DE1518831A1

DE1518831A1 - Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Lactonen der Steroidreihe

Info

Publication number: DE1518831A1
Application number: DE19651518831
Authority: DE
Inventors: Ruschig Dr Heinrich; Stache Dr Ulrich; Fritsch Dr Werner; Haede Dr Werner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1965-06-01
Filing date: 1965-06-01
Publication date: 1970-01-02

Description

Verfahren zür Herstellung von ungesättigten Lactonen der Steroidreihe Es ist bereits bekannt (vgl. die deutsche Patentschrift-1 027 665), Lactone der Steroidreihe dadurch herzustellen, daß maX1 Steralde der C-21-Reihe, welche in 20-Stellung eine Ketogruppe und- in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, an dieser Ilydroxylgruppe mit Säuren der allgemeinen Formel

HOOC-Cil 2- CO-R

worin R eine.Ilydroxyl- oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,

Oxalkyl-, Carbalkoxy- oder Aminogruppe bedeutet, bzw.

mit deren reaIctionsfähigen Derivaten in Üblicher Weise

verestert und die erhaltenen Ester mit basischen Konden-

satIonsmitteln behandelt. Gemäß Beispiel 6) dieser Patentschrift

wird ,#22b4_ Preaiien-dion-(3,20)-ol-(21) mit Maloji.""ure-i, -"i "thvl-

estr-halbchlorid umgesetzt und t-insclil-ic-ße.i-id mit Natriummethyl-

atlösung in Methanol behandelt. Das erhaltene ReakLionsprodÜkt

(Smp. 202 - 20500 wurde als -c::##-4-Androsten-orl-(3)--n'->CX'ß-

(Y_-carboxyl)-13u'tenolid-(17) bezeichnet, da angeiionimen wurde

daß bei der Alkalibehandlung die Carbäthoxygruppe vollstän-

dig, zur Carboxylgruppe verseift wurde.

Bei mehrfacher Nacharbeitung dieses Beispieles -.,itirde jedoch gefunden, daß die in Beispiel'6 der Patentschrift 1 027 664 genannte Cl(---Cärboxylverbiliduiig mir in sehr uiirei.r-tem Zustand und in sehr mäßigen Ausbeuten erhalten wurde. Versuche, die beschriebene Carbonsäure in reineni Zustand und in guter Ausbeute durch energischere Verseifungsbedintpingen zu erhalten, schlugen fehl, da unter diesen Bedingungen stets eilie Zersetzüng des empfindlichen Butenolidri.n(_"es eintrat.

Es wurde nun gefunden, (laß man nach derii Verfahren der Erfindung überraschenderweise derartigee Carbonslure-derivate erhält, wenn man die Umsetzung der Ausgangssterolde mit eineln blal-onsd;iirebei-1z#rlester-inonolial.oe,enid durcliführt un(1 im Anschluß an die Behandlung mit basischen Xondensationsinitteln die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise gegebenenfalls nach vorheriger Ketalisierung, 0413-iingesättie.,-ter Oxogruppen, katalytisch hydriert und anschliAßend etwa vorhandene Ketalschutzgruppen in. in sich bekannter Weise abspaltet. Gegebenenfalls können anschließend nach an sich bekannten Methoden die erhaltenen Verbindungen decarboxyliert und-andere am Steroidmolekill, vorhandene Estergruppierungen verseift werden, F Das erfindungsgemäße Verfahren ist sehr überraschend. Nachdem aus llelv. chini. acta, 24 (1941) 716, bekannt ist, daß die ,2n,04 B - '22w 5-DoppelbindunC in Lactonring-des . ß-(3ß-AcetoxY--# androsten-1"'-yl)-batenollds mittels iqariey-Nickels/ii bei 2 normalem Druck und bei Raumtei-.-ipc-r.-itur innerhalb von 35 Min. völlig hydriert wird, konnte nicht erwartet werden, daß die hydrogenolytische Abspaltung einer Denzylgruppe bei gleichzeitiger Anwesenheit anderer Doppelbindungen im Molekül gelingen würde. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Doppelbindung des Lactonringes wider Erwarten nicht angegriffen, während die in 4(5)-Stellung befindliche Doppelbindung durch Ketalisierung der 3-Oxogruppe vor der Hydrierung geschützt wird. j -i war es einerseits nicht ohne we-iteres sicher, ob sich das gewünschte 3-Ketal herstellen lassen würde, da durch die

vorhaTtdene sehr -I;jl)ile mIt

tionen z11 1-C!Clln(#li war, Andorerseit!# war nicht vorauszii.sehen,

daß die durch die j-i)teriil(--dic-ir rinch

versdrIjcile Doppelbindung so stabil ist, daß sic untei- den De-

dingung,en des bennspruchten Verfahrens nicht mithydriort wird.

Als Steroide der C-21-Reihe, welche in 20-Stel-luiiu, Reto-

gruppe iiii(1 Iii 21-Stellung eine 113,(Iro-<vlgi'uppc tragen, kommen

solche jyl Frage, die noch w-eltere Ketogrruppen und Hydroxyl-

grupp(ri eiil.Iiall-(--ii 1,-iinnen. Die letzt(-en können sich im allge- J

ineinen miter den Üblichen' R(eaktion.-;1).ediiiguiiri-ii mit dem Malon-

ebenfalls zu ents-prochemden

Malons"iiii,esl;eroidy.'lbenzyl(-s-Lern umsetzen, die nach erfolgtem

IZ-.Lngsc)iltis.-3 und Hydrogenolyse gegebe:rienfalls verseift iverden

miissen.

Als seien beispielsweise folgende Steroid-

Pro(,-.nell-3,20-dion-21-ol,

5(X'--Pret;iiiiii--3,20.-dion-21-ol, 5ß-Pregniin '3,20-

dion--11-ol. Die Ansgangsvei-bindungen können aber auch in 11-

und/OLIer 1-7-Stel.lulllr" getr.(il)(%iienl'all.9 auch in 14- oder 15-

Stellmig, des Steroldgerüstes 11"di-ox#,-griippen trap,-en, der

Wasserstc.ff in 111- Icann auch sein. Oxo("ruppen in

anderer Is in 3-Stellung stören den Verlauf der Umsetzung

ebenfal # s nicht. Die lTiii,-;(,t.7iiiig kann beispielsweise nach dein angefügten Forniel-Schema verlaufen. Das Malonsäureberrylester-Monohalogenid, vorzugsweise Malonsäurebenzyloster-vonochlorid, kann wie folgt erhalten werden. Vorteilhaft wird von rohem Malonsiürehalbehlorid ausgegangen, da beim Umkristallisieren nach der Vorschrift von Standinger und Ott, Berichte di dt, chem. Ges.q 41, 2211 (1908)9 besonders bei grMwen Ansätzen, große Verluste durch Zersetzung eintreten. Das Malonsäurehalbchlorid wird mit Deuzylalkohol zum Halos3äurcbenzylhalbester umgesetzt, der sich infolge seiner Liolichkeit in Natriumbicarbonatlösung voin mitentstandenen halonsäuredibenzylester abtrennen läAt. Die nicht umgesetzto Malonsäure wird durch Waschen mit wenig Wasser entfernt, Der so gereinigte HalonsUurebenzylbalbester wird durch Umsetzung mit geeigieten Chlorierungsmitteln, z.B. vorteilhaft

mit Oralylchlorl , in Gngenwart eines inerten Vordünnungsmit-.

Uls bei Temperajuren zwischen 20 und 100 0 C in Malonsäure-

Ubergeführt, das man, zweckmäßig

ohne vorherige i:alinrung, mit dem Steroidkoton, vorteilhaft

in Gerenwart einen tertiären Base, wie Dimethyl- oder Di-

ILhyl-aniAin, be-' Temperaturen zwischen 0 und 80 0 C, am

besten bei 20 bj---: 407 umsetzt. Das Steiwid wird im a131b-

weinnn in einum inerten-Llisungsmittel, wie Denzul oder Tetra-

gelEse, mit der berechneten Menge thytiärer

Hms" (1 versetzt und dann der Löa"ng dus rohen

Shunechlarihn zuUesetzt. Übererhüssiges Gealylchlarid wir(.-

vorher du-ch DeMillation, vorrugsweise im Vakuum, entfernt.

Die V&rosiernng ist im allgemeinen-nach 15 Min. bis 2 StunAer bnenilgt.

Die urb31immen VerzyJetter der Steruid-21-homimalonate wIrden

in der zweiten Stufe des Verfahrens durch Einwirkung barischer

Kondensationsmittel dem Ringschluss zuin -,4122N ex 'ß-ß-(Steroid-17-yl)- o#.-carbol)enzoxy-butenolid unterworfen'. Als basische Kondensationsmittel werdeiivorzugs#.;ei.se Metzallalkoholate, Metallhydroxyde oder Metalloxyde verwendet. arbeitet man in Gegenwart organischer Lösungsmittel, wolie.i als solche vorzugsweise Alkohole oder Gemische aus Alkohol- und Wasser in Frae,e kommen. Als Umsetzungstemperatur sind sowohl Z.immertemperatur als auch höhere Tomperatiii-en VorLeilhaft werdeir Temperaturen zwischen 20 und 100 0 C aii#-r--i.ieiidet. Man kann die Umsetzung in der Weise durchführen, daß man, den-Steroidester, beispielsweise in alkoholischer Lösuiit,- oder Suspension, zu einer Lösung oder Suspension des Kondensationsmittels gibt. Umgekehrt kann das Koiidensat*ionsmitte'l in eIne Lösung oder Suspension des Steroidesters eingerÜhrt werden. Das Realztionsgemisch kann, vorzugsweise unter Pxiicl#rfluß, zum Sieden erwärmt werden. Es genÜgt aber auch das Stehenlasseri des Reaktionsgeinisches bei niedrigen Temperaturen. In manchen Fällen tritt der Ringschluss bereits in Berührung mit Aliiiil-*-.liriimoxyd ein (z.B. beim ChromatographIeren des I',sters über Al.i-iminiuinoxyd). Das Gelingen des Ringschlusses wird durch Sabstituenten oder Doppelbindungen im Steroidgerüst nicht beeinflusst. Vorhandene weitere Hydroxyl- oder Aminogruppen werden bei der Herstellung der 21-Stero-idylmalonsäure-benzylester, wie bereits erwähnt, eb'enfalls mitverestert bzw. in das entsprechende Amid übergeführt, Eine Hydrolyse dieser Ester-bzw. Amidgruppierungen nach erfolgtem Ringschluss zum Lacton gelingt nicht vor der Hydrogenolyse der Denzylgruppe. Um Doppelbindungen in C#-Stellung zu einer Ketogruppe vor Hydrierung zu schützen, wertldn die entsprechenden Ketoderivate veieckmäßig einer Ketalisierung unterworfen. Die Ketalisierung wird unter den üblichen Bedingungen durchgeführt. Hierzu wird das Keton beispielsweise in einem als Wasserschleppmittel geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, in Gegen-

wart eines sauren lcatalysators,vorzize..9w(-ise p-Toluoisul-fon-

s'itire', zusammen mit einem ge-eigneten Glykol, z#B. Äth#,lerip>13,kol,

oder Neopentylglylz(,i-, ain Wasserabselielder unter IMckfluß lanr

Zeit zum Sieden erhitzt.

In der nächsten Veriahrensstufe- werd(,n die Benzyl(#ruppen

hydrogenolytisch abgespalten. Die Hydrierung, wird unter (len

ilblichen 'Bedingungen mittels katalytisch erregtem Wasserstoff

durchgeführt. Als Katalysatoren eignen sich insbesondere rdel-

metalle, die entweder in fein suspendierter Form oder auf'

einem Träger zur Anwendung gelan--en. DarÜber hin#ius ist die

Anwendung von durch Raney-Nic)zel.erre#-tem Wa.gsf#,r.-itoff tnöl"1-Lr-li.

Als Lösungsmittel -,"ilr die Hydrierung werden die Üblichen, 7,.13.

niedrige Alkohole, Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet-.

Hydrierung verlähifik-. Cäußerst rasch und ist von

grad der einges-etzten Verbindiiiif,-ffl Weltü,'E-#llell(1 Ull#tl)11;'7inf,-ig

Die Doppelbindung Netosteroiden w--,1--d im alleemeinen unLer den gegebenen Bedingungen mithydriert. Isolierte sie auch in den Ketalen von Ketoxi#--ii werden ni-cht hydriert. Auch die Doppelbindung im Butenolidring wird nicht angegriffen. Die erhaltenen Carbonsäuren werden in der letzteit Stufe decarboxyliert. Hierzu. werden die üblichen Methoden ang',ewendet, z.B. Decarboxylierung durch thermische Spaltung oder mittels Hydrolyse der wäßrigen Lösune, iher Natriumsalze. Estergruppierungen, die sich an anderen Stellen des Steroidmoleküls befinden und die z.B. von der Veresterung mit Malonsäurebenzyl-monochlorid herrühren, werden hierbei mitverseift, können aber auch durch saure Hydrolyse zu den freien Alkoholen,unigewandelt werden. Die Verfahrensprodukte zeigen eine starke cardio-vaskuläre Wirkung.

Beispiel 1

buteTiolid

Eine Lösung von 97 g in 250 1111

Denzol wird mit einer aus 142,5 wl Ox##-l-rIchlorid.

und 300 lnl Benzc!. versetzt und 3 1,72 S+-uyldzil

kühlung,in einein Bad von bis Abschließend

,-erden unter Druck unter s-

Schluß c-t-%%ra- 80 ilil nicht Umgesetzten

chlorids Dae anschließcend

auf etwa 5 0 C

11-1 einem iP--##F.bac7 uii(1 '##iillii-eii mli

einer 1"*,53i-ing-, von 162,il ei Deso-Zycorticosteroii 78),3 1131

Diätliylan!.1-4n. in 250 absolulLeem Teti-ahyclrofurz#,i-i verse-l-,zt#

Dann man die Tem-n,#ratur i-i-tif )-#iaxiiiial 5 bis '#S 0 C

3

l#-z- die positiv-e Wärmetönung

u-,nd i)i#c-i, 1-112 stüncligem Rübren bei c

wird Ezil A' b#e,# -,rdiinjit, d;is

"#itrjuiiisulf#1-1; getrocknet und

iln fz.i#: zmir Trockne Der so erlialtc-Iie

ainor,z-,lic. lf *

,i -pre gri cii- 3, 20-d i ozi - 2 1 - yl

wc#i Lere ill 350 Irl

und zur U5. un,#r l#illir-en Miniiten

leifAlfe:- mit ml Na-

die "')0,.5 int- Natrium pro i,#il

11 Minuten

bel

c e t, j x -i i n c, r d' 1 r 3 - C, i,# 2 RX i i 11 2 1 - i C,2 :211

21 C) ch

ölige Anis, die j"#(!oC,11 nach li#.11177eu, Zeit k..r.i

Die Kri-ställe werdeij ab"

>(,saugt, i,.iii:

Waschen ulld noch feucht aus nach Zu-

g,'ibc von wen-- Sil.zsi:-lur(2 zür eii,#er Stark

, x-,

sauren Reaktion uT-#il,#ri:stallis:iert. Es werden 152,6 g an

4_Andresten-3-on-17-Yl-)- CX,-earbobenzo:gy-

butenolid vom Smp. 179 - 180 0 C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

ß-ß-Z3-- (2, 2-Dime thyl- 1, 3-propandioxy) 5-aridros ten-

17-Y-1-7-. GL-carbobenzoxy-butenolid

71 g 4_Androsten-3-on-17-Y1)- OL-earbobenzoxybutenolid, 31 g Neopentylglykol (2,2-Dimethyl.1.3-propandiol) und 1,6 g p-Toluolsulfonsäure werden in 480 mi Benzol gelöst und am Wasserabscheider lebhaft zum Sieden erhItzt (Badtemperatur 1900C). Es wurde eine Wasserabscheidung von insgesamt 2,65 ml (2,61 ml theor.) festgestellt, die nach 2 1/2 Stunden zum Stillstand gekommenuar. Das Reaktionsgemisch wurde mit 260 mi 1%iger Natriumbicarbonatlösung gut verrührt, anschließend wird die organische Phase mit Wasser gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet und nach Zusatz von einigen

Tropfen Pyridin im Vakuum i:ur-Trockne eingeengt* Nach dem Um-

kristallisteren aus Methylenehlorid/Methanoi. in Gegenwart

einer Spur Pyridin werden,* ggt2£49-ß-Z3--(2,2-Dimethyl-1,3-

propandioxy)- n>.5-andresten-17-Y-17-0( -carbohenzoxybutenolid

vom Smp. 217 - 218 0 C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

e) -,#22b «4 ß -ß-Z-3-(2,2-Dim.e*thyl-1,3-propandioxy)--t2h.5-andresten-

17-Y-17-0(,-carboxy-bu . tenolid

Zu einer vorhydrierten Suspension von 26,5 « Palladium-Aktivkohle-Katalysator (8,9 %ig) in 125 ml Tetrahyd roturan und 95.mi Methanol wird eine Lösung von 70 a gc#"oGß.ß-,0-(2,2-Dimethyl-5 1,3-propan.dibxy)-.c:Zb -androsten-17-Y17- Cc-carbebenzoxy-butenolid in 700 ml Tetrahydrofuran gegeben. 4) Nach 14 bis 15 Minuten kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Es wird insgesamt 1 )loläquivalent Wasserstoff aufgenommen. Es wird vom Katalysator abgeaaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. X* wird mit wenig Xther verrieben und das Kristallinat abfiltriert. to werden 54,2 g tZAO-ß-r3-(2,2-1)imathyl-1P-3-+)Ahäehließend wird in einer Wasserstoffatraosphäre geschüttelt. propandioxy)- -5-a-ndrostell- 17-yl7- at-carboxy-butenolid vom !#mp. 252 - 2540C unter Gasentwicklung bei schnellem Erwärmen der Substanz (Kofier-Schmelzbank) erhalten.

d) 4_Androsten-3-on-17-Y1)-rx-carboxy-butenolid

In eine Suspension -von 22,4 9 :2#-X'ß-ß-Z3-(2,2-Dimethyl-1,3-

propandioxy)--t--x androsten-17-Y-17-C#,-carboxy-butenolid in

265 mi Eisessig werden 18 mi 68,8 %ige Perchlorsäure rasch

eingerührt. Nach einigen Minuten geht alles in Lösung und nach insgesamt 16 minUtigent Rühren bei Raumtemperatur werden 400 mi Wasser und danach e-ine Lösung von 17,5 g Natriumacetat in 120 ml Wasser zugegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 0 C getrocknet. Man erhält 17,8 9 ##ß-ß_ -Androsten-3-on-17-Y1)-C#(_-carboxy-butenolid vom Smp. 221 - 2240C unter Gasentwicklung (Schmelzblock).

e) De carboxylierung von 4_Androsten-3-on-17-Y1)-

C#--earboxy-buteno1.id zum <C#296ß-ß-( Androsten-3-on-

17-Y1)-butenoli , d

Methode A

79 7 - mg c2" ß- a- (..# 4_Androsten-3-on-17-yl)- O(-carboxy-buteno-

lid werdenJa einer Mischung aus 100 ml Me.thanol und 30 ml Methylenchlorid heiß gelöst,Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit 19.B.ml 0,1n.Natron]Lauge und danach mit 50m1 Wasser versetzt, Der pH-Wort der Lösung beträgt 5,5.

Nach Herauadestillieren der organischen Lösungsmittel im Vakuum wird.vori wenig un"löstem Material mittels eines Kläxschichtfilters abgeaaugt, Das.klare Piltrat wird mit einer Lösuzig von 84 mg Natriumbiegrbonat in etwas Wasser versetzt und,in eine:r Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf dem Dampfbad, erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 620 nig 4_Androsten-3-on-17-yl)-butenolid vom Smp. 2460c (Kofler-Schmelzbank) erhalten. Methode B

500 mg 11-Azidrosten-3-on-17-Y1)-0#,-carboxy-

butenolid werden in einem Spitzkölbchen unter einem langsamen

Stickstoffstrom in ein Heizbad von 26.5()C getaucht. Die Ver-

bindung schmilzt raschu-iter lebhafter Kohlendioxydentwicklung und die Reaktion ist nach 3 1/2 Minuten beendigt. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/#l(3thanol und danach aus Aceton verden 220 mg IDG ß- ß - ( 1 1 -Androgten-3-on-17-Y1)-buteriolid voin Smp. 243 - 245 0 C (Kofler-Schmelzbank) erhalten. Die IR-Spektren der nach beiden Methoden erhaltenen Substanzen sind identisch. Methode C i g, 4_Androsten-3-on- 1 7-Y1,) - GL-carboxybuteiiolid wird in 5 cem Pyridin 6 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nachdem die lebhafte Kohlendioxydentwicklung beendigt ist,

wird abgekühlt; die hierbei au:3gefallenen Kristalle werden

gesammtel und nach dem Waschen mit Wasser aus Methylenchlorid/

11 ß- l;-

Methanol umkristallisJert. Die Ausbeute an e23..IX ß- ("£. Andro-

sten-3-on-17-Y1)-butenolid vom Smp. 244 - 2450C beträgt 815 m'g$

Die Verbindung ist nach Mischprobe und IR-SpektrÜm mit

den nach den Methoden A und B erhaltenen Produkten identisch.

Beispiel 2

a) -::##-xo(nß-ß-(59-Androstan-3-on-17-Y1)-0(-cailboxy-butenolid

Zu einer vorhydrierten Suspension von 2,1, g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (8,9%ig) in einer Mischung aus 35 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol wird eine Lösung von 8,35 9 4_Androsten-3-on- 17-Y1) - CV,-earbobenzoxybutenolid, hergestellt nach Beispiel la), in 80 ml Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, Nach 12 Min, kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Es werden insgesamt 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen. Es wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird nach dem Verreiben mit wenig Aceton und etwas mehr Äther abfiltriert. Es worden 5,01 9 t224a-ß-(5ß-Androstan-3-on-17m yl)-CC-carboxy-butenolid vom Smp. 200 - 205 0 C (Zers. unter Aufschäumen) (Kofler-Sclimelzbank) erhalten. Die geschmolzene Substanz wird rasch wieder fest und schmilzt dann endgültig bei 215 - 218'C.

b)- Decarboxylierung von e22#'ß-ß-(5ß-Androstan-3-on-17-Y1)-0#-

earboxy-butenolid zum -##13-ß-,(5ß-Androstan-3-on-17-Y1)-

butenolid

5t00 u enAß-ß-(5ß-Androstan-3-on-17-Y1)-0(_-carboxy-butenolid werden unter Stickstoff in einem Kölbchen 4 Minuten in ein Bad von 240 - 245 0 9 getaucht. Nach dieser Zeit ist die Substanz geschmolzen und die CO 2-Entwicklung beendet. Es werden nach demUmkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol 3,05 9 -ß-(5ß-Androstan-3-on-17-Y1)-butenolid vom Smp. 2410C (Kotler-Schmelzbank) erhalten. Beispiel 3 5 a) Dibenzyloster des _Pregnen-3921-diol-20-on-3,21-diearbobenzoxyacetat 9,7 g*Malonsäureberizylha3.bester werden in 50 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 4925 ml Oxalylchlorid in 5 wl Denzol 3 Std, in einem blbad von 85 - 90 0 C unter Rückflußkühlung erhitzt. Anschließend werden im Vakuum 5 bis 8 ml Benzol zur Entfernung nicht umgesetzten Oxalylchloridu abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf etwa 100C abgekühlt und mit einer Lösung von 8,13 g 21-Hydroxypregnenolon in einer Mischung aus 35 ml Methylenchlorid und 40 ml Tetrahydrofuran, die 7,83 ml Diäthylaitilin enthält, versetzt, Nach 1 1/2 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit Wasser, 2n Salzsäure und Wasser neutral gewaschen# Uber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Verreiben des Destillationsrückstandes mit etwas Methanol und Abfiltrieren der Kristalle worden 9,85 g Dibenzylester den 5 .en> -Pregnen-3.21-diol-20-on-3,21-dicarbobenzoxyacetats vom SmP- 65 - 71 0 C (Kofler-Schmelzbank) erhalten. . 4 b) Benzylester des c222(,2-ß_(.c:2h45-Androsten-3ß-ol-3-carbobenzoxyacetat-17-Y1)-0Z#-carbobenzoxy-butenolids Von dem erhaltenen Diester werden 6,84 g in 50 ml Methanol auspendiert und unter Rühren mit 3981 ml Natriummethylatlösung, die 6095 mg Natrium pro ml enthUlt, versetzt, Nach 7 1/2 minütigem Rühren bei Raumtemperaturg wobei nach kurzer Zeit allen In Lösung gegangen ist, wird mit 6 ml 2a Salzsäure angesäuert und durch Zugabe von Wasser gefällt, Der Niederschlag wird abgesagut, mit Wasser gewaschen und aus wenig Methanol umkri-stallisiert. Es werden _3,131 g Denzyl-

ester des ß-ß-( 5-Androst.en-'313-ol-3-carbobenzoxy- .

acetat-17-Y1)-fY--earbobenzoxy-1)utenolids vom Sinp. 100 - 110 0 C

(Kofler-Schmelzbank) erhalten.

c) 5_Androsten-3ß-01-3-hemimalonat-17-Y1)-

. earboxy-butenolid

Züi einer vorhydrierten Suspension von 750 mg Palladium-Aktiv-

kohle-Katalysator (8,9%ig) in einer Mischung aus 12 ml Tetra-

hydrofuran und 9 ml Methanol wird eine Lösung von 3 9 BellzYl-

ester des -tC-,Aß-ß-(..C#..5-Androsten-3ß-01-3-carbobenzoxy-

acetat-17-Yl)-(IZ-carbobenzoxy-butenolid in einer Mischung aus

30 ml Tetrahydrofuran und 24 mi Methaliol gegeben. Anschließend

wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach 8 Min.

kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Es werden ins-

gesamt 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen. Es wird vom

Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne

eingeengt. Nach dem Verreiben mit wenig Mothanol und Xther

werden 1,55 g ,t:2,Xfß-ß-(":2"5-,üidrosten-3ß-01-3-liewimalonat-

17-Y1)-C(-carboxy-butenolid vom Smp. 1870C (Kofler-Schmelzbank)

erhalten.

d) 5-Androsten-3ß-01-17-Y1)-butenolid

Methode A

-490 mg je2h#X4 ß _ß_ (-t:::IN.L5-Androsten-3ß-ol-3-hemimalonat- 17-yl)..# «-

earboxy-bute-nolid worden in einer Mischung aus 60 wl Methanol

und, 18 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 16,7 ml 0,1 n

Natronlauge versetzt, Das pH der Mischung beträgt jetzt 6,5.

Dann wird das organische Lösungsmittel im Vakuum abdüstilliert

und die zurückbleibende Lösung mit einer Lösung von 141 wo

Natriumbiearbonat in wenig Wasser versetzt. Nach 3stündigem

Erwärmen auf dem Dampfbad in einer Stickstoffatmosphäre werden

die ausgefalle)-ir-eii #.'rIstalle abgc-esat).i,-,-tL:, wit wenig Wasser ge-

waschen und aus Es

worden 245 Ing

butenolid vom Sütl-b# 2##i60C erha-I-ten,

Methode B

500 -ß- malonat- 17-y'

C<-carboxy-butenol.,--',.d werd.en einer Stic)» C.Offit,mosphä)00,

J

in einem )#ölbcliej--t 4.1-1 eirt fiael 2V70 0 C getaucht. Nach

3 bis 14 Minuten 3.97.-. die lebhafte CO

die Substanz gesel-ihäolzen#

Das )lo)iprodukt wirci in 15 ml D.torari. urid riach

Zugabe voxt 7,5 mil ;tn auf den Dampfbad

unter

enen Nädelcheri

#tv- j

Nacb dem Pällen rfkiu#- Wasse-le wOy#c#e

umkristal-lisiert-

abfilt-,riert und au#'#

E,9 werden 210 )Yle',

butenolld -vom 1:;)np. 2.'j6'9C erba.Iter).

Der j), dc-n Jloisp*,al,0y#, 1 VOx zylhalb

-LC

ester wird wie- folgt Urhal --Y18

120 #m mi Äther und

RU.hren zulri

88 wel

JA insgemisch im

Der-

Vak-aum bel 2r) C,

au,-i 1 1 Dioxan

V-x-ld 108 kay-Zer 5-111

Vakuum zur rr#-rock)ie

mit gesättigter Natronbicarbonatlösung bis zur schwach basischen Reaktion versetzt. Die Mischung wird anschließend 2 mal ausgeäthert. Die wäßrige Phase wird mit halbkonz. Salzsäure angesäuert und anschließend 2 mal ausgeäthert. Diese -le-tzteren Ätherextrakte werden nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat, im Vakuum zür Trockne eingeengt. Der ölige RUckstand wird auf 0 0 C abgekühlt und nach dem Animpfen einige Zeit in den Eisschrank gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgeaaugt und über Ton getrocknet. Es werden so 151 g Malonsäurebenzylhalbester vom Smp. 49 - 52 0 C (Kofler-Schmelzbank) erhalten, die für die folgenden Umsetzungen von genügender Reinheit sind. Beispiel 4 _ß-(,C.%5-Androsten-3ß-ol-3-earbobenzoxyacetat-17-yl)-0( earbobe-nzoxy-butenolid A) Eine Lösung von 4 g en%.>5-Pregnen-3,21-diol-20-on-3921-dicarbobenzoxyacetatg her#estellt nach Beispiel 349 in 40cem Aceton werden auf eine Säule aus 80 g Aluminiumoxyd (basisch, Aktivitätentufe II), aufgezogen. Nach 3 Stunden wird mit Methylenehlorid eluiert, Die Bluate werden eingedampft und der Rückstand aus Metliylenchlorid/Methanol umkristalliaGß- 5_ siert. Die Ausbeute an ß(-C:22, Xndrosten-3ß-ol-3-carbobenzoxyacetat-17-3#1)-0C-carbobenzoxy-butenolid beträgt 2932 g vom Smp. 141 - 143 0 C (Kofler-Schmelzbank).' Die so erhaltene Verbindung ist von größerer Reinheit als das nach Beispiel 3b) hergestellte Produkt. b) «e2#-ot'ß-ß-(.422,5-Androsten-3ß-ol-3-hemimalonat-17-Yl)-CY,-carboxy-butenolid Zu einer vorhydrierten Suspension von 750 mg Palladium-Aktivkohle-Katalysator (8,9%ig) wird eine Lösung von 3 jy der nach erhaltenen Verbindung in einer Mischung aus 30 ml Tetrahydrofuran und 24 ml Methanol gegeben. Anschließend wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach 8 Minuten kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Es werden insgesamt 2 Mol Äquivalente Wasserstoff aufgenommen. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Verreiben mit wenig Methanol und Äther werden 1,55 g e2h.."X-ß-ß-(Z#.5-Androsten-3ß-01-3-hemimalonat-17-Y1)-<Y,-carboxy-butenolid vom Schmelzpunkt 1870C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

& _ß_(4tC_ -Androsten

cC". 04 ß "> 5 -3ß-01-17-Y1).butenolid

800 mg e2#p# ß-ß-(4t2.#w5-Androsten-3ß-ol-3-hemimalonat-17-Y1)-N-carboxy-butenolid werden in 4 ccm Pyridin 6 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das nach Beendigung der CO 2 -Entwicklung, mit Wasser verdünnte Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert und der hierbei ausfallende Niederwehlag mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wird im Vakuum eingedampft und..der Rückstand durch Verreiben mit Methanol zur Kristallisation gebracht. Es werden zunächst 520 mg -e-2sC#ß-ß-("a#5-Androsten-3ß-n1-3-hem imalonat-16-yl)-butenolid vom Zers.-P. 220 -p 2250C erhalten, 180 mg diesen Halbesters werden zur vollständigen Verseifung in 7 ccm Methylenchlorid gelöst. Anschließend wird mit 22 ccm Methanol verdünnt. Diese Lösung wird mit 4s07 cem 0,1'n Natronlauge (1.00 Moläquivalente) titriert. Danach beträgt das pli der Lösung 6 - 6,5. Nach der Zugabe von 140 mg Natriumhydrogenearbonat in wenig Wasser werden die organischen Lösungsmittel abgedampft und die wäßrige Lösung 3 Stunden auf 1000C erhitzt. Anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der ]Rückstand mit Methylenehlorid extrahiert, der Extrakt ihit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren de.s RUckstandes aus Methylenchlorid/ Methanol werden 62 mg ZC>.UP ß-ßv (.e2#i.5-Andro s ten-3ß-ol- 17-Y1) -butenolid vom Smp. 257 - 2590c erhalten. Nach Mischprobe und IR-Spektruin ist die Verbindung mit dem in Beispiel 3 d) erhaltenen Produkt identisch.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Lactonen der Steroidreihe durch Umsetzung von Steroiden der C-21-Reille, weldhe in 20-Stellung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, mit Malonsäure-halbestern bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten und anschließende Behandlung mit basischen Xondensationamiiteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Ausgangssteroide mit einem Malonsäurebenzylester-monohalogenid durchführt und im Anschluß an die Behandlung mit basischen Kohdensationsmitteln die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls nach vorheriger Ketalisierung O#,ß-ungesättigter Oxogruppen, katalytisch hydriert und anschließend nach an sich bekannten Methoden etwa vorhandene Ketalschutzgruppen abspaltet, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen decarboxyliert und andere am Steroidmolekül vorhandene Estergruppierungen verseift. 2. d, ß 4_ .22w(Y-9 _ß-(## Androsten-3-on-17-Y1)- CC-carboxy, butenolid.

3. eCb.#'ß-ß- (5ß-Androstan-3-on- 17-Y1) -O#-carboxybutenolid - 4. -ß- -hemimalonat 1)-5-Androstan-3ß-ol-3 '17-Yl C##-carboxy-butenolid.