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Verfahren zur Herstellung von A'() '-'7,11- Dioxyverbindungen
der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von neuen d $ (9)-7, i i-Dioxyverhindungen der Cyclopentanohydrophenanthrenreihe,
die als Zwischenverbindungen für die Synthese therapeutisch wertvoller Verbindungen
dieser Reihe mit funktionellen Gruppen im Ring C des Moleküls, insbesondere solcher.
mit Hydroxyl- oder Ketogruppen in der ir-Stellung, von Bedeutung sind. Einige Beispiele
für derartige therapeutisch wichtige Verbindungen sind d 4-Pregnen-3, i i, 2o-trioni7
a, 2i-diol (Kendalls Verbindung E, »Cortison«) oder 4 4-Pregnen-3, 2o-dion-i i ß,
17 a, 2i-triol (Kendalls Verbindung F).
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Epoxyde,
die durch Behandlung von Steroiden mit konjugierten Doppelbindungen in 7(8)- und
9(ii)-Stellung mit organischen Persäuren erhalten worden sind, mit einem sauer reagierenden
Adsorptionsmittel als Katalysator in die entsprechenden d 8 (9)-7, 11 -Dioxyverbindungen
(III) übergeführt. Der genaue Bau der als Ausgangsverbindungen verwendeten Epoxyde
ist noch nicht
bekannt; er kann den Formeln (II a) oder (II b) entsprechen.
Es kann jedoch auch eine Mischung der beiden Formeln (IIa) und (IIb) vorliegen.
Der Reaktionsverlauf wird durch die folgendenFormeln erläutert:
Als Katalysatoren haben sich saure Adsorptionsmittel, wie Siliciumdioxyd, oder mit
Säure gewaschene Adsorptionsmittel als geeignet erwiesen. Vorzugsweise sind die
zuletzt genannten Adsorptionsmittel und unter diesen z. B. mit Säure gewaschene
Tonerde geeignet, da diese Stoffe außerordentlich aktiv sind und die Umlagerung
in sehr kurzer Zeit bewirken. Zweckmäßig führt man die Umlagerung in einem inerten
Lösungsmittel, wie Benzol oder Äther, durch.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren löst man das Epoxyd in dem inerten
Lösungsmittel und schickt diese Lösung durch eine chromatographische Säule, welche
das saure Adsorptionsmittel enthält. Man-kann aber auch das Adsorptionsmittel =
nilt dem Epoxyd in geeigneter Weise mischen und die Mischung so lange stehenlassen,
bis sich das Epoxyd im wesentlichen in die entsprechende d 8 (9)-7, i i-Dioxyverbindung
umgewandelt hat. Die Reaktionszeit kann verschieden sein, sie hängt einerseits vom
Bau des Epoxyds, andererseits von dem angewandten Adsorptionsmittel ab. Unter Verwendung
eines mit Säure gewaschenen Adsorptionsmittels ist die Umlagerung bei Verbindungen
der Cholsäurereihe in etwa 3 bis 5 Stunden beendet, während für die entsprechenden
Verbindungen der -Ergosterinreihe i bis 4 Tage erforderlich sind.
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Nach Beendigung der Reaktion wird das Adsorptionsmittel zunächst mit
einem uripolaren Lösungsmittel, wie Petroläther, Benzol oder Äthyläther eluiert,
um das unveränderte Epoxyd oder andere Verunreinigungen zu entfernen; sodann eluiert
man die gewünschte d 8(9)-7, i i-Dioxyverbindung mit einem polaren Lösungsmittel,
wie einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol oder Mischungen aus. einem niedermolekularen
aliphatischen Alkohol und einem uripolaren Lösungsmittel. Im allgemeinen sind Methanol
oder Mischungen aus Chloroform und Methanol zum Eluieren der d 8(9)-7, i
i-Dioxyverbindungen besonders geeignet. Zur Gewinnung des Reaktionsproduktes wird
das polare Lösungsmittel zur. Trockene verdampft. Der Rückstand kann durch Umkristallisieren
aus einem organischen Lösungsmittel in üblicher Weise gereinigt werden.
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Nach diesem Verfahren können die Epoxyde verschiedener d 7 (8), 9
(11)-CyclopentanopoIyhydrophenanthrene, z. B. die Epoxyde des Ergosterin D, der
Acylderivate des Ergosterin D, der 3-Oxyd 7 (8), 9 (11) _bi,snorallocholadiensäure
oder deren Estern, der 3-Acyloxy-d 7 ($), 9 (11) _ b,isnorallocholadiensäuren oder
deren Estern, der 3-Oxyd 7 (8), 9 (11)_choladiensäure oder deren Estern, der 3-Acyläxy-d
7(8),. 9 (11) _ choladiensäuren oder deren Estern, des d 7 (e), 9 (11) _ Dehydrotigogenins
oder dessen Acylderivaten oder die des d 7 (8), 9 (11)-Allopregnadien-3-ol-2o-olis
oder dessen Acylderivaten in die entsprechenden d 8 (9)-7, I I -Dioxyderivate übergeführt
werden. Die Epoxyde können auch ohne Abtrennung direkt in die entsprechenden 7,
11-Dioxyverbindungen umgewandelt werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel i Herstellung von 3-Acetoxy-7, i i-dioxyd 8
(9),22
(23)_ergostadien aus Ergosterin D-acetatepoxyd Eine Lösung aus 8;6 g ErgosterinD-acetatepoxyd
in ioo ccm Benzol und 22o ccm Petroläther wird an einer Säule, die mit Säure gewaschene
Tonerde (I72 g A1203) enthält, chromatographiert. Vorher wird die Säule mit Aceton
angefeuchtet und mit iooo ccm Petroläther gewaschen. Die Kolonne wird nach dem Durchlaufen
der Lösung des Epoxyds nacheinander mit folgenden Lösungsmitteln eluiert:
| Petroläther |
| Petroläther/Benzol ............... q.:1 |
| - - ............... 3:2 |
| _ - ............... 2:3 |
| _ - ............... 1:4 |
| Benzol |
| Äther |
| Methanol |
| Essigester |
| Chloroform |
Aus dem Methanol-Eluat wird ein Rückstand erhalten (535 mg), der zwischen 232 und
234° schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton schmilzt das 3-Acetoxy-7,
i i-dioxyd 8 (9),
22 (23)_ergostadien bei 24o bis 242°, [a] ö
761. -
Analyse Berechnet für C3.$4804: C, 76,22; H, 10,24; gefunden C, 76,04;
H, 10;2g.
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Beispiele Herstellung von 3-Acetoxy-7, i i-dioxyd 8 (9),
22 (23)-ergo,stadien aus Ergosterin D-acetatepoxyd Eine Lösung aus 13g ErgosterinD-acetatepoxyd
in Zoo ccm Benzol wird an
390 9 mit Säure gewaschener
Tonerde
chromatographiert. Die chromatographische Säule wird vorher mit Aceton angefeuchtet
und mit Benzol gewaschen. Das Chromatogramm wird mit folgenden Lösungsmitteln entwickelt:
| Petroläther/Benzol ..... 4:1 1500 ccm |
| 3:2 2000 ccm |
| - - ..... 2:3 2500 ccm |
| 1:4 2000 ccm |
| Äther ...................... 4500 ccm |
| Methanol . .. . . .. . . .. . . . .. .. . i5oo ccm |
| Essigester .... . . . . . . . . . . . . . . 4500 ccm |
| Aceton .................. . .. 1500 ccm |
| Chloroform . . . . . . . . . . . . . . . . . i5oo ccm |
Aus der Methanolfraktion werden 2,7 g einer Substanz, die bei 24q.° schmilzt, erhalten.
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Aus den Essigester-, Aceton- und Chloroformfraktionen werden 5,3 g
3-Acetoxy-7, ii-dioxy-ZI 8 (9). 22 (23)-ergostadien erhalten, die nach dem Umkristallisieren
aus Aceton bei 245 bis 247° schmelzen. Mischschmelzpunkt mit einer Probe der nach
Beispiel i erhaltenen Verbindung 244 bis 246°; [a] = ;- 80°.
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ö Analyse: Berechnet für C3oH4804: C, 76,22_; H, 10,.24; gefunden
C, 76,28; H, io,i9.
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Aus der 7, i i-Dioxy-Verbindung wird durch Umsetzung mit Essigsäure
in Gegenwart von Pyridin das 3, 7, i i-Triacetat erhalten; Schmelzpunkt 171 bis
173'.
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Analyse: Berechnet für C3o H52 0c : C, 73,34; H, 9,41; gefunden
C, 73,35; H, 9,03.
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Beispiel 3 Herstellung von 3-Acetoxy-7, i i-dioxy-4 8 (9). 22 (23)-ergo.stadien
aus Ergosterin-acetat Eine Lösung aus 309 g Ergosterin-D-acetat in 1876 ccm
Benzol wird bei io bis 15° mit 107,6 g Perbenzoesäure in 1775 ccm Benzol oxydiert.
Die Reaktionsmischung bleibt über Nacht stehen. Sie wird zweimal mit 630
ccm 55/oiger K O H und dreimal mit iooo ccm Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet.
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70 ccm der obigen Lösung werden mit 5o ccm Benzol verdünnt,
dann wird ioo g mit Säure gewaschene Tonerde zugefügt. Nach viertägigem Stehen wird
die Tonerde abfiltriert und in folgender Weise gewaschen: iooo ccm Benzol bei Raumtemperatur,
6 X 300 ccm Methanol bei Raumtemperatur, 500 ccm siedendes Methanol, 5oo
ccm siedendes Chloroform.
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Nach den Waschungen mit kaltem Methanol wird das Produkt in heißem
Methanol-Chloroform aufgenommen und das Unlösliche abfiltriert. Das Filtrat wird
eingeengt und aasgeimpft, wonach 82o mg 3-Acetoxy-7, i i-dioxy-4 8 (9), 22 (23)-ergosta.-dien
vom Schmelzpunkt 238,5 bis 2q.0,5° abgetrennt werden; [a] = -81,4°.
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D Beispiel 4 Herstellung von 3-Acetoxy-7, i i-dioxyd e (9)-bisnorallocholensäuremethylester
aus 3-Acetoxy-4 7 (8), 9 (11)-bisnorallocholadiensäuremethylesterepoxyd Eine Lösung
aus i g 3-Acetoxy-4 7 (8), 9 (11)-bisnorallocholadiensäuremethylesterepoxyd in io
ccm Benzol wird durch eine Säule, die 309 mit Säure gewaschene Tonerde enthält
und die zuvor mit Aceton und Benzol gewaschen wurde, geschickt. Nach 5 Tagen wird
die Säule nacheinander mit Zoo ccm Äther, einer Mischung aus 45 ccm Aceton und io5
ccm Äther, einer Mischung aus i2o ccm Aceton und 8o ccm Äther, 200 ccm Aceton und
25o ccm Methanol eluiert.
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Die Aceton-Äther-Fraktionen werden vereinigt und aus verschiedenen
Lösungsmitteln umkristallisiert. Die dabei gefundenen Schmelzpunkte sind verschieden
und hängen vom Erhitzungsgrad ab: Zur Umkristallisation angewandtes Lösungsmittel
Schmelzpunkt Aceton .................. 225 bis 251' Essigester . . . . . . . . .
. . . . . . 237 bis 248° Methanol . . . . . . . . . . . . . . . . 218 bis 230' Trotz
dieser Abweichungen wurden zufriedenstellende Analyseergebnisse für den erhaltenen
3-Acetoxy-7, i i - dioxy-4 8 (9)-bisnorallocholensäuremethylester, der aus Methanol
umkristallisiert und bei ioo° im Vacuum 3 Stunden getrocknet wurde, erhalten.
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Analyse: Berechnet für C25 H38 0o : C, 69,o9; H, 8,81; gefunden C,
69,13; H, 9,o2.
_ -I-92,4° (Chloroform). Beispiel s Herstellung von 3-Acetoxy-7, i i-dioxy-4 8 (9)-cholensäuremethylester
aus 3-Acetoxy-4 7 (8),9 (11)-choladiensäuremethylesterepoxyd Man läßt eine
Lösung aus 29 3-Acetoxy-4 7, 9 (1i)_cho@ladiensäuremethylesterepoxyd in
50 ccm Benzol bei Raumtemperatur in inniger Berührung mit 40 g mit Säure
gewaschener Tonerde unter gelegentlichem Umrühren 4 Tage stehen. Dann filtriert
man die Tonerde ab, wäscht das unveränderte Epoxyd mit 6 X je 5o ccm Benzol aus
und eluiert das Reaktionsprodukt aus der Tonerdesäule mit 25o ccm Methanol. Der
feste Rückstand von 3 -#Ncetoxy-7, i i-dioxy-4 8 (9)-cholensäuremethylester (i g),
der nach Entfernen des Methanols erhalten wurde, wird aus Aceton umkristallisiert;
Schmelzpunkt 193 bis 1g7°.
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Analyse: Berechnet für C27 H42 06: C, 70, 10;
H, 9,15;
gefunden C, 70,20; H, 9,29.
Beispiel 6 Herstellung
von 3-AcetOxy-7, i i-dioxyd $ (9)-cholensäuremethylester aus 3-Acetoxyd 7 (s), 9
(11)-choladiensäuremethylesterepoxyd Eine Lösung aus 169 3-Acetoxy-d7(8), 9(11)-choladiensäuremethyiesterepoxyd
in q.00 ccm Benzol läßt man in Berührung mit 3:209 mit Säure gewaschener Tonerde
bei Raumtemperatur 5 Stunden unter gelegentlichem Umrühren stehen.
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Danach filtriert man die Tonerde ab, wäscht sie von umgesetztem Epoxyd
mit 6 X j e 300 Ccm Benzol frei und eluiert das Reaktionsprodukt aus der
Tonerdesäule mit 3200 ccm Methanol.
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Nach dem Verdampfen des Methanols erhält man 7,2 g 3-Acetoxy-7, II-dioxy-d8(9)-cholensäuremethylester,
der durch Verreiben mit einer geringen Menge Petraläther und Umkristallisieren aus
Aceton gereinigt wird. Die gereinigte Probe (2,5 g) schmilzt bei 19¢,8°.
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Die Umlagerung erfolgt in gleicher Weise, wenn die Reaktionszeit auf
3 Stunden verkürzt wird. Beispiel ? Herstellung von 3-Acetoxy-7, i i-dioxyd 8 (9)-tigogenin
aus d 7 (8), 9 (11)-Dehy drotigogeninacetatepoxyd In einer Lösung aus
0,78 g d 7 (8), 9 (°)-Dehydrotigogeninacetatepoxyd 2o ccm Benzol schlämmt
man 25 g -mit Säure gewaschene Tonerde auf, läßt 5 Tage bei Raumtemperatur stehen,
filtriert von der Tonerde ab und wäscht diese mit kleinen Mengen, insgesamt mit
75 ccm Benzol aus.
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Anschließend wäscht man die Tonerde in Anteilen mit insgesamt 5o ccm
heißem Methanol, dann ebenso mit 75 ccm heißem Chloroform. Die vereinigten Methanol-
und Chloroformwaschwässer engt man im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit wenig
Methanol auf. Das 3-Acetoxy-7, i i-dioxy-d 8 (9)-tigogenin kristallisiert in feinen
Nadeln. Es wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen.
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Ausbeute 0,28 g; Schmelzpunkt 25o bis 25q.°; [a]" = -I- 21
° (Chloroform).
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Aus den Methanolwaschwässern wurden zusätzlich 0,o8 g dieser Verbindung
mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 251' erhalten.
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Beispiel 8 Herstellung von d 8 (9)-Allopregnen-3, 7, 11, triol-2o-0n-3-acetat
aus d 7 (8),9 (11)-Allopregnadien-3-ol-2o-on-3-acetatepoxyd Zu einer Lösung aus
143 g d 7 (e). 9 (11)-Allopregnadien-3-ol-2o-0n-3-acetatepoxyd in 35 ccm Benzol
gibt man 5o g sauer gewaschene Tonerde, läßt 5 Tage bei Raumtemperatur stehen, filtriert
die Tonerde ab und wäscht sie mit 12o ccm Benzol aus. Die Tonerde wird anschließend
mit 120 ccm heißem Methanol und 120 ccm heißem Chloroform extrahiert. Man engt die
vereinigten Methanol-Chloroform-Extrakte zur Trockne ein und kristallisiert den
Rückstand aus Methanol um, -wobei o,85 g sandfarbige Prismen vom Schmelzpunkt
von 188 bis 200° erhalten werden. [a] D = 1q.1° (c=0,336 in Chloroform).
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Beispiel 9 Herstellung von 3-Acetoxy-7, i i-dioxyd a (9), 22 (2s)-ergo,stadien
aus Ergosterin D-acetatepoxyd über Kieselsäuregel Man chromatographiert eine Lösung
aus 6,5 g Ergosterin D-acetatepoxyd in ioo ccm Benzol über eine Mischung aus 159
g Kieselsäure und z20 g Seesand, die vorher in der ahromatographischen Säule mit
Aceton angefeuchtet und mit Benzol gewaschen wurde.
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Nachdem die Lösung des Epaxyds mit weiteren 75 ccm Benzol hineingewaschen
worden ist, wird das Chromatogramm mit folgenden Lösungsmitteln entwickelt:
| PetrolätherlBenzol ..... 2.-3 12,50 ccm |
| 1:4 1000 ccm |
| Äthyläther ................. iooo ccm |
| Methanol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1000
ccm |
| Essigester ... .. ............. 1000 ccm |
| Aceton ... .. ................ 1000 ccm |
| Äthyläther ... .. ............ 80o ccm |
| Heißes Methanol . . . . . . . . . . . . 60o ccm |
| Chloroform . . . . . . . . . . . . . . . . . 500 ccm |
Aus der- ersten Äthylätherfraktion erhält man O, z 5 g 3-Acetoxy - 7, i i - dic>xy
-d 8 (9), 22 (2s)-ergostadien, das bei 235 bis 238,5° schmilzt.
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Aus den Methanolfraktionen erhält man 0,i8 g der 7, i i-Dioxy-Verbindung,
die nach dem Umkristallisieren aus Methanol und aus Aceton bei 238 bis 2q.1° schmilzt.
Mischschmelzpunkt mit einer Probe, die nach der Tonerdemethode erhalten worden war
und einen Schmelzpunkt von 241 bis 2qd.° zeigte: 238 bis 2q.0°;
Analyse: Berechnet für C30 H48 O4: C, 76,22; H, 10,2q.; gefunden C, 76,41; H, io,4o.