AT270882B

AT270882B - Verfahren zur Herstellung von neuen, leicht resorbierbaren Proscillaridinketalen

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Publication number: AT270882B
Application number: AT699867A
Authority: AT
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1966-07-27
Filing date: 1967-07-27
Publication date: 1969-05-12

Description


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   Verfahren zur Herstellung von neuen, leicht resorbierbaren Proscillaridinketalen 
Proscillaridin hat neuerdings als Therapeuticum zur Behandlung der Herzinsuffizienz erhebliche Bedeutung erlangt. Es weist gegenüber den bisher bekannten Herzglykosiden in mehrfacher Hinsicht interessante Eigenschaften auf. 



   Die Resorptionsquote des Proscillaridins bei oraler Verabreichung liegt bei   zo   Es schien daher interessant, Versuche zur weiteren Erhöhung des in die Blutbahn übertretenden Dosisanteiles durchzuführen. Soweit hiezu chemische Veränderungen des Glykosid-Moleküls in Frage kamen, boten sich auf Grund des Standes der Technik zwei grundsätzliche Wege an. 



   Die erste Möglichkeit besteht darin, im Molekül vorhandene Hydroxylgruppen mit Essigsäure zu verestern. Nach den Befunden von R. Megges und K. Repke (Naunyn Schmiedebergs Archiv der Experimentellen Pathologie,   Bd. 241 [1961], S. 534)   war hiedurch eine verbesserte Resorption des Proscillaridins unter voller Erhaltung der Herzwirksamkeit zu erwarten. 



   Die zweite Möglichkeit betrifft die Umsetzung von Hydroxylgruppen des Glykosidzuckers mit Ketonen unter Bildung von Ketalen. Bei Acetoniden des Proscillaridins musste nach den spärlichen Literaturangaben zwar mit geringfügiger Resorptionssteigerung, aber auch mit Einschränkung der Herzwirksamkeit gerechnet werden, weil die verbesserte Resorptionsquote durch den Wirksamkeitsverlust überkompensiert wird. (K. Linger. K. Irmscher, W. Küssner, R. Hotovy, J. Gillissen, Arzneimittel-Forschung, 
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 bei etwa halber Wirksamkeit eine doppelte Resorptionsquote aufweist. 



   Tabelle 1 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Toxizität <SEP> Toxizität <SEP> enterale
<tb> Meerschweinchen <SEP> Katze, <SEP> Resorption
<tb> intravenös, <SEP> intravenös, <SEP> Katze,
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 0/0
<tb> Proscillaridin <SEP> 0, <SEP> 447 <SEP> 0, <SEP> 214 <SEP> 34
<tb> Proscillaridin-acetonid <SEP> 0, <SEP> 445 <SEP> 0, <SEP> 429 <SEP> 77
<tb> Proscillaridin-triacetat <SEP> 3,5 <SEP> - <SEP> -
<tb> 
 

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Anderseits war zu   erwarten, dass zwarProscillaridinacetat leichtherstellbar   sein würde, die Synthese des Acetonids dagegen Schwierigkeiten bereiten könnte.

   Die Reaktionen, die zu Glykosidacetoniden führen, sind nämlich gleichzeitig Reaktionen, die zur Spaltung der Glykoside in Zucker und Aglucon 
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 dass gerade bei Proscillaridin mit beträchtlichen Verlusten und der Entstehung unerwünschter Nebenprodukte gerechnet werden musste,   war gross. So erwähnen z. B. A. Stoll und W. Kreis (Helvetica Chimica   Acta,   Bd. 34 [1951], S. 1431), dass   aus Proscillaridin bei der Abspaltung des Rhamnoserestes durch saure Hydrolyse das primär   erhalteneAgluconScillareninauch unter   mildesten Bedingungen stets 1 Mol Wasser abspaltet, wodurch als unerwünschtes Reaktionsprodukt Scillaridin erhalten wird. Umso überraschender ist es, dass es möglich ist, aus Proscillaridin und Aceton fast ausschliesslich das Acetonid zu bilden.

   Ein Teil des eingesetzten Proscillaridins wird zurückgewonnen, weil ein Gleichgewichtszustand besteht, der   auch von reinemAcetonid   ausgehend erreicht werden kann. Die   erfindungsgeimss erhältlichen Ketale des   Proscillaridins werden durch Reaktion eines Moleküls Proscillaridin mit einem Molekül eines Ketons der allgemeinen Formel 
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 worin   Rl   und   Rz   die nachstehend angegebene Bedeutung haben, unter Austritt von einem Molekül Wasser erhalten. 



   Die Struktur der erfindungsgemäss erhältlichen Proscillaridin-Ketale ist noch nicht endgültig gesichert ; es wird angenommen, dass es sich dabei um Ketale der allgemeinen Formel 
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 handelt, in welcher R einen die Gruppe 
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 enthaltenden Rhamnoserest,   CyHsO, darstellt   und worin Ri und Rz Alkylreste mit zusammen nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Ketalkohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Rest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. 



   Die Bildung von Ketalen des Proscillaridins ist mit allen Mitteln möglich, die in der Literatur für deren Herstellung beschrieben worden sind. An Stelle von Aceton können auch andere Ketone verwendet werden, z. B. Cyclohexanon oder Dialkylketone mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen im Alkylrest. 



   Die erfindungsgemässe Umsetzung läuft sehr schnell ab. Um die Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu vermeiden, soll die Reaktion sofort nach Beendigung der Acetonidbildung abgebrochen werden. Es ist zweckmässig, die Reaktion vor Erreichen des Gleichgewichtszustandes zu beenden, da so die geringste Menge an Nebenprodukten entsteht. Das nicht umgesetzte Proscillaridin kann leicht durch Filtration über Kieselgel entfernt werden. Es lässt sich quantitativ zurückgewinnen. Die Verwendung reinen Proscillaridins ist nicht notwendig, da Begleitsubstanzen bei der Reaktion nicht stören und vom gebildeten Proscillaridin-acetonid leicht abgetrennt werden können. 

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   Die Umsetzung von Proscillaridin mit Aceton in Gegenwart verdünnter Mineralsäuren erfolgt rasch. 



   Mit   O. ln-Salzsäure   ist die Reaktion schon nach 10 min beendet ; dabei haben sich   15 la   Abbauprodukte gebildet, während etwa 20% Proscillaridin unverändert bleiben. Mit   0, 02n-Salzsäure dauert es   60 bis
80 min, bis sich das Gleichgewicht eingestellt hat. Die Ausbeute an Acetonid beträgt rund 80%. Daneben erhält man   10%   unverändertes Proscillaridin und   10%   Abbauprodukte. 



   Die Konzentration des Proscillaridins bei Reaktionsdurchführung hat nur geringen Einfluss auf die
Umsetzung. Zweckmässigerweise benutzt man Aceton nicht nur als Reaktionskomponente, sondern auch als Lösungsmittel. Die Löslichkeit des Proscillaridins in Aceton liegt bei   10/0.   Man kann aber wesentlich grössere Mengen einsetzen. Da das gebildete Acetonid leicht löslich ist, wird ständig Proscillaridin nachgelöst. Die Werte für einstündige Reaktionsdauer bei   0, 05n-Salzsäure   in Aceton zeigt Tabelle 2. 



   Tabelle 2 
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<tb> 
<tb> Ausgangslösung <SEP> Acetonid, <SEP> zurückgewonnenes <SEP> Abbauprodukte
<tb> 0/0 <SEP> Proscillaridin <SEP> Ausbeute <SEP> Proscillaridin <SEP> in <SEP> %
<tb> in <SEP> Aceton <SEP> (g/ml) <SEP> in <SEP> % <SEP> in <SEP> %
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> 71, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 5 <SEP> 19
<tb> 1 <SEP> 71 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 69 <SEP> 14 <SEP> 17
<tb> 10 <SEP> 67 <SEP> 22 <SEP> 11
<tb> 
 
Die Umsetzung in Gegenwart von Kupfersulfat läuft sehr viel langsamer ab" es entstehen allerdings auch weniger Nebenprodukte bei der Reaktion. Noch langsamer erfolgt die Acetonidbildung in Gegenwart von Zinkchlorid. 



   Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches bereitet keine Schwierigkeiten. Man giesst die Acetonlösung auf Eis, neutralisiert mit Lauge und extrahiert mit Äthylacetat oder einem andern geeigneten Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Toluol. Die Lösung wird nach dem Waschen und Trocknen eingedampft und zur Abtrennung der Nebenprodukte in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, Toluol an der zehnfachen Menge Kieselgel filtriert. Das noch vorhandene Proscillaridin wird anschlie- ssend mit Methanol eluiert. Es fällt in so reiner Form an, dass es sofort für weitere Umsetzungen verwendet werden kann. 



   Eine besonders einfache Form der Umsetzung besteht darin, dass man Kupfersulfat in eine Säule füllt und die mit Proscillaridin nahezu gesättigte Acetonlösung durch die Säule laufen lässt. Die unten abgenommene Acetonlösung wird zur Abtrennung von nicht umgesetztem Proscillaridin über Kieselgel filtriert. 



    Beispiel : Proscillaridin-acetonid.    a) Zu einer Mischung von 100 ml Aceton und   0, 2 ml10n-Balzsäure   gibt man unter Rühren 10 g Proscillaridin. Das Proscillaridin löst sich bei Zimmertemperatur in etwa 20 bis 30 min vollständig auf. 90 min nach Reaktionsbeginn giesst man die klare Lösung auf 20 g Eis, verrührt mit 2   ml1n-Natron-   lauge und extrahiert die neutrale Lösung dreimal mit je 100 ml Äthylacetat. Die vereinigten Auszüge werden mit wenig Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum 
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10% unver-Scillaridin, Scillarenin und dem Acetonid eines Begleitglykosids. 



   Der Rückstand wird in wenig Aceton gelöst, mit der gleichen Menge Toluol versetzt und die Mischung an einer mit 100 g Kieselgel gefüllten Säure chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Toluol. 



  Die Acetonid enthaltenden Fraktionen werden abgetrennt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. 
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 b) Das gleiche Endprodukt wird erhalten, wenn man 10 g Proscillaridin in 400 ml Aceton mit 40 g wasserfreiem Kupfersulfat 24 h bei Zimmertemperatur verrührt. Die Aufarbeitung entspricht - nach Abfiltrieren des Kupfersulfats und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum - der in Punkt a) beschriebe- 

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 nen. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 10 bis 12 g. Die physikalischen Daten des Acetonids entsprechen denjenigen unter Punkt a). c) Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man eine Lösung von Proscillaridin in Aceton   (0, 5% ;   g/ml) langsam über eine Säule laufen lässt, welche mit einem Gemisch aus 130 g Kupfersulfat und 500 g Sand gefüllt wurde.

   Die abtropfende Lösung wird filtriert, eingedampft und wie unter a) angegeben aufgearbeitet. d) Nach der unter b) angegebenen Verfahrensweise erhält man aus 6 g Proscillaridin, einem Gemisch aus 120 mlDioxan und 120 mlDibutylketon unter Zugabe von 30 g Kupfersulfat das entsprechende Ketal. 



   F. : 185 bis   1870C   (aus Äthylacetat/Hexan), 
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 e) Nach der Verfahrensweise gemäss a) erhält man aus Proscillaridin und Diäthylketon das entsprechende Proscillaridinketal. 



   F. : 127 bis   1280C   (aus Äthylacetat-Hexan), 
 EMI4.2 
 f) Nach der Verfahrensweise gemäss a) lässt sich unter Einsatz von Cyclohexanon das entsprechende Proscillaridinketal herstellen. 



   F. : 1400C (aus   Äther/Hexan),  
Extinktion   ex   bei 355 mu   = 73 ; MB =-62 .   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, leicht resorbierbaren Proscillaridinketalen, dadurch   gekennzeichnet,   dass man Proscillaridin mit aliphatischen oder cycloaliphatischen Ketonen der allgemeinen Formel 
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 sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Ketale des Proscillaridins auf chromatographischem Wege von Nebenprodukten und unverändertem Ausgangsmaterial abtrennt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzecihnet, dass man die Reaktion mit überschüssigem Ketoh als Lösungsmittel bei Zimmertemperatur ausführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als aliphatisches Keton Aceton einsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion durch Zusatz von Mineralsäure, insbesondere Salzsäure, bewirkt.

5. VerfahrennacheinemderAnsprüche1bis3,dadurchgekennzecihnet,dassmandie Reaktion durch Zusatz von Kupfersulfat oder Zinkchlorid bewirkt.