DE1072622B - Verfahren zur Herstellung von 17tt,21-Dioxy-20-kctosteroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a,21-Dioxy-20-ketosteroiden der Pregnanreihe durch saure Spaltung von entsprechenden 17-20,20-21 -Bismethylendioxy- oder 17-20,20-21-bis-substituierten Methylendioxysteroiden der Pregnanreihe.

Nach älteren Verfahren wird der Dioxyacetonrest von Steroidverbindungen durch Umsetzung des Steroides mit einem geeigneten Aldehyd unter Bildung eines 17-20,20-21-Bismethylendioxyderivates oder eines 17-20,20,21-bissubstituierten Methylendioxyderivates des Steroides ent- ίο aktiviert oder blockiert. Derartige Derivate sind wertvoll, da sie es gestatten, an dem Steroidkern Claissen-Kondensationen oder Grignard-Reaktionen auszuführen, ohne daß die Dioxyacetonseitenkette dadurch in Mitleidenschaft gezogen wird. Diese Seitenkette befindet sich normalerweise an dem 17ständigen Kohlenstoffatom des Kernes, und aus diesem Grunde wird die Erfindung nachstehend an Hand derartiger Steroide beschrieben.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch das folgende Formelschema darstellen:

Verfahren zur Herstellung

von 17 α ,21 -Dioxy-20-ketosteroiden

der Pregnanreihe

Anmelder:
Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (V.St.A.)

Vertreter: E. Maemecke, Berlin-Lichterfelde West,

und Dr. W. Kühl, Hamburg 36, Esplanade 36 a,

Patentanwälte

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 2. Januar 1957

Roger Eldon Beyler, Westöeld, N. J.,

und Lewis Hastings Sarett, Princeton, N. J. (V. St. Α.),

sind als Erfinder genannt worden

.0-CH₉

— CH

0 — C-

-O,

C-O'

(St)

In der obigen Gleichung bedeutet η eine ganze Zahl von 0 bis 5 einschließlich. St bezeichnet den Cyclopentanopolyhydrophenanthrenkern mit Ausnahme des 17ständigen Kohlenstoff atoms, welches gesondert dargestellt ist. Der Steroidkern kann an einem oder mehreren Kernkohlenstoffatomen substituiert sein und eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Anzahl, Natur oder Stellung derartiger Kernsubstituenten oder Doppelbindungen beeinflussen das erfindungsgemäße Verfahren zur Bildung der Dioxyacetonseitenkette nicht, da der Rest des Moleküls an der Reaktion nicht teilnimmt. Natürlich werden alle Kernsubstituenten, die der Säurehydrolyse unterliegen, abgespalten; dies bedeutet aber keine grundlegende Änderung der Molekülstruktur und ist in den meisten Fällen eine Begleiterscheinung bei der Herstellung bestimmter Arten von Steroiden.

Aus der obigen Teilstrukturformel erkennt man, daß die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens Steroidverbindungen sind, bei welchen 2 Wasserstoff atome oder 1 Wasserstoff atom und ein niederer Alkylrest an je eines von 2 Kohlenstoffatomen des Bisdioxyrestes gebunden sind. Solche Produkte werden hergestellt, indem CH₂OH
HC-C₇₁H_{2n + 1} i^t*. _c=0

C-OH
(St)

man ein 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid der Pregnanreihe in Gegenwart einer starken Säure mit einem Aldehyd umsetzt. Die Natur dieser Substituenten hängt daher von dem jeweiligen Aldehyd ab, durch welchen der 17a,21-Dioxy-20-ketorest entaktiviert wurde. Daher kann man ein 17-20,20-21-Bismethylendioxysteroid als Ausgangsstoff verwenden (und verwendet es auch vorzugsweise als Ausgangsstoff), bei welchem der Wert η in der obigen Formel gleich Null ist und welches durch Umsetzung des 17cc,21-Dioxy-20-ketons mit Formaldehyd erhalten wurde. Andererseits erhält man 17-20,20-21-Bisäthylidendioxy- (n = 1), 17-20,20-21-Bispropionaldioxy- (n = 2), 17 - 20, 20 - 21 - Bisbutyraldioxy- (n = 3), 17-20,20-21-Bisvaleraldioxy- (» =4) oder 17-20,20-21-Biscapronaldioxysteroidverbindungen (n = 5) der Pregnanreihe mit Hilfe von Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Valeraldehyd bzw. Capronaldehyd, und diese Verbindungen können ebenfalls in zufriedenstellender Weise als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.

Typische Beispiele für 17-20,20-21-Bismethylendioxy- und 17-20,20-21-bis-substituierte Methylendioxysteroide,

909 708/344

die sich, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in 17a,21-Dioxy-20-ketosteroide umwandeln lassen, sind: 17-20,20-21 -Bismethylendioxy-pregnan-3-ol;
17-20,20-21-Bismethylendioxy-^-pregnen-ß-on;
17-20,20-21 -Bismethylendioxy^pregnen-S,! 1-dion;
17-20,20-21 -Bismethylendiöxy-l^pregnadien-

3,11-dion ;

^^O^O^l-Bismethylendioxy-l^pregnadienll?I3

17-20,20-21-Bisäthylidendioxy-l,4-pregnadien-

3,11-dion;

17-20,20-21-Bisäthylidendioxy-4-pregnen-3,ll-dion;
17-20,20-21-Bisäthylidendioxy-4-pregnen-l 1 /S-ol-3-on;

Sll

17-20,20-21-Bisbutyraldioxy-9 ct-chlor-4-pregnen-

ll/S-ol-3-on;
17-20,20-21-Bisvaleraldioxy^cc-bromHl-pregnen-

ll/S-ol-3-on;
17-20,20-21-Bismethylendioxy^a-fluor-l^pregnadien-

lljg-ol-3-on;
17-20,20-21-Bismethylendioxy-^a-fhior-l^pregna-

dien-3,ll-dion;
17-20,20-21 -Bispropionaldioxy-^pregnen-ö-ol-

3,11-dion;
17-20,20-21-Bismethylendioxy-6-methyl-

1,4-pregnadien-l 1 /?-ol-3-on;
17-20,20-21-Bismethylendioxy-^a-chlor-'i-pregnen-

ΙΙ,δ-οΙ-3-οη;
^^O^O^l-Bismethylendioxy-^o-pregnadien-

3,11-dion;
17-20,20-21-Bismethylendioxy-9 a-fiuor-4-pregnen-

ll/J-ol-3-on;
17-20,20-21-Bismethj^lendioxy-^-pregnen-ga.lliS-diol-

3-on;
17-20,20-21-Bismethylendioxy-allopregnan-S.ll-dion;

ll/S-ol-3-on;

17-20,20-21-Bismethylendioxy-^pregnen-ö-ol-S-on;
17-20,20-21-Bismethylendioxy-4,9(ll)-pregnadien-

3-on;
17-20,20-21-Bismethylendioxy-9,ll-oxido-

4-pregnen-3-on ;
17-20,20-21-Bismethylendioxy-l ,4-pregnadien-

3,11-dion;

17-20,20-21 -Biscapronaldioxy-pregnan-S.l 1-dion;
17-20,20-21 -Bispropionaldioxy^-methyUi-pr egnen-3,11-dion;

3-on.

Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens behandelt man eine Lösung oder Suspension des 17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder des 17-20,20-21-bissubstituierten Methylendioxysteroides der Pregnanreihe mit einer Säure, und zwar vorzugsweise mit einer starken Säure. Vorzugsweise arbeitet man mit Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure u. dgl. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem einphasigen Lösungsmittelsystem durchgeführt. Arbeitet man mit einer organischen Säure, um die Rückbildung der Dioxyacetonseitenkette durchzuführen, so hate essichals vorteilhaft erwiesen, einen Überschuß der Säure als Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer anzuwenden. So wurden z. B. für die Umwandlung der 17-20,20-21-Bismethylendioxyderivate von Cortison und Hydrocortison in die Stammverbindungen Essigsäure und Ameisensäure sowohl als Lösungsmittel wie auch als Säuren verwendet. Andernfalls kann man mit einer niederen aEphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, als Lösungsmittel und mit einer stärkeren Säure zur Durchführung der Hydrolyse arbeiten. Eine andere Gruppe von zufriedenstellend arbeitenden Lösungsmitteln sind niedere aliphatisch^ Alkohole. Man kann die Reaktion auch in einem Zweiphasensystem ausführen, in welchem das Steroid in einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol od. dgl., gelöst ist. Die organische Phase und die wäßrige Säurephase

ίο werden unter Rühren miteinander gemischt, wobei die Umsetzung erfolgt.

Die Reaktionsdauern und -temperaturen sind nicht kritisch; die günstigsten Bedingungen variieren je nach dem besonderen als Ausgangsstoff eingesetzten Steroid und dem angewandten sauren Reagenz. Im allgemeinen erhält man die besten Ergebnisse bei Temperaturen im Bereich von etwa 15 bis 100° C und Reaktionsdauern von etwa 30 Minuten bis 50 Stunden. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei etwa 25 bis 75° C im Verlauf von etwa 3 bis 10 Stunden durchgeführt.

Für jedes besondere 17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder -bis-substituierte Methylendioxysteroid oder saure Reagenz lassen sich der Verlauf der Reaktion und die besten Arbeitsbedingungen leicht durch eine Analyse mit Hilfe von Dianisolbisdiphenyltetrazoliumchlorid bestimmen, welches auch als B.T.-Reagenz bekannt ist. Bei dieser Analyse liefert das 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid mit dem B.T.-Reagenz eine tiefblaue Farbe. Die Farbintensität, die sich leicht mit Hilfe einer Vergleichslösung quantitativ bestimmen läßt, ist ein Maß für die ■ Menge an 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid, da die als Ausgangsstoffe bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten 17-20,20-21-Bisdioxyderivate bei der B.T-Analyse keine Farbreaktion geben.

Am Ende des Verfahrens wird das 17ot,21-Dioxy-20-ketosteroid auf an sich bekannte Weise gewonnen. Zum Beispiel kann man das Reaktionslösungsmittel durch Eindampfen entfernen und das Steroid mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahieren. Das Lösungsmittel wird dann entfernt, und man erhält die gewünschte Verbindung in praktisch reiner Form aus dem Rückstand durch Chromatographie an Aluminiumoxyd. Vorzugsweise stellt man nach der Entfernung des Lösungsmittels, jedoch vor den Verfahrensstufen der Reinigung einen 21-Ester des Steroides mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure her. Diese 21-Ester, insbesondere die Acetate, sind gut kristallisierende Verbindungen und lassen sich leichter reinigen als die freien 21-Alkohole.

Der 17a,21-Dioxy-20-ketorest ist entweder als solcher oder in der 17- oder 21-Stellung verestert ein integrierender Bestandteil einiger Steroide mit ausgesprochen cortisonartiger Aktivität. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, auf einfache Weise diesen Teil des Moleküls wiederherzustellen, nachdem er in Form eines 17 - 20, 20 - 21 - Bismethylendioxyderivates oder eines 17-20,20-21 -bis-substituierten Methylendioxyderivates entaktiviert oder »blockiert? worden ist.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Cortisonacetat

100 mg 17- 20,20- 21 - Bismethylendioxy-4- pregnen-3, 11-dion werden mit 5 ecm Methanol und 5 ecm 5n-Schwefelsäure versetzt, und das heterogene Gemisch wird 1 Stunde auf dem Dampfbad zum Rückfluß erhitzt (wobei es nach 45 Minuten homogen wird). Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und die hinterbleibende wäßrige Lösung

5 6

gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Derj Extrakt wird Beispiel 5

mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet 9a-Fluorcortison

und eingedampft, wobei man 96 mg Rückstand erhält.

Dieser wird in 0,3 ecm Pyridin und 0,3 ecm Essigsäure- Eine Lösung von 100 mg 17-20,20-21-Bismethylenanhydrid gelöst, das Gemisch wird 10 Minuten auf dem 5 dioxy-9a-fluor-4-pregnen-3,ll-dion in 2,5 ecm Eisessig Dampfbad erhitzt und in Wasser gegossen. Das so wird mit 0,1 ecm konzentrierter Salzsäure versetzt, erhaltene Gemisch wird mehrmals nut Methylenchlorid Nach 42stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das extrahiert, die Methylenchloridextrakte werden mit ver- Reaktionsgemisch nach Beispiel 4 aufgearbeitet, wobei dünnter Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung ge- man 9a-Fluorcortison gewinnt,
waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge- io

dampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus eispiei ο

Aceton erhält man Cortisonacetat. Cortisonacetat

Eine Lösung von 100 mg 17-20,20-21-Bismethylen-

Beispiel 2 dioxy-4-pregnen-3,ll-dion in 2,5 ecm Eisessig wird mit

. 15 0,2 ecm konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach

Hydrocortisonacetat 14stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das

690 mg 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen- Gemisch nach Beispiel 4 weiterverarbeitet. Der Rückstand ll/S-ol-3-on werden mit 50 ecm 50°/₀iger Essigsäure liefert bei weiterer Reinigung praktisch reines Cortison, versetzt. Das Gemisch wird 6¹Z₃ Stunden unter Stickstoff ~ . .

auf 100° C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im 20 Beispiel 7

Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 6-Dehydrocortisonacetat

in 2,0 ecm Pyridin und 1,8 ecm Essigsäureanhydrid Ein Gemisch von 200 mg 17-20,20-21-Bismethylen-

gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen- dioxy-4,6-pregnadien-3,ll-dion, 12 ecm Methanol und gelassen. Nach dem Eingießen in Wasser wird das Ge- 12 ecm 5 η-Schwefelsäure wird 90 Minuten unter Rückfluß misch mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die 25 erhitzt. Der Alkohol wird im Vakuum abgedampft und vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit 2,5n- die hinterbleibende Lösung dreimal mit je 10 ecm Äthyl-Salzsäure und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat- acetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden' lösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen vereinigt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gedes Methylenchlorids erhält man 742 mg rohes Hydro- waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem cortisonacetat. Durch Chromatographie an Aluminium- 30 Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt oxyd und Eluieren mit Gemischen von Äther und ein Rückstand, der in einem Gemisch von 1 ecm Pyridin Chloroform (im Verhältnis 3:7, 2:8 und 1: 9) erhält und 1 ecm Essigsäureanhydrid gelöst wird. Nach lOminuman praktisch reines Hydrocortisonacetat. tigern Erhitzen auf dem Dampfbad gießt man das Ge-

In der gleichen Weise gewinnt man aus 540 mg misch in Wasser und extrahiert die wäßrige Phase 17-20,20-21-Bismethylendioxy-l^-pregnadien-S.ll-dion 35 dreimal mit je 5 ecm Chloroform. Die Chloroformals Ausgangsmaterial Prednisonacetat lösungen werden mit Wasser, Säure und Base gewaschen

und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen

Beispiel 3 des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes

_ . aus Aceton erhält man 4,6-Pregnadien-17a,21-diol-

Cortisonacetat _{40 3)}ii₎₂0-trion-21-acetat.

200 mg 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-

3,11-dion werden in Lösung in 2,0 ecm 98- bis 100°/₀iger ^{ΰ els}P^{lel 8}

Ameisensäure 20 Minuten auf 80° C erhitzt. Nach dem 6-Methylprednisonacetat

Abkühlen gießt man in etwa 10 ecm Wasser und extrahiert Eine Lösung von 180 mg 17-20,20-21 -Bismethylen-

mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten Lösungs- 45 dioxy-ö-methyl-l^pregnadien-S.ll-dioninSccmEisessig mittelextrakte werden mit gesättigter Natriumbicar- wird mit 0,5 ecm konzentrierter Schwefelsäure versetzt bonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, und das Reaktionsgemisch 10 Stunden bei 35° C stehenwobei man 203 mg eines halbkristallinen Produktes gelassen. Dann wird das Gemisch in Wasser gegossen erhält. Die Hydrolyse dieses Produktes mit Natrium- und dreimal mit geringen Mengen von Methylenchlorid methylat in Methanol und anschließende Acetylierung 50 extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, des Hydrolyseproduktes mit einem Gemisch von Essig- mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, Säureanhydrid und Pyridin liefert Cortisonacetat. und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft.

Erhitzt man ein Gemisch von 150 mg 17-20,20-21-Bis- Der Rückstand wird nach Beispiel 2 in einem Gemisch methylendioxy-l,4-pregnadien-ll/?-ol-3-on und Ameisen- von Pyridin und Essigsäureanhydrid gelöst. Das so säure 30 Minuten auf 75° C und verarbeitet man das Ge- 55 erhaltene 6-Methylprednisonacetat wird nach dem Vermisch nach der obigen Vorschrift, so erhält man praktisch fahren des Beispiels 1 gewonnen.

reines Prednisolonacetat. _, . . , _

Beispiel 9

Beispiel 4 4,9(ll)-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat

60 510 mg 17-20,20-21-Bisäthylidendioxy-4,9(ll)-preg-

Hydrocortison nadien-3-on werden zu 45 ecm 50%iger Essigsäure zuge-50 mg 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen- setzt, und das Gemisch wird 8 Stunden unter Stickstoff ll/?-ol-3-on, gelöstin2,0 ecm Eisessig, werden mit 0,2 ecm auf dem Dampfbad erhitzt. Hierauf dampft man im 60°/₀iger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 11 Stunden auf Raumtemperatur gehalten, dann in 65 3,0 ecm Pyridin und 2,0 ecm Essigsäureanhydrid. Diese Wasser gegossen und mehrmals mit Äthylacetat extra- Lösung wird 12 Stunden bei 40° C stehengelassen und hiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit dann in 30 ecm Wasser gegossen,
gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und Die wäßrige Lösung wird dreimal mit je 20 ecm Chloroeingedampft, wobei man 46 mg rohes Hydrocortison form extrahiert, und die vereinigten Lösungsmittelerhält. 70 extrakte werden nacheinander mit 2n-Salzsäure, 5°/₀iger

Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand hinterbleibende 4,9 (11 )-Pregnadien-l7a,2i-diol-3,20-dion-21 -acetat kann gegebenenfalls durch Chromatographie an Aluminiumoxyd noch weiter gereinigt werden.

Beispiel 10
AUopregnan-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21 -acetat

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 erhält man aus 500 mg 17 - 20,20 - 21 - Bispropionaldioxyallopregnan-3,11-dion als Ausgangsmaterial aus dem Chloroformextrakt Allopregnan-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat.

Die Ausgangsstoffe für die obigen Beispiele lassen sich herstellen, indem man eine Chloroformlösung oder -suspension eines entsprechend substituierten oder im Kern ungesättigten 17a,21-Dioxy-20-ketosteroides in Gegenwart von Salzsäure mit Formaldehyd zur 17-20, 20-21-Bismethylendioxyverbindung oder in Gegenwart von Salzsäure mit einem niederen Alkylaldehyd zur entsprechenden 17-20,20-21-bis-substituierten Methylendioxyverbindung umsetzt. Diese Umsetzung wird vorteilhaft bei etwa 30° C im Verlauf von 5 Stunden ausgeführt; zur Erzielung der besten Ausbeuten verfolgt man die Bildung der Bisdioxyverbindung mit Hilfe der oben beschriebenen B.T.-Analyse. Am Ende der Reaktionsdauer werden die beiden Schichten voneinander getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit frischem Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt, mit 5°/_oiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Dann wird das Chloroform abgedampft und das als Rückstand anfallende Bisdioxysteroid gegebenenfalls durch Umkristallisieren oder nach an sich bekannten chromatographischen Methoden weitergereinigt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 17a,21-Dioxy-20-ketosteroiden der Pregnanreihe, dadurch gekenn zeichnet, daß man ein Steroid der Pregnanreihe, welches an den 17-, 20- und 21 ständigen Kohlenstoffatomen die Struktur

   , \J

   Ό —C-O,

   HC — C₇₁H_2n+1

   ,C,

   -O

   besitzt, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 5 einschließschließlich bedeutet, mit Säure behandelt.

   © 909 708/344 12.59