch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, hydriert, diese durch Behandlung mit Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, woraus durch Reaktion mit einem Sulfonsäurechlorid eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin R³ Methyl oder p-Tolyl bedeutet und R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, gebildet wird, die durch Umsetzung mit Natriumazid die Verbindung VIII liefert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII entweder
  • a) zunächst katalytisch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, hydriert, die Verbindung IX durch Reaktion mit Phosgen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X, worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und woraus nach Abspaltung der Schutzgruppen in 6- und 9-Stellung eine Verbindung der allgemeinen Formel XI, in der R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten wird
    oder daß man die Verbindung VIII
  • b) in Gegenwart von Essigsäureanhydrid katalytisch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, hydriert, wobei nach Abspaltung der Schutzgruppen in 6- und 9-Stellung eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten wird, die Verbindung XVI mit einem Sulfonsäurechlorid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII, worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und diese mit einem Alkalisulfid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, cyclisiert
und die in den Stufen a) und b) erhaltenen Verbindungen XI oder XVIII in bekannter Weise zum D(+)-Biotin weiter umsetzt.
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