DE2433563C2 - Verfahren zur Herstellung von C22- Alkyl-Derivaten des Digoxins - Google Patents

Description

in der Ri eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man in einem stark polaren, aprotischen Lösungsmittel gelöstes Digoxin mit einem Alkyljodid in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt und die Verfahrensprodukte in üblicher Weise isoliert

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die beiden Hydroxyl-Gruppen der endständigen Digitoxose des eingesetzten Digoxins intermediär schützt

Gegenstand der Formel I

Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Digoxin-Derivaten der

HO

OH

OH

in der Ri eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.

In der DE-OS 19 29 427 und in Chem. Ber. 105, 3686 (1972) ist ein Verfahren beschrieben, nach dem die Einfühlung einer Alkyl-Gruppe an C 22 des Lactonringes von Cardenolidglykosiden durch intramolekulare PO-aktivierte Cyclisierung möglich ist. Die Verfahrensendprodukte (z. B. C 22-Methyldigoxin) werden allerdings über zahlreiche Verfahrensschritte nur mit einer Ausbeute von weniger als 10% bezogen auf das eingesetzte Cardenolidglykosid (z. B. Digoxin) erhalten.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man C 22-Alkyl-Derivate des Digoxins auf einfachere Weise und in einer wesentlich höheren Ausbeute (ca. 50%) erhält, wenn man in einem stark polaren, aprotischen Lösungsmittel gelöstes Digoxin, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der beiden Hydroxyl-Gruppen der endständigen Digitoxose, mit (D

einem Alkyljodid in Gegenwart vol- Natriumhydrid umsetzt und die Verfahrensprodukte in üblicher Weise isoihrt.

Das erfindung^gemäße Verfahren wird vorteilhaft bei Raumtemperatur durchgeführt

Der intermediäre Schutz der Hydroxyl-Gruppen erfolgt vorzugsweise durch Ketalisierung bzw. Acetalisierung. Es kommen aber auch die für Hydroxyl-Gruppen üblichen Schutzreste, bevorzugt Acyl-, Benzyl-, Carbobenzoxy-, Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl- oder Phosphonoacyl-Reste, in Frage. Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in üblicher Wei<;e durch alkalische oder saure Hydrolyse bzw. mittels katalytischer Hydrierung.

Als stark polare, aprotische Lösungsmittel werden zweckmäßig Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet.

Die Isolierung der Verfahrens|irorlukte erfolgt in

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üblicher Weise durch Fraktionierung des Reaktionsgemisches über Aluminiumoxid und/oder muitiplikative Verteilung und anschließende Kristallisation.

In den nachfolgenden Beispielen ist das Verfahren zur Herstellung der Substanzen näher erläutert

Beispiel 1

C 22-Methyldigoxin

Variante I

10 g Digoxin, in 100 ml Dimethylsulfoxid (wasserfrei) gelöst, werden mit 7 ml Methyljodid versetzt Unter Rühren bei Raumtemperatur werden 1,4 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in öl) innerhalb 10 Min. portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 10 Min. gerührt, mit 400 ml Chloroform verdünnt, über Aluminiumoxid filtriert, mit Chloroform-Methanol (1:1) nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Methanol-Wasser
(1:1:1: l)unterwoifen. Aus der wäßrigen Phase erhält man nach Ausschütteln mit Chiorofom und Einengen im Vakuum 6,5 g eines Gemischs aus Digoxin und C 22-Methyldigoxin, das durch muitiplikative Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform-Benzol-Methanol-Wasser (2:1 :2:1) getrennt wird. Aus der eingeengten organischen Phase erhält m.'n nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther 5,1 g C 22-Methyldigoxin.
Schmelzpunkt: 276 — 280⁰C

Variante II

4 g Isopropylidendigoxin, in 40 ml Dimethylformamid (wasserfrei) gelöst, werden mit 1,4 ml Methyljodid versetzt Unter Rühren bei Raumtemperatur werden 420 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in öl)

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30 innerhalb 15 Min. portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 5 Min. gerührt, mit 200 ml Chloroform verdünnt, über Aluminiumoxid filtriert, mit Chloroform-Methanol (1 :1) nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt Zur Abspaltung der Isopropyliden-Gruppe wird der Rückstand in 250 ml 7O°/oiger wäßriger Essigsäure gelöst, 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, nach Verdünnen mit Wasser mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphasen mit 5%iger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird in Chloroform gelöst über Aluminiumoxid fraktioniert und die chromatographisch reinen Fraktionen aus Chloroform-Methanol-Äther kristallisiert Man erhält 1,95 g C 22-Methyldigoxin.
Schmelzpunkt: 275 - 279° C

Beispiel 2
C 22-Äthyldigoxin

1,2 g Digoxin, in 12 ml Dimethylsulfoxid (wasserfrei) gelöst, werden mit 0,84 ml Äthyljodid versetzt Unter Rühren bei Raumtemperatur werden Ί70 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in öl) innerhalb 10 Min. portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 10 Min. gerührt, mit 100 ml Chloroform verdünnt, über Aluminiumoxid filtriert mit Chloroform-Methanol (1 :1) nachgewaschen und im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird in Chloroform gelöst und mit Chloroform-Methanol über 50 g Aluminiumoxid fraktioniert Die Fraktionen mit Chloroform und 10% Methanol liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther 410 mg C 22-Äthyldigoxin.

Schmelzpunkt: 273 - 277° C

Den NMR-Spek'.ren der C 22-Alkyl-digoxine gemeinsam ist das Verschwinden des charakteristischen Signals des Protons an C 22 (ό « 53 ppm).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von C 22-Alkyl-Derivaten des Digoxins der allgemeinen Formel I

CH

HO

OH

OH