DE1793691C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17alpha-äthinyl-17beta-hydroxyöstra-5(10)-en und den entsprechenden 13beta-äthylgonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17alpha-äthinyl-17beta-hydroxyöstra-5(10)-en und den entsprechenden 13beta-äthylgonen

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DE1793691C3
DE1793691C3 DE19681793691 DE1793691A DE1793691C3 DE 1793691 C3 DE1793691 C3 DE 1793691C3 DE 19681793691 DE19681793691 DE 19681793691 DE 1793691 A DE1793691 A DE 1793691A DE 1793691 C3 DE1793691 C3 DE 1793691C3
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Robert Dr. Montmorency; Warnant Julien Neuilly-sur-Seine; Jolly Jean Clichy-sous-Bois; JoIy (Frankreich)
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Description

S^-Dioxo-O^äthyl^ixäthinyl^jSyy seco-gona-9-en erhält, das man in an sich bekannter Weise in 3-Oxo-13j9-äthyl-17Ä-ätr-:nyl-170-hydroxygona-4,9-dien und anschließend in die gewünschte Verbindung umwandelt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von physiologisch aktiven Steroiden der allgemeinen Formel
OH
CIi=CH
R '
worin R den Methyl- oder Äthylrest bedeutet, unter Verwendung der 4-Oxa-steroide der allgemeinen Formel I des Patents 16 68 641 entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Während derartige ^'"I-Steroide gemäß dem Stand der Technik (DT-AS 14 68 894) nar in Ausbeuten von etwa 2,5% zu erhalten sind, wird durch die vorliegende Erfindung eine Arbeitsweise mit der demgegenüber vierfachen Ausbeute ermöglicht, was ein durchaus überraschendes Resultat darstellt.
Eine bedeutende Verwendung einer Verbindung der Formel 1 besteht in der Herstellung des 3,5-Dioxo-17ix-äthinyM7j9-hydroxy-4,5-seco-östra-9-ens. Zu diesem Zweck läßt man in basischem Milieu ein Äthinylierungsagens auf ein 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-17-oxo-östra-5(10),9(11)-dien einwirken, hydrolysiert das gebildete 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-17«-äthinyl-17/J-hydroxy-östra-5(10),9(11)-dien in wäßrigem sauren Milieu und erhält das 3,5-Dioxo-17«-äthinyl-17^-hydroxy-4,5-seco-östra-9-e:n.
Diese Verbindung wird leicht durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 14 97 593 beschriebe-3-Methyl-3.alkoxy-4-oxa.17-
oxo^stra-5(10)3(ll)d'en handelt es.slch i
um das in3-Stellung äthoxylierte Derivat.
Zur Äthinylierung des S-Methyl-a-athyoxan ις Oxo-östra-5(10),9(ll)-diens kann man bequemerweise ein Alkaliacetylid in aprotischem Medium (beispielsweise Toluol oder Benzol) verwenden. Die anschließende Hydrolyse wird vorteilhafterweise in wäßrigem Milieu mit Hilfe einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure und in einem polaren Lösungsmittel oder einer Mischung von polaren Lösungsmitteln durchgeführt.
Eine ebenfalls wichtige Verwendung einer Verbindung der Formel I betrifft die Herstellung des
3-Oxo-130-äthyl-17*-äthinyl-17/J-hydroxy-gona-4,9-diens Zur Herstellung dieser Verbindung läßt man in basischem Milieu ein Äthinylierungsagens auf ein
3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-13j?-äthyl-17-oxo-gona-5ilO)9(ll)-dien einwirken, hydrolysiert das gebildete 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-13j3-äthyl-17a-äthinyl-170-hydroxv-gona-5(1lO),S(l l)-dien in saurem Milieu und erhält das y35.Dioxo-la-äthyl-17Ä-äthinyl-17^hydroxy-4.5-seco-gona-9-en.
Diese Verbindung wird leicht durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 14 97 593 beschriebenen Verfahrens, d. h. durch Einwirkung eines basischen Cyclisierungsmittels in wasserfreiem Milieu oder eines sauren Cyclisierungsmittels in Gegenwart einer geringen Menge Wasser in 3-Oxo-13/3-äthyl-17«-äthinyl-1hydroxy-gona-4,9-dien umgewandelt.
Aus dem so hergestellten 3-Oxo-130-äthyl-17*-äthinyl-17j3-hydroxy-gona-4,9-dien erhält man leicht durch Anwendung des in der vorerwähnten französischen Patentschrift 13 80415 beschriebenen Verfahrens das
3-Oxo-13/?-äthyl-17«-äthinyl-17|9-hydroxy-gona-5(10)-en, das ein sehr aktives progestomimetisches
gDas verwendete 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-13j?-äthyl-17-oxo-gona-5(10),9(11)-dien ist vorzugsweise das äthoxylierte Derivat.
Die Äthinylierung des 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-130-äthyl-17-oxo-gona-5(10),9(11)-diens und die anschließende Hydrolyse des gebildeten äthinylierten Derivates werden analog zu dem weiter oben beschriebenen entsprechenden 130-methylierten Derivat durchgeführt.
Beispiel 1
Herstellung des 3-Oxo-17*-äthinyl-17/Miydroxyöstra-4,9-diens
, Stufe A
oxy^-oxa-17«-äthinyl-17ß-hydroxy östra-5(10),9(11)-dien
In 142 ecm einer Lösung von Natriiini-tert.-amylat
mit einem Gehalt von 4,59 g Natrium auf 100 ecm leitet
man 2 Stunden lang bei 200C zur Bildung von
Natriumacetylid Acetylen durch, gibt langsam eine
Lösung von 30 g des im Beispiel 3 des Patentslö 68
beschriebenen rohen 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-17-oxoöstra-5(10)3(ll)-diens in 68 ecm ToluoS hinzu, rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Durchleiten von Acetylen, bringt das Reaktionsmedium auf +100C und gibt langsam unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 120 ecm Wasser hinzu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatür, entfernt in einer Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck das Toluol, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereint die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie, entfärbt sie mit Tierkohle, engt sie in Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 34,6 g rohes 3-MelhyI-3-äthoxy-4-oxa-17«-äthinyl-17ß-hydroxy-cstra-5(10)£(l 1 )-dien, das direkt in der folgenden Stufe verwendet wird
Stufe B
östra-9-en
In 120 ecm Aceton mit 20 Volumenprozent Wasser löst man unter Stickstoffatmosphäre 20 g rohes
3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-17<x-äthinyl-17/Miydroxyöstra-5(10),9(l Indien, fügt 20 ecm wäßrige 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu, rührt 2'/2 Stunden bei Raumtemperatur, bringt den pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf 8,0 bis 8,5, entfernt das Aceton durch Destillation unter vermindertem Druck, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie, gibt langsam 20 g Magnesiumsilicat hinzu, entfernt das Magnesiumsilicat durch Filtration und engt unter vermindertem Druck und in einer Stickstoffatmosphäre die erhaltene Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand v/ird zu Äther hinzugegeben, man hält 15 Minuten am Rückfluß, kühlt zwischen 0 und +50C ab. trocknet und erhält 5,88 g S^-Dioxo-^a-äthinyl-^-hydroxy^- seco-östra-9-en, F. = 124° C
[λ]ο = -73° ± 2.5° (c = 0,6%, Methanol. U.V.Spektrum: (Äthanol). Am„ 248 bis 249 mu (ε = 15 000).
Vermischt mit dem nach dem in der französischen Patentschrift 14 97 593 beschriebenen Verfahren erhal-
östra-9-en ergibt dieses Produkt keine Schmelzpunkterniedrigung.
Stufe C
3-Oxo-17«-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien
Zu 2,2 ecm Benzol gibt man unter inerter Atmosphäre 0,600 g S.S-Dioxo-na-äthinyl-U/Miydroxy-lS-secoöstra-9-en und fügt dann bei Temperaturen, die zwischen 0 und +30C liegen, im Verlauf von 20 Minuten 1,4 ecm einer Lösung von Natrium-teru-amylat in Toluol mit einem Gehalt von 2,45 g Natrium auf 100 ecm hinzu. Man rührt während 2 Stunden, wobei die Temperatur im vorgeannten Bereich gehalten wird, fügt 1 ecm Benzol und dann eine Mischung von 03 ecm tert.-Butylalkohol und 0,5 ecm Benzol hinzu. Man läßt die Temperatur wieder auf 200C ansteigen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man stellt den pH-Wert durch Zugabe einer benzolischen Lösung von Essigsäure auf pH 7 ein. Man rührt 45 Minuten, gibt Wasser hinzu und entfernt anschließend die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man saugt den gebildeten Niedeischlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn. Man erhält 570 mg des Produktes, R= 178°C
Dieses Produkt wird durch Kristallisation in Äthylacetat gereinigt, und man erhält 416 mg des 3-Οχο-17λ-äthinyl-17/Miydroxy-östra-4,9-diens, F. = i83°C,
[<x]o = -355° (c = 0,2%, Methanol).
U.V. Spektrum: (Äthanol). Xmx bei 215 πιμ (ε = 5850). Infl. 235 bis 236 πιμ (ε = 4590). lnfL 247 πιμ (ε = 3550). ίηαχ bei 304 πιμ {« = 20 000).
Diese Herstellung des 3-Oxo-17«-äthinyl-17^-hydroxy-östra-43-diens wird in der französischen Patentschrift 14 97 593 beschrieben.
Ausgehend von dem so hergestellten 3-Oxo-l 7a-äthinyl-17/Miydroxy-östra-4,9-dien, erhält man durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 13 80415 beschriebenen Verfahrens das 3-Oxo-17aäthinyl-17/?-hydroxy-östra-5(10)-en, das ein sehr bekanntes Progestativ ist
Beispiel 2
Herstellung des 3-Oxo-130-äthyl-l 7«-äthinyl-1hydroxy-gona-43-diens
Stufe A
a-13/?-äthyl-17«-äthinyl-17 β hydroxy-gona-5( 10)^(11)-dien
In 61 ecm einer Toluollösung von Natrium-lert.-amylat mit einem Gehalt von 2,7 g Natrium auf 100 ecm läßt man 2 Stunden lang bei Raumtemperatur Acetylen durchströmen, um Natriumacetylid zu bilden. Man gibt langsam eine Lösung von 4 g des nach dem Beispiel 4 des Patents 16 68 641 hergestellten 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-130-äthyl-17-oxo-gona-5(lO)3(ll)-diens zu 8ecm Toluol, rührt unter Durchleiten von Acetylen 6 Stunden lang bei Raumtemperatur, bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf +100C, gibt langsam, ohne . + 15"C zu überschreiten, eine Lösung von 4 g Ammoniumchlorid in 16 ecm Wasser hinzu, rührt 30 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre, entfernt das Toluol in Stickstoffatmosphäre durch Destillation unter vermindertem Druck, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie, entfärbt sie mit Tierkohle, engt sie unter vermindertem Druck in Stickstoffatmosphäre zur Trockne ein und erhält 4,21 g rohres 3-Methyl-3-äthoxy-
4-oxa-13/?-äthyl-17«-äthinyl-17/?-hydroxy-gona-5(10)1,9(1 l)-dien, das direkt in der folgenden Stufe verwendet wird.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
4,5-seco-gona-9-en
In 3,6 ecm Aceton mit 20 Volumenprozent Wasser löst man unter Sticksloffatmosphäre 0,6 g rohes
droxy-gona-5(10),9(ll)-dien, fügt 0,6 ecm wäßrige 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu, rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung langsam in Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Metihyienchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, anschließend mit einer wäßrigen Natriumbicar-
bonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet die Lösung, gibt langsam 1,2 g Magnesiumsilicat hinzu, rührt, entfernt das Magnesiumsilicat durch Filtration und engt die Lösung in Sticksto.'fatmosphäre unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird zu Äthyläther hinzugegeben, man kühlt auf 0 bis + 5"C, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 0.12 g 3,5-Dioxo-13/Mthyl-17«-äthinyl-170-hydroxy-4,5-seco-gona-9-en, F. = 128 bis 129° C.
Eiru; Probe dieses Produktes wird in Äthyläther kristallisiert, F. = 129 bis 1300C [oi\o = -95° ± 2° (c= 1 o/o. Methanol).
Analyse für C2! H2SO3 (Molekulargewicht 328,43):
Berechnet: C 76,79, H 8,59%;
gefunden: C 77,1, H 8,9%.
U.V.Spektrum (Äthanol):
Am„ bei 249 τημ (ε = 14 900).
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
3-Oxo-i
Stufe C
17<x-äthii
goiia-4,9-dien
Geht man von 3,5-Dioxo-13/i-äthyl-17a-äthinyl-l7/J-hydroxy-4,5-seco-gona-9-en aus und arbeitel nach dem in der französischen Patentschrift 1 497 beschriebenen Verfahren, d.h. unter Anwendung einer Arbeitsweise. die der Stufe C des Beispiels 1 analog ist, so erhält man das S-Oxo-lSß-äthyl-^a-äthinyl-^ß-hydroxy-gona-4.9-dien, F. = 130°C, [«]« = -368" ± 4° (c = 0.5%. Methanol).
U.V.Spektrum (Äthanol):
Amaxbei306iT^(E = 20 700)
ΙηΠ^εΐ235πιμ(ε = 4850)
Aus dem so hergestellten 3-Oxo-l3/J-äthyl-17i\-iiihinyl-170-hydroxy-gona-4,9-dien erhält man durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 13 80415 beschriebenen Verfahrens das 3-Oxo-l3/iäthyl-17A-äthinyl-170-hydroxy-gona-5(1O)-cn. das ein sehr aktives progesiomimetisches Mittel ist.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17«-äthinyI-170-hydroxy-östra-5(lO)-en, dadurch gele e η η ζ e ich η e t, daß man in basischem Milieu ein Äthinylierungsagens auf ein 3-Methyl-3-aIkoxy-4-oxa-17oxo-östra-5(10),9(ll)-dien einwirken läßt, das gebildete S-Methyl-S-alkoxy^-oxa-17<x-äthinyl-17phydroxy-östra-5{10),9(U)-dien in saurem Mi:<;u hydrolysiert, das 3,5-Dioxo-17«-äthinyl-17if-hydroxy-44-seco-östra-9-en erhält, das man in an sich bekannter Weise in 3-Oxo-17oc-äthinyl-l 70-hydiOxyöstra-43-dien und anschließend in die gewünschte Verbindung umwandelt
2. Verfahren zur Herstellung von 3-0x0-130-äthyl-17a-äthinyl-170-hydrpxy-gona-5(lO)-en, dadurch gekennzeichnet, daß man in basischem Milieu ein Äthinylierungsagens auf ein 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-l30-äthyl-17-oxo-gona-5(1O),9(1 l)-dien einwirken läßt, das gebildete 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-
130-äthyl-17*-äthinyl-170-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien in saurem Milieu hydrolysiert, das DiO^ähl^äthil^jShydroxy^S-„en Verfahrens, d. h. durch E.nw.rkung emes basischen Cvclisierungsmittels in wasserfreiem Medium oder η h Finwirkung eines sauren Cychsierungsmittels in enwarTeS geringen Menge Wasser in 3-Oxoäthinvl-17j3-hydroxy"östra-4,9-dienumgewandelt, s dem so hergestellten ^Oxo-lTa-äthinyl-l^-hy- -östra-4,9-dien erhält man nach dem Verfahren dLtischen Patentschrift 1380415 das 3-Oxoi?«-äthinyH7fhydroxy-östra-5(10)-en. das ein be-
Ar
DE19681793691 1967-01-06 1968-01-05 Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17alpha-äthinyl-17beta-hydroxyöstra-5(10)-en und den entsprechenden 13beta-äthylgonen Expired DE1793691C3 (de)

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