DE2206737C2 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Acetyl-Derivaten der Cardenolid-tridigitoxoside - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von alpha-Acetyl-Derivaten der Cardenolid-tridigitoxosideInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
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Description
OR
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von a-Acetyl-Derivaten der Cardenolid-tridigitoxoside,
d. h. eine selektive Acetylierung in 3-Stellung der endständigen Digitoxose.
Besonders interessante Cardenolid-tridigitoxoside sind die durch ihre Herzwirksamkeit bekannten Naturprodukte
ri-Acetyldigoxin und n-Acetyldigitoxin.
Man erhält sie üblicherweise aus unfermentierten Extrak-* in von Digitalis lanata, aus den entsprechenden
genuinen Glykosiden Lanatosid C und A durch fermentative Abspaltung der Glucose oder durch Umlagerung
von teilsynthetisch aus Digoxin und Digitoxin durch Acetylierung mit Acetanhydrid in Pyridin
gewinnbarem /5-Acetyldigoxin bzw. fi-Acetyldigitoxin;
diese Methoden sind aber wenig wirtschaftlich. Aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 010 422 ist ein
Verfahren bekannt, das eine selektive Acetylierung von Digoxin und Digitoxin in α-Stellung der endständigen
Digitoxose erlaubt. Das Reaktionsprodukt enthält nach unseren Befunden aber noch so viel
/i-Acetyldigoxin und höher acetylierte Produkte, daß
dadurch die Ausbeute nicht unerheblich geschmälert wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von fi-Acetyl-Derivaten der Cardenolid-tridigitoxoside
ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Cardenolid-tridigitoxoside mit Dialkylacetamid-dialkalylacetalen
in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und anschließend in saurem Medium hydrolysiert.
überraschenderweise verläuft diese Reaktion selektiv
in hoher Ausbeute zu fast reinen n-Acety 1-Deri vaten,
was auf Grund der Vorliteratur nicht zu erwarten war. So beschreiben z. B. S. H a η e s s i a η und
E. Moralioglu in Tetrahedron Letters. 1971,
S. 813 IT., ein Verfahren zur Monoacylierung von Methylglykosiden
durch Umsetzung mit N,N-Dialkylamino-carbonsäureamid-dimethylacetalen;
dabei entstehen jedoch die möglichen isomeren Monoacyl-Derivate nebeneinander. Ein Beispiel ist die Umsetzung
von Methyl-/i-ribofuranosid mit N,N-Dimethylacetamid-dimethylacetal,
das über das !-(Dimethylamino)-äthyliden-Derivat nach saurer Hydrolyse
2-Acetyl-methyl-/)-ribofuranosid und 3-Acetyl-methyl-/i-ribofuranosid
in etwa gleichen Mengen liefert.
Die Reaktion gemäß der vorliegenden Erfindung
H1C OAIk
H1C
R = Cardenolid-bis-digitoxosid.
Bevorzugte Reaktionskomponenten sind einerseits Digoxin bzw. Digitoxin und Dimethylacetamid-dimethylacetal
andererseits.
Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 10 und 50 C durchgeführt werden; übliche Raumtemperaturen
haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
Als Lösungsmittel können die üblichen inerten Lösungsmittel verwendet werden; besonders bewährt
haben sich Tetrahydrofuran und Chloroform. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise mit verdünnten Carbonsäuren,
ζ. B. Ameisensäure. Die Aufarbeitung wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. durch Extraktion
des in Wasser aufgenommenen Keaktionsgemischs mW Chloroform und gegebenenfalls anschließende
Kristallisation
Eine besonders vorteilhafte Verfahrensvariante basiert auf dem Befund, daß der Einsatz von reinem
Dialkylacetamiddialkylacetal nicht notwendig ist. so daß man die Herstellungsmethode dieses Ausgangsprodukts
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zu einem »Eintopfverfahren« kombinieren kann. Die
Herstellung von Dimcthylacetamid-dimcthylacetal ist z. B. in Organic Chemistry, A Series of Monographs.
Vol.14. S. 422. Academic Press 1970. beschrieben. Das erfinidungsgemäße »Eintopfverfahren« besteht
in diesem Falle also darin, daß man das Cardenolidtridigitoxosid zu einem Reaktionsgemisch von Dialkylsulfat,
Dialkylacetamid und einem schwach basischen Agens gibt und anschließend in saurem Medium
hydrolysiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man die a-Acetylglykoside in hoher Ausbeute und Reinheit.
In den folgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße
Verfahren näher erläutert.
43,6 g Ν,Ν-Dimethylacetamid und 63 g Dimethylfulfat
werden 2 Stunden auf 8O0C erwärmt, nach Abkühlen init 500 ml Chloroform und 41g wasserfreiem
Natriumacetat versetzt und über Nacht hei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 10 g
ßigoxin hinzu, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt die Reaktionslösung mit 200 ml 50% Ameisensäure
und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird nach Zugabe von
500 ml Chloroform mit 1 1 5% Soda und 1 1 Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Filtration der in Chloroform-Tetrahydrofuran 4: 1 gelösten Substanz über 100 g Silicagel und Kristallisation
aus Methanol Äther 1:3 erhält man 8,9 g (i-Acetyl-digoxin. Fp. 228 bis 230" C (Zers.), spez.
Drehung [ri]i = +21"' (Pyridin, c = 1).
5 g Digoxin werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und nach Zugabe von 30 ml Dimethylacetamid-dimethylacetal
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit 100 ml 10%iger Ameisensäure, läßt 2 Stunden bei
Raumtemperatur stehen, gießt dann das Reaktionsge-
misch in 1 1 Wasser und extrahiert die wäßrige Lösung 6mal mit je 100 ml Chloroform. Nach Abdampfen des
Lösungsmittels kristallisiert man aus Methanol Äther um und erhält 4,0 g u-Acetyl-digoxin vom Schmelzpunkt
230"' (Zers.) und der spez. Drehung [«] ν + 20,9°
ίο (Pyridin, c = 1).
21,3 g Ν,Ν-Dimethylacetamid und 31,2 g Dimethylsulfat werden 2 Stunden auf 80c.C erwärmt. Anschließend
setzt man 250 ml absolutes Tetrahydrofuran und 20,5 g wasserfreies Natriumacetat hinzu und rührt
über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 5 g Digitoxin wird weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält 4,6 g «-Acetyl-digitoxin. Fp. 22O0C
(Zers.), spez. Drehung [«]i: +22,Γ (Methanol, c = 1).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von <i-Acetyl-Derivaten
der Cardenolid-tridigitoxoside, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Cardenolidtridigitoxoside mit Dialkylacetamiddialkylacetalen
in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und anschließend in saurem Medium hydrolysiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von reinem Dialkylacetamid-dialkylacetal
das bei seiner Herstellung erhaltene Reaktionsgemisch einsetzt und die anschließende Umsetzung mit dem Cardenolidtridigitoxosid
im »Eintopfverfahren« durchführt.
verläuft nach dem folgenden Formelschema
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722206737 DE2206737C2 (de) | 1972-02-12 | 1972-02-12 | Verfahren zur Herstellung von alpha-Acetyl-Derivaten der Cardenolid-tridigitoxoside |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722206737 DE2206737C2 (de) | 1972-02-12 | 1972-02-12 | Verfahren zur Herstellung von alpha-Acetyl-Derivaten der Cardenolid-tridigitoxoside |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2206737A1 DE2206737A1 (de) | 1973-05-10 |
| DE2206737B1 DE2206737B1 (de) | 1973-05-10 |
| DE2206737C2 true DE2206737C2 (de) | 1973-12-20 |
Family
ID=5835833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19722206737 Expired DE2206737C2 (de) | 1972-02-12 | 1972-02-12 | Verfahren zur Herstellung von alpha-Acetyl-Derivaten der Cardenolid-tridigitoxoside |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2206737C2 (de) |
-
1972
- 1972-02-12 DE DE19722206737 patent/DE2206737C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2206737A1 (de) | 1973-05-10 |
| DE2206737B1 (de) | 1973-05-10 |
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