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Verfahren zur Herstellung von neuen 3- ! Spiro-3- (uazmn- oder-Diaziridinsteroiden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen der Teilformel
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Demnach können die neuen Verbindungen als Steroide bezeichnet werden, welche in 3-Stellung einen Spiro-diazirin-oder einen Spiro-diaziridinring tragen, wobei letzterer Substituenten aufweisen kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Steroidverbindung der Teilformel
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worin Zeine Carbonyl- oder Iminogruppe oder ein in eine Iminogruppe überführbares Derivat hievon, z. B. eine Hydrazongruppe, darstellt, mit einem reaktionsfähigen Aminderivat NH R oder R'NHR, worin R-CL oder-OSOOH bedeutet, und R'die für QundQ'angegebene Bedeutung hat (mitAusnahme von Wasserstoff), in Gegenwart von NHs oder einem Amin, oder, falls Z eine Iminogruppe ist, in Gegenwart eines andern basisch reagierenden Mittels, umsetzt,
wonach man gegebenenfalls eine resultierende Diaziridingruppe zu einer Diaziringruppe oxydiert und man gegebenenfalls eine resultierende Diaziringruppe in eine substituierte Diaziridingruppe überführt.
Es wurde gefunden, dass die Einführung des oben erwähnten Ringsystems in die 3-Stellung von Steroiden in vielen Fällen zu interessanten und wertvollen Modifikationen der pharmakologischen Eigenschaften der Steroide und manchmal sogar zu neuen und unerwarteten pharmakologischen Eigen-
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schaften führt.
Es wurde weiters gefunden, dass die neuen Steroidverbindungen als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Steroidverbindungen brauchbar sind.
Beispiele von Modifikationen der pharmakologischen Eigenschaften der Steroide, welche aus der Einführung des neuen Ringsystems resultieren, sind bessere perorale Manifestationen einiger der biologischen Effekte der Steroide sowie Modifikationen des gegenseitigen Verhältnisses der verschiedenen physiologischen Eigenschaften der Steroide. Ein hervorstechendes Beispiel hievon ist die Modifikation des peroralen Verhältnisses der anabolischen Wirkung zur androgenen Wirkung.
Bekanntlich ist es bei der Behandlung verschiedener Krankheiten oftmals wünschenswert oder notwendig, Drogen, welche eine anabolische Wirkung aufweisen, zu verwenden. Eine der Verbindungen, bei welcher zuerst eine anabolische Wirkung bei peroraler Verabreichung demonstriert wurde, ist das nunmehr allgemein bekannte 17a-Methyltestosteron. Diese Verbindung zeigt jedoch eine betonte androgene Wirkung, welche vom medizinischen Standpunkt aus gesehen unerwünscht ist.
Es wurden mit Nachdruck Versuche durchgeführt, mit dem Zweck, Verbindungen zu erhalten, bei denen das Verhältnis von anabolischer zur androgener Wirkung so hoch ist, dass die androgene Wirkung bei den angewendeten Dosierungen nicht oder nur in einem harmlosen Ausmass auftritt.
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dass die perorale anabolische Wirkung im Vergleich mit der peroralen androgenen Wirkung so bedeutend erhöht wird, dass-das erzielte Ergebnis als sehr günstig bezeichnet werden kann.
Beispielsweise wurde bei biologischen Versuchen, bei denen 17a-Methyltestosteron als Bezugssubstanz verwendet wurde, gefunden, dass es durch Einführung des oben erwähnten Ringsystems möglich ist, bei keiner oder nur geringer Erhöhung der peroralen androgenen Wirkung gleichzeitig eine bedeutende Erhöhung der peroralen anabolischen Wirkung zu erzielen, so dass ein gutes Verhältnis gegeben ist. Es hat sich sogar gezeigt, dass es möglich ist, die anabolische Wirkung zu erhöhen und gleichzeitig die androgene Wirkung zu vermindern. Es werden in beiden Fällen Substanzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften erhalten.
Weiters wurde gefunden, dass, wenn man als Ausgangsmaterial Derivate der Androstanreihe verwendet, welche eine bedeutend grössere androgene und anabolische Wirkung haben als 17 a- Methyl- testosteron, es möglich ist, die androgenen Eigenschaften bedeutend abzuschwächen und gleichzeitig die anabolischen Eigenschaften zu erhöhen, so dass ein sehr hohes Verhältnis erzielbar ist. Diese Wirkung ist insbesondere dann besonders ausgeprägt, wenn ein Fluoratom in 9-Stellung und eine Hydroxylgruppe in 11-Stellung zugegen ist.
Um die oben erwähnten peroralen Wirkungen zu erzielen, wurde es bisher als erforderlich erachtet, dass eine 17a-Alkylgruppe im Steroidmolekül zugegen ist. Auf Grund anderer medizinischer Über-
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Forschungsarbeiten darauf verwendet, Möglichkeiten der Eliminierung dieser 17a-Alkylgruppen aufzufinden und dennoch eine perorale androgene und/oder anabolische Wirkung zu erhalten.
Es wurde nun gefunden, dass es durch Einführung des beschriebenen Diazirin-oder Diaziridinringes in Steroide ohne einer 17a-Alkylgruppe in vielen Fällen möglich ist, Substanzen mit guter peroraler androgener Wirkung oder Substanzen mit betonter peroraler anabolischer Wirkung und geringer peroraler androgener Wirkung zu erhalten.
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enthalten, ein gutes perorales anabolisches (myotrophisches) /androgenes Verhältnis besitzen, wobei ihre perorale anabolische Wirkung in einigen Fällen im selben Grössenbereich liegt wie die von 17a-Methyltestosteron.
Aus den vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, dass durch die Einführung des Spiro-diazirinoder-diaziridinringes die peroralen Manifestationen der androgenen Wirkung begünstigt werden können.
Einige der nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten und bei peroraler Verabreichung eine betonte androgene Wirkung aufweisende Verbindungen haben überraschenderweise bei subcutaner Verabreichung keine androgene Wirkung gezeigt. Einige dieser neuen Verbindungen, welche bei subcutaner Verabreichung eine vernachlässigbare androgene Wirkung zeigen, zeigten subcutan eine anti-östrogene Wirkung in der Grössenordnung von der Wirkung von Testosteronpropionat.
Schliesslich wurde gefunden, dass es durch die Einführung des Spiro-diazirin-oder-diaziridin- systems in einige Steroide der Östranreihe möglich ist, Verbindungen zu erhalten, welche eine perorale
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androgene Wirkung in derselben Grössenordnung wie die von 17a-Methyltestosteron besitzen und gleichzeitig eine extrem hohe perorale anti-östrogene Wirkung zeigen. Eine der neuen Verbindungen mit diesen Eigenschaften hat bei Vergleichsversuchen, bei denen ein sehr starker androgener Stoff als Vergleichssubstanz verwendet wurde, eine sogar stärkere anti-östrogene Wirkung gezeigt, als dieser Stoff.
Es ist offensichtlich, dass die Einführung eines Spiro-diairin - oder Spiro-diaziridinringes in 3-Stel- lung einer ziemlich grossen Anzahl von Steroiden einen neuen und überraschenden Weg in der Steroidforschung öffnet und es ermöglicht, neue modifizierte und interessante therapeutische Eigenschaften zu erzielen.
Insbesondere eignet sich das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
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deutet, worin R14 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy-, alkoxyphenoxy-oder Phenoxyalkoxysulfonylalkyl, Alkoxyphenyl, Alkoxyaralkyl, Cycloalkylalkyl oder Cycloalkyl darstellt und die übrigen Substituenten folgende Bedeutungen haben :
R1 Methylen, 2 Wasserstoffatome, Wasserstoff und Methyl oder Wasserstoff und Acylthio, R2 Wasserstoff, Methyl, Cyan, oder Fluor, R3 Wasserstoff oder Methyl, R4 Wasserstoff, Methyl, Chlor, Fluor, 2 Wasserstoffatome, Wasserstoff und Methyl, Wasserstoff und Fluor oder Wasserstoff und Chlor, R 5 Sauerstoff, 2 Wasserstoffatome, Wasserstoff und Methyl oder Wasserstoff und Acylthio, R6 Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Fluor, R7 Wasserstoff oder Methyl, R Sauerstoff, 2 Wasserstoffatome oder Wasserstoff und Hydroxyl und R 9 niederes Alkyl.
Wie ersichtlich ist, gehören diese Steroide zur Androstan-, Gonan-und Östr anreihe und können in 17-Stellung verschiedene Substituenten tragen. Bezüglich der Bedeutung des Symbols R13 sind 17ss-(Cyclopent-1'-enyl)-äther Beispiele von Steroiden, in denen R für Cycloalkenyl steht, 17ss- (1'-Äthoxy)-cyclopentyläther Beispiele von Steroiden, in denen R13 für 1-Alkoxycycloalkyl steht, 176 - (2'-Tetrahydropyranyl) - äther Beispiele von Steroiden, in denen R 13 für Heterocycloalkyl steht, 17ss- (l-Hydroxy-2, 2, 2-trichloräthyl)-äther Beispiele von Steroiden, in denen R l-Hydroxyhalogen- alkyl bedeutet, Äthyl-, p-Methoxyphenyl- und Phenoxyäthylester von 178-Sulfoacetaten Beispiele von
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sulfonylalkyl ist,
17ss-p-Hexoxyphenylpropionate Beispiele von Steroiden, in denen R13 für-OCR steht, worin R14 Alkoxyaralkyl ist, und 17ss-Cyclopentylpropionate Beispiele von Steroiden, in denen R13 für - OCR 14 steht, worin R 14 Cycloalkylalkyl ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel I ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass man eine Steroidverbindung der allgemeinen Formel
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Bedeutung (mit Ausnahme von Wasserstoff) hat in Gegenwart von NH, oder einem Amin, oder falls Z eine Iminogruppe ist, in Gegenwart eines andern basisch reagierenden Mittels, umsetzt, wonach man gegebenenfalls eine resultierende Diaziridingruppe zu einer Diaziringruppe oxydiert und man gegebenenfalls eine resultierende Diaziringruppe in eine substituierte Diaziridingruppe überführt. Der im Zusammenhang mit der Erfindung verwendete Ausdruck "Iminogruppe" bezieht sich sowohl auf eine unsubstituierte als auch auf eine substituierte Iminogruppe.
Es ist selbstverständlich, dass die reaktionsfähige Gruppe im Steroid nicht nur eine Carbonylgruppe oder eine Iminogruppe sein muss, sondern auch ein Derivat hievon sein kann, welches in eine Iminogruppe überführbar ist. Es wird angenommen, ohne durch diese Annahme den Erfindungsgedanken einzuschränken, dass eine Iminogruppe, wenn sie nicht im Ausgangssteroid vorhanden ist, intermediär während der Reaktion gebildet'wird. Beispiele von als Ausgangsmaterial verwendbaren Steroiden sind 3-Ketosteroide, Steroide, welche in 3-Stellung eine unsubstituierte Iminogruppe tragen, Schift tache Basen und Steroide, welche in 3.-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Hydrazongruppe tragen.
Beispiele reaktionsfähiger Aminderivate sind Hydroxylamin-O-Sulfonsäure, Chloramin, N-Alkyl-
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OS 02 OH oder Chlor ist.
Wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Steroid in 3-Stellung eine Iminogruppe aufweist, so ist es nicht notwendig, das Verfahren in Gegenwart von NH oder einem Amin durchzuführen. Wie später näher erläutert wird, kann ein anderes basisch reagierendes Mittel verwendet werden. Ein Beispiel eines solchen basisch reagierenden Mittels ist Kaliumhydroxyd.
Obgleich für die Herstellung der meisten Arten der als Ausgangsmaterialien verwendeten Steroide allgemein bekannte Methoden zur Verfügung stehen, muss die Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten Steroide, die in 3-Stellung eine unsubstituierte Iminogruppe enthalten, besonders erwähnt werden, teils weil viele dieser Verbindungen neue und wertvolle Zwischenprodukte sowohl für das erfindungsgemässe Verfahren als auch für die Herstellung anderer pharmakologisch wertvoller Verbindungen darstellen und teils deswegen, weil ihre erfolgreiche Herstellung von einer Anzahl von Faktoren abhängt. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Steroide, welche in 3-Stellung eine unsubstituierte Iminogruppe enthalten, werden durch Behandlung der entsprechenden 3-Ketosteroide mit Ammoniak erhalten.
Bei dieser Behandlung stellt sich ein Gleichgewicht ein und es muss demnach die Bildung des Imins beispielsweise durch Abtrennen des Imins gefördert werden. Da jedoch diese Iminosteroide oft ziemlich stark löslich und demnach schwierig fällbar sind, müssen die jeweils brauchbaren Kombinationen an Ausgangssteroid, Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen in jedem einzelnen Falle auf dem Versuchswege ermittelt werden. In den Beispielen ist die Herstellung eines 3-Iminosteroids angegeben, welches ausnahmsweise gut während der Reaktion ausfällt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise bei einer Temperatur von -30 bis -400 C bis Raumtemperatur oder höher durchgeführt werden. Es ist in vielen Fällen vorzuziehen, beim Hauptteil der Reaktion eine Temperatur von etwa 0 bis 50 C einzuhalten und die Reaktion bei Raumtemperatur zu beenden. Als Lösungsmittel können verschiedenen allgemein verwendete Lösungsmittel eingesetzt werden, unter der Voraussetzung, dass das verwendete Lösungsmittel nicht mit den verwendeten Reaktionskomponenten reagiert. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Methanol und Dioxan. Obgleich die Verwendung trockener Lösungsmittel oftmals vorzuziehen ist, kann das Verfahren auch in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden, insbesondere dann, wenn ein die Gruppe OS020H enthaltendes aktives Aminderivat verwendet wird.
Wenn als Reaktionsprodukt ein 3-Spiro-31-diaziridinsteroid erhalten werden soll, in welchem die Diaziridingruppe unsubstituiert ist, so bestehen geeignete Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens darin, dass man ein Steroid der allgemeinen Formel II, worin Z die oben angegebene Bedeutung hat, mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure oder Chloramin in Gegenwart von N H behandelt, wobei bei Chloramin im Anteil von 1 Mol Chloramin zu 1 Mol Steroid verwendet wird. Beispiele geeigneter als Ausgangsmaterialien verwendbarer Steroide sind 3-Ketosteroide, Steroide mit einer unsubstituierten Iminogruppe in 3-Stellung, Schifflsche Basen und Steroide mit einer Hydrazongruppe in 3-Stellung.
Wenn als Ausgangsverbindungen Steroide verwendet werden, welche in 3-Stellung eine unsubstituierte Iminogruppe tragen, kann an Stelle von NH ein anderes basisch reagierendes Mittel, wie z. B. Kalium-
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-Spiro -31 -diazirinsteroidAusführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens darin, dass man ein Steroid der allgemeinen Formel II, worin Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem molaren Überschuss an Chloramin in Gegenwart von NH behandelt. Es wird angenommen, dass bei diesem Verfahren, welches die einfachste Art der Herstellung der Diazirine darstellt, das Chloramin selbst als Oxydationsmittel für die Diaziridingruppe wirkt.
Beispiele geeigneter als Ausgangsmaterialien verwendbarer Steroide sind die 3-Ketosteroide, Steroide, welche in 3-Stellung eine unsubstituierte Iminogruppe tragen, Schiff'sehe Basen und Steroide mit einer Hydrazongruppe in 3-Stellung. Wenn als Ausgangsverbindungen Steroide verwendet werden, die in 3-Stellung eine unsubstituierte Iminogruppe tragen, kann an Stelle von NHL
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azirinsteroiden darin, dass man ein 3-Spir-3'-diaziridinsteroid, in welchem die Diaziridingruppe unsubstituiert ist, mit einem Oxydationsmittel, z. B. mit Brom, Silberoxyd, tert. -Butylhypochlorit oder Chromtrioxyd, oxydiert.
Soll als Reaktionsprodukt ein 1'(2')-substituiertes 3-Spiro-3'-diaziridinsteroid erhalten werden, so bestehen geeignete Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens darin, dass man ein Steroid der allgemeinen Formel II, worin Z für eine Carbonylgruppe steht, mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure oder Chloramin in Gegenwart von R'NH, worin R'die oben angegebene Bedeutung hat, behandelt.
Eine andere geeignete Ausführungsform besteht darin, dass man Steroide der allgemeinen Formel II, worin Z für eine durch R' substituierte Iminogruppe steht, mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure oder Chloramin in Gegenwart eines basisch reagierenden Mittels, vorzugsweise eines Amins, behandelt. Gemäss einer weiteren geeigneten Ausführungsform kann ein Steroid der allgemeinen Formel II, worin Z für eine Carbonylgruppe steht, mit R'NHOSO2OH oder R'NHCl in Gegenwart von NH, behandelt werden.
Eine weitere geeignete Ausführungsform besteht darin, dass man ein Steroid der allgemeinen Formel II,
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Eine Diaziringruppe kann in eine monosubstituierte Diaziridingruppe beispielsweise durch eine Grignard-Synthes übergeführt werden.
Soll als Reaktionsprodukt ein 1', 2'-disubstituiertes 3-Spiro-3'-diaziridinsteroid erhalten werden, so bestehen geeignete Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens darin, dass man ein Steroid
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eine der vorerwähnten Gruppen RIO und Ru darstellt, in Gegenwart eines basisch reagierenden Mittels, vorzugsweise eines Amins.
Obgleich Steroide der allgemeinen Formel I, in denen ORINS eine Estergruppe darstellt, nach den obigen Methoden unter Verwendung von z. B. NH Cl oder R'NHCl als aktives Aminderivat, falls eine solche Reaktionskomponente verwendet wird, hergestellt werden kann, besteht eine weitere geeignete Methode für die Herstellung von 17ss-Ester-3-spiro-3'-diazirinsteroiden darin, dass man ein 178-Hydroxy-3-spiro-3'-diazirinsteroid mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, z. B. einem Anhydrid, einem Mischanhydrid oder einem Halogenid behandelt.
Insbesondere besteht eine geeignete Methode für die Herstellung von Estern von 17ss-Sulfoacyloxy-3-spiro-3'-diazirinsteroiden darin, dass man ein 178-Hy- droxy-3-spiro-3'-diazirinsteroid mitHalogensulfonylacylhalogenid behandelt und man die resultierende Verbindung mit dem gewünschten Alkohol oder Phenol umsetzt.
Von den nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Produkten sind die Steroidverbin- duugen der allgemeinen Formel I, worin R12 Wasserstoff bedeutet, besonders wichtig, weil, wie bereits erwähnt wurde, trotz der Tatsache, dass sie keine 17 a - Alkylgruppe tragen, viele dieser Steroide eine gute perorale androgene Wirkung oder ein bedeutendes perorales anabolisches/androgenes Verhältnis zeigen.
Auch die Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I, worin R32 für Methyl oder Äthyl steht, und R13 Wasserstoff bedeutet während der Diaziridinring vorzugsweise keine Substituenten trägt, sind besonders wichtig, da es mit Steroiden dieser Art möglich ist, eine grössere perorale anabolische und/oder androgene Wirkung als mit 17 < x-Methyltestosteron und/oder ein grösseres perorales Verhältnis von anabolischer (myotrophischer) Wirkung zu androgener Wirkung zu erzielen.
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Eine besonders wichtige Klasse der nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind Steroid-spiro-diazirin-oder-spiro-diaziridinderivate innerhalb der 5a-Androstanreihe der allgemeinen Formel
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worin Alkyl vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeutet und Y den Spiro-diazirinring oder den vorzugsweise unsubstituierten Spiro-diaziridinring darstellt. welche Steroide gegebenenfalls in 2-Stellung eine a-Methylgruppe aufweisen können.
Eine andere besonders wichtige Klasse von nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind Steroid-spiro-diazirin-oder Spiro-diaziridinderivate innerhalb der Sct-Androstan- reihe der allgemeinen Formel
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worin Y den Spiro-diazirinring oder den vorzugsweise unsubstituierten Spiro-diaziridinring darstellt, welche Steroide gegebenenfalls in 2-Stellung eine a-Methylgruppe aufweisen können. Bei diesen Verbindungen kann die Hydroxygruppe in 17-Stellung entweder verestert oder veräthert sein, um entweder die Gruppe OOCR.,worinR. die in Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, oder die Gruppe OR13' worin R13 ausser Wasserstoff und OCR dieselbe wie in Zusammenhang mit Formel I angegebene Bedeutung besitzt, zu bilden.
Die biologischen Versuche haben gezeigt, dass ein Fluoratom in 9a-Stellung von besonderem Interesse ist. Solche Verbindungen können die folgende allgemeine Formel haben
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worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und R12 und R13 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben. Auch bei diesen Verbindungen kann in 2-Stellung eine a-Methylgruppe zugegen sein.
Eine andere wichtige Gruppe von nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Steroidverbindungen entspricht der folgenden allgemeinen Formel
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der Verbindung zeigte charakteristische Banden bei 1640 cm'und 1650 cm-l (C = N) und 3220 cm-l (=NH).
Analyse :
Berechnet für CHNO : C = 79, 15%, H = 10, 96%, N = 4, 62%, gefunden : C = 78, 96%, H = 11, 01%, N = 4, 77%.
B e i s p i e l 2 : 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diaziridin.
Herstellung aus 3-Imino-17α-methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan.
A. 1. 3,0 g der in Beispiel 1 erwähnten 3-Iminoverbindung wurden in 400 ml trockenem Metha- nol gelöst. Die Lösung wurde in einem Gemisch von Eis und Wasser abgekühlt und mit 5 ml methanoli- schem Ammoniak (etwa 14%) versetzt. Unter Rühren wurden 1, 3 g frisch hergestellte Hydroxylamin- - 0-sulfonsäure (93%) in Anteilen zugegeben. Das Gemisch wurde mehrere Stunden lang gekühlt und sodann bei Raumtemperatur etwa 12 h lang stehen gelassen. Das Gemisch wurde sodann filtriert und im
Vakuum auf einem Wasserbad zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und
Wasser versetzt, das Gemisch geschüttelt und die Methylenchloridphase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über NaSO getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Durch Zusatz von 96% gem Äthanol kristallisierte der Rückstand und es wurden auf diese Weise 2, 1 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 1880 C erhalten.
Nach Umkristallisation aus 99% gem Äthanol wurden 1, 7 g der Spiro-diaziridinverbindung mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 1950 C erhalten.
Das Infrarotspektrum (KBr) der Verbindung zeigte keinerlei charakteristische Banden im Bereich von 1600 bis 1700 cm-l, jedoch eine deutliche Bande bei 3220 cm-l (NH).
Analyse :
Berechnet für C20H34N2O, 1/2 C2H5OH: C = 73, 85%, H = 10, 92%, N = 8, 20%, gefunden : C = 73, 76%, H = 10, 82%, N = 8, 32%.
A. 2.3, 0 g der 3-Iminoverbindung wurden mit 20 ml Dioxan und 3, 5 ml konzentriertem wässerigen Ammoniak (25going) versetzt. Die Suspension wurde in ein Gemisch von Eis und Wasser eingebracht und unter Rühren im Verlaufe von etwa 1 h mit 2, 6 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (91%ig) in Anteilen versetzt. Nach etwa 2 h langem Stehenlassen wurden Methylenchlorid und Wasser zugesetzt und nach dem Schütteln wurde die Methylenchloridphase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Na IS04 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Zusatz von 99% gem Äthanol kristallisierte der Rückstand. Die Substanz wurde durch Filtration abgetrennt und es wurden auf diese Weise 1, 3 g an Spiro-diaziridin entsprechend der im Absatz A. 1. beschriebenen Verbindung erhalten.
A. 3. 3, 0 g der 3-Iminoverbindung wurden in 125 ml trockenem Methanol gelöst. Sodann erfolgte ein Zusatz von 2, 0 ml einer wässerigen Lösung von Kaliumhydroxyd (32,4%ig) und hierauf unter Rühren von 1, 26g frisch hergestellter Hydroxylamin-O-sulfonsäure (96% zig) in Anteilen. Nach etwa 16 h langem Rühren wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser versetzt und nach dem Schütteln wurde die Methylenchloridphase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Na 2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte mit Äthanol und ergab 0, 9 g des in Absatz A. 1. beschriebenen Spiro-diaziridins.
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-5ot-androstan.
Diese Schiff'sehen Basen können hergestellt werden, indem man das Steroid in einem Gemisch von Benzol und frisch destilliertem Amin (8 g Steroid, 125 ml Benzol und 35 ml Amin) löst, 5 h lang unter Rückfluss hält, etwa 16 h lang bei Raumtemperatur stehen lässt, gegebenenfalls mit Wasser extrahiert, trocknet, und zur Trockne eindampft.
B. 1. 2, 6 g der Schiff'sehen Base wurden in 100 ml trockenem Methanol gelöst, in einem Trockeneisbad gekühlt und mit 35 ml flüssigem Ammoniak vermischt. Bei einer Temperatur zwischen -30 bis -40 C wurde 1,0 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (93%ig) in Anteilen unter Rühren im Verlauf von etwa 1/2 h zugesetzt. Die niedere Temperatur wurde etwa 1 h beibehalten, wonach die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Nach 16 h wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser versetzt, das Gemisch stark geschüttelt und die Methylenchloridphase abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Alkohol kristallisiert und man erhielt auf diese Weise 0, 7 g 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diaziridin, welches nach der Umkristallisation aus 99%igem C2H5OH einen Schmelzpunkt von 190 bis 1910 C hatte und ein Infrarotspektrum aufwies, welches mit dem in Zusammenhang mit der Methode A. 1 identisch war.
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B. 2. 3, 9 g der Schiff'sehen Base wurden in 125 ml trockenem Methanol gelöst und wie in Absatz A. 1 beschrieben behandelt, wobei 6, 2 ml methanolisches Ammoniak (6, 5-molar) und 1, 3 g Hy- droxylamin-0-sulfonsaure (96 & ig) zugegeben wurden. Nach der Aufarbeitung in der üblichen Weise wurde der Rückstand mit Äthanol kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 1, 6 g des im Absatz A. 1 beschriebenen Spiro-diaziridins erhalten.
C. Herstellung aus 3-Hydrazon.
500 mg 17a-Methyl-17ss -hydroxy-Sa-androstan-3-dimethylhydrazon [hergestellt auS 3-Keto durch Lösen in asymmetrischen Dimethylhydrazin, Zusatz einiger Tropfen Eisessig, Stehenlassen bei Raumtemperatur während 3 Tagen und Abtrennen des ausgefällten Hydrazons durch Filtration (Schmelzpunkt 180 bis 183 C)] wurden in 15 ml trockenem Methanol gelöst und wie im Zusammenhang mit der Methode A. 1 beschrieben behandelt, wobei 1,5 ml methanolisches Ammoniak (5-molar) und 250 mg Hydroxylamin -0 -sulfonsäure zugegeben wurden.
Nach dem Aufarbeiten und Eindampfen zur Trockne ergab der Zusatz von Äthanol 200 mg der Spiro-diaziridinverbindung, welche der nach der Methode A. 1 erhaltenen Verbindung entsprach.
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Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Gemisch gekühlt und mit 15, 2 ml methanolischem Ammoniak (2,6-molar) versetzt. UnterRtihrenwurdenl, 5gHydroxylamin-0-sulfonsäure (960/oig) inAnteilenzu- gegeben. Das Gemisch wurde einige Stunden gekühlt und sodann etwa 12 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wurde das Gemisch filtriert und im Vakuum auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser versetzt, das Gemisch geschüttelt, und die Methylenchloridphase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Na SO getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Nach Kristallisation aus 99%igem Äthanol wurden 1, 42 g des Spiro-diaziridins erhalten. Nach Umkristallisation betrug der Schmelzpunkt 194 bis 1950 C.
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und die Lösung wurde in einem Gemisch von Eis und Wasser gekühlt. Sodann wurden 6, 2 ml methanolisches Ammoniak (6, 5-molar) zugegeben und erfolgte unter Rühren ein Zusatz von 55,5 ml einer Lösung von Chloramin in Äther (0, 18-molar) tropfenweise im Verlauf von etwa 15 min. Die Lösung wurde einige Stunden lang gekühlt und sodann etwa 15 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wurde sie zur Trockne im Vakuum auf einem Wasserbad eingedampft, der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser versetzt, das Gemisch geschüttelt und die Methylenchloridphase abgetrennt.
Letztere wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Na SO getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit wenig 99%igem Äthanol vermischt und durch Filtration abgetrennt. Es wurden auf diese Weise 2,3 g an Spiro-diaziridinverbindung erhalten, die dem nach der Methode A. 1 erhaltenen Produkt entsprach.
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ischenMethanol gelöst und in der wie im Zusammenhang mit Methode E beschriebenen Weise behandelt, wobei 7, 2 ml methanolisches Ammoniak (5, 6-molar) und in einem Anteil 71, 0ml einer Lösung von Chloramin in Äther (0, 17-molar) zugegeben wurden. Nach der Aufarbeitung in gleicher Weise wurden 1,6 g der beschriebenen Spiro-diaziridinverbindung erhalten.
Bei biologischen Versuchen zeigte 17ct-Methyl-17ss-hydroxy-5ct-androstan-3-spiro-3'-diaziridin
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Herstellung aus Spiro-diaziridin.
A. 1. 13,6 g 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diaziridin wurden mit 1270 ml trockenem Äther und 8, 1 g Triäthylamin vermischt. Die Suspension wurde in Eiswasser eingebracht und unter Rühren mit einer Lösung von 6, 4 g Br in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise im Verlaufe einer halben Stunde versetzt. Nach 11/2 h langem Rühren wurde zweimal mit Wasser gewaschen und wurde die Lösung über Na SO getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Äthylacetat kristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 5, 2 g der Spiro-diazirinverbindung mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 1570 C.
Das Infrarotspektrum (KBr) der Verbindung zeigte eine charakteristische Bande bei 1570 cm"\N = N).
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Analyse :
Berechnet für CHNO : C = 75, 900/0, H = 10, 19%, N = 8, 85%, gefunden : C = 75, 68%, H = 10, 12%, N = 8, 720/0.
A. 2. 2, 9 g 17a-Methyl-17B -hydroxy-5a-androstan-3-spiro-31-diaziridin wurden mit 290 ml trockenem Äther vermischt. Die Suspension wurde auf etwa +100 C abgekühlt und mit 4, 6 g frisch hergestelltem Silberoxyd unter Rühren versetzt. Nach 24 h langem Rühren und Kühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand, welcher 1, 7 g wog, ergab nach Umkristallisation die Spiro-diazirinverbindung, welche einen Schmelzpunkt von 156 bis 1570 C und ein Infrarotspektrum, welches mit dem in Zusammenhang mit der Methode A. 1 beschriebenen identisch war, hatte.
A. 3. 1, 7 g der Spiro-diaziridinverbindung wurden mit 35 ml Äther versetzt. Die resultierende Suspension wurde in einem Gemisch von Eis und Wasser gekühlt, wonach eine Lösung von 1, 1 g tert.-Bu- tylhypochlorit in 15 ml Äther in 3 Anteilen im Verlauf von etwa 15 min unter Rühren zugegeben wurden. Nach etwa 2 h langem Rühren wurde mit etwa 70 ml Äther versetzt, wobei eine klare Lösung erhalten
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verbindung, welche der im Zusammenhang mit der Methode A. 1 beschriebenen Verbindung entsprach.
B. Herstellung aus der 3-Iminoverbindung.
3, 0 g 3-Imino-17a-methyl-17ss -hydroxy-5a-androstan wurden in 125 ml trockenem Methanol ge- löst und wie im Beispiel 2 beschrieben, nach der Methode E behandelt, wobei 6, 2 ml methanolisches Ammoniak (6, 5-molar) und 200ml einer Lösung von Chloramin in Äther (0, 20-molar), welche in diesem Falle in einem Anteil zugesetzt worden war, beigegeben wurden. Nach der Aufarbeitung in der üblichen Weise wurde wenig 99% iger Äthanol zugesetzt und nach Abtrennung durch Filtration wurden 2, 0 g der Spiro-diazirinverbindung erhalten, welche der im Zusammenhang mit der Methode A. l erhaltenen Verbindung entsprach.
C. Herstellung aus 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-on.
3, 0 g 17a-Methyl-17 α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-on wurden in 125 ml trockenem Methanol gelöst und in der unter B beschriebenen Weise behandelt, wobei 6, 4 ml methanolisches Ammoniak (6, 3-molar) und in einem Anteil 200 ml einer Lösung von Chloramin in Äther (0, 20-molar) zugegeben wurden. Nach der Aufarbeitung in der üblichen Weise und nach Zusatz von 99% igem Äthanol und Abtrennung durch Filtration wurden 1, 8 g der Spiro-diazirinverbindung erhalten, welche der nach Methode A. 1 erhaltenen Verbindung entsprach.
Bei biologischen Versuchen zeigte 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diazirin eine höhere perorale androgene Wirkung und eine bedeutend höhere perorale anabolische (myotrophische) Wirkung als 17a-Methyltestosteron und hatte somit im Vergleich zu letzterer Verbindung ein sehr gtinstiges Verhältnis von peroraler anabolischer (myotrophischer) zu androgener Wirksamkeit.
B e i s p i e l 4: 17α-Methyl;-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-[1'(2')-methyl]-diaziridin.
3,0 g 17a-Methyl-170-hydroxy-5a-androstan-3-on wurden in 115 ml trockenem Methanol gelöst.
Die Lösung wurde in einem Gemisch von Eis und Wasser gekühlt und mit 5, 0 ml methanolischem Methylamin (8, 2-molar) versetzt. Unter Rühren wurden 1, 3 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (98% ig) in Anteilen zugegeben. Das Gemisch wurde einige Stunden gekühlt und sodann bei Raumtemperatur etwa 12 h lang stehengelassen, hierauf filtriert und im Vakuum auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft und sodann mit Methylenchlorid und Wasser versetzt. Das Gemisch wurde geschüttelt und die Methylenchloridphase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Na SO getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Zusatz von Äthylacetat zum Rückstand begann letzterer zu
EMI10.2
g 17a-Methyl-170-hydroxy-5a-androstan-3-spiro-zeigte eine charakteristische Bande bei 3125 cm' (NH).
Analyse :
Berechnet für CHNp : C = 75, 85%, H = 10, 91%, N = 8, 43%, gefunden : C = 75, 98%, H = 10, 95%, N = 8, 33%.
Biologische Versuche zeigten, dass 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-[1'(2')-me- thyl 1-diaziridin eine perorale androgene Wirkung in derselben Grössenordnung wie 17a-Methyltestosteron hatte, und ein etwas grösseres perorales anabolisch (myotrophisch) /androgenes Verhältnis als 17a-Methyl- testosteron aufwies.
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und in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt, wobei 5, 6 ml methanolisches Äthylamin (7, l-molar) und 1,3 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (98%ig) zugesetzt wurden. Nach Aufarbeiten des Rückstandes wurde mit 80%obigem Aceton behandelt, wodurch der Rückstand kristallisierte.
Nach Abtrennen der Kristalle durch Filtration wurden 2, 6 g 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-sprio- -3'-[1'(2')-äthyl]-diaziridin erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat betrug der Schmelzpunkt 102 bis 1070 C. Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte eine charakterstische Bande bei 3200 cm-1 (NH).
Analyse :
Berechnet für C22H38N2O:C = 76,25%, H = 11,05%, N = 8, 08%, gefunden nach Trocknung:C = 76,27%, H = 11, 13%, N = 7, 91%.
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6 : 17a-Methyl-17ss-hydroxy-5ct-androstan-3-spiro-3'- [l' (21)-ss-hydroxyäthyl] -- diaziridin.
15, 0 g 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-on wurden in 625 ml trockenem Methanol gelöst.
Die Lösung wurde in einem Gemisch von Eis und Wasser gekühlt und zuerst mit 12,0 ml Äthanolamin und sodann mit 6, 4 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (98%ig) in Anteilen unter Rühren versetzt. Nach einigen Stunden der Kühlung und nachfolgendem Stehenlassen bei Raumtemperatur über eine Zeitdauer von etwa 12 h wurde zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform und einer gesättigten CaCl-Lösung vermischt. Durch Zusatz von ein wenig festem CaCl2 und filtern konnten zwei Phasen erhalten werden. Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Zusatz von Äthylacetat kristallisierte der Rückstand.
Nach Abtrennen durch Filtration wurden 10, lg 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-spiro- - 3'- [l' (2')-ss-hydroxyäthyl]-diaziridin mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 196 C erhalten. Nach
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Die Lösung wurde in einem Gemisch von Eis und Wasser gekühlt und mit 5, 3 ml Benzylamin versetzt. Unter Rühren wurden 1, 3 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (95%ig) in Anteilen zugegeben. Das Gemisch wurde einige Stunden lang gekühlt und sodann etwa 12 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf filtriert und im Vakuum auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft.
Sodann wurde der Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser versetzt, das Gemisch geschüttelt und die Methylenchloridphase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Na SO. getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Durch den Zusatz von Äthylacetat zu dem Rückstand kristallisierte letzterer und es wurden 1, 4 g 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-[1'(2')-benzyl]-diaziridin mit einem Schmelz punkt von 141 bis 1450 C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/n-Hexan wurde der gleiche Schmelzpunkt erhalten. Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte eine charakterstische Bande bei 3190 cm-1 : ND).
Analyse :
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NzO : Cund in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt, jedoch wurden 11, 1 ml methanolisches Methylamin (3, 6-molar) und 1, 5 g N-Methyl-hydlrolamino-O-sulfonsäure (99%ig) zugesetzt. Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand mit etwas Aceton versetzt und wurde filtriert. Das auf diese Weise in opiner Ausbeute von : 2, 6 g erhaltene 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-(1',2'-di-
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erhalten. Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 1570 cm-1(N=N).
Analyse :
Berechnet für CHgO, 1/2 Mol CH, OH : C = 74, 52%, H = 10, 47%, N = 8, 08%,
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et al., Tetrahedron Letters, S. 669 [1962]) wurden in 1120 ml trockenem Methanol gelöst und in der üblichen Weise (z. B. wie gemäss Beispiel 2, Methode D) behandelt, wobei 116 ml methanolisches Ammoniak (4, 6-molar) und unmittelbar darauf 11, 5 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (96%ig) in einem Anteil zugegeben wurden. Nach dem Aufarbeiten wurde der Rückstand mit Aceton versetzt und wurde durch Filtration abgetrennt. Es wurden auf diese Weise 8, 75 g 17α-Methyl-17ss-hydroxy-#5-androsten- - 3-spiro-3 r -diaziridin erhalten. Nach Umkristallisation betrug der Schmelzpunkt 239 bis 2430 C.
Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 3225 cm-1 (NH).
Analyse :
Berechnet für CHNO : C = 75, 90%, H = 10, 19%, N = 8, 85%, gefunden : C = 76, 03%, H = 10, 36%, N = 8, 78%.
Im biologischen Test zeigte gegenüber 17ct-Methyltestosteron das 17a-Methyl-178-hydroxy- - #5-androsten-3-spiro-3'-diaziridin eine etwas höhere perorale androgene Wirkung und eine bedeutend höhere perorale anabolische (myotrophische) Wirkung und besass somit ein sehr günstiges perorales anabolisch (myotrophisch) /androgenes Verhältnis gegenüber der erstgenannten Verbindung.
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und 9, 6 ml Triäthylamin vermischt. Die Suspension wurde in einem Gemisch von Eis und Wasser gekühlt und im Verlauf von etwa 3 h unter Rühren mit einer Lösung von 6, 2 g Br2 in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach dem Zusatz wurde eine weitere Stunde lang gerührt und dreimal mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wurde über Na2 SO 4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 400 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 30 g NaJ in 100 ml Aceton versetzt. Nach 24 h langem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde dem Gemisch Äther zugesetzt, wonach das Gemisch mit Natriumthiosulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser ausgeschüttelt wurde. Die ätherische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von 100 ml eingedampft. Nach Stehenlassen in einem Kühlschrank wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration abgetrennt. Es wurden auf diese Weise 8, 1 g 17α-Methyl-17ss-hydroxy- -#5-androsten-3-spiro-3'-diazirin erhalten.
Nach Umkristallisation aus Methanol betrug der Schmelzpunkt 140 bis 1420 C. Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 1570 cm-1 (N = N).
Analyse :
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höhtes perorales anabolisch (myotrophisch) /androgenes Verhältnis.
B e i s p i e l 14 : 9α-Fluor-17α-methyl-11ss,17ss-dihydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diaziridin.
23, 5 9α-Fluor-17α-methyl-11ss,17ss-dihydroxy-5α-androstan-3-on wurden in 1500 ml trockenem Benzol gelöst, wonach die Lösung mit 100 ml Cyclohexylamin versetzt und 72 h lang unter gleichzeitiger Abtrennung des gebildeten Wassers unter Rückfluss gehalten wurde. Sodann wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit Äthanol versetzt, nochmals zur Trockne eingedampft und schliesslich der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden auf diese Weise 21, 5 g der 3-Cyclohexyliminoverbindung mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 2230 C (Zersetzung) erhalten. Das Infrarotspektrum (Kssr) zeigte eine charakteristische Bande bei 1645 cm -1 (C = N).
21,5 g der obigen 3-Cyclohexyliminoverbindung wurden in 250 ml trockenem Methanol gelöst und wie in Beispiel 2, Methode B. 2 behandelt, wobei 50,0 ml methanolisches Ammoniak (5, 0-molar) und 9, 4 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (98%ig) zugesetzt wurden. Es wurde wie in dem vorerwähnten Beispiel aufgearbeitet, mit der Ausnahme, dass an Stelle von Methylenchlorid Chloroform verwendet wurde.
Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und nach Stehenlassen in einem Kühlschrank und Abtrennen des Produktes durch Filtration wurden 8,8 g 9a-Fluor-17a-methyl-llB, 178 -dihydroxy -5a-an-
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säure (98% ig) wurde die übliche Arbeitsweise befolgt. Nach Umkristallisation aus Aceton wurden 3, 6 g 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-östran-3-spiro-3'-diaziridin mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160 C erhalten. Das Infrarotspektrum war identisch mit dem im Zusammenhang mit der Methode A beschriebenen.
Bei biologischen Versuchen zeigte 17α-Methyl-17ss-hydroxy-5α-östran-3-spiro-3'-diaziridin eine etwas geringe perorale androgene Wirkung als 17α-Methyltestosteron und daneben eine stark betonte perorale anti-östrogene Wirkung. Bei dem Versuch für die Bestimmung der anti-östrogenen Wirkung wurde Fluoxymesteron als Bezugssubstanz verwendet.
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is pie I 18 : 17a-Methyl-17B -hydroxy-5a-östran -3 -spiro-3 r -diazirin.wie in Beispiel 3, Methode A. 1 beschrieben, behandelt, wobei 3, 5 ml Triäthylamin und tropfenweise eine Lösung von 2, 0 g Br, in 10 ml Chloroform zugesetzt wurden.
Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand aus Aceton umkristallisiert und es wurden auf diese Weise 2,8 g 17α-Methyl-17ss-hydroxy- -5α-östran-3-spiro-3'-diazirin mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150 C (Zersetzung) erhalten.
Nach einer weiteren Umkristallisation aus Aceton betrug der Schmelzpunkt 152 bis 1530 C (Zersetzung).
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grösseres perorales anabolisch (myotrophisch) /androgenes Verhältnis im Vergleich mit der zuletzt erwähnten Verbindung.
B e i s p e i l 19 : 5α-Androstan-17-on-3-spiro-3'-diaziridin.
10,0 g 5α-Androstan-3,17-dion wurden in 500 ml trockenem Methanol gelöst und in der in Beispiel 2, Methode D beschriebenen Weise behandelt, wobei 70, 0 ml methanolisches Ammoniak (5,0-molar) und 4, 5 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (96%ig) zugesetzt wurden. Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert und es wurden auf diese Weise 5,4 g 5a-Androstan-
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Vergleich zur letzterwähnten Verbindung ein erhöhtes perorales anabolisch (myotrophisch)/androgenes Verhältnis.
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wie im Beispiel 3, Methode A. 1 beschrieben, behandelt, wobei 7,7 ml Triäthylamin und tropfenweise eine Lösung von 4, 5 g Br in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff im Verlauf von 1 1/2 h zugesetzt wurden.
Nach Stattfinden der Reaktion wurde Äthylacetat zugegeben und es wurde in üblicher Weise aufgearbeitet. Der gebildete Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und es wurden auf diese Weise 6, 2 g 5α-Androstan-17-on-3-spiro-3'-diazirin mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 1320 C erhalten.
Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte charakteristische Banden bei 1576 cm-l (N=N) und 1735 cm-l (C=0).
Analyse :
Berechnet für CI9 H28 N2 0 : C = 75, 96%, H = 9, 39%, N = 9, 32%, gefunden : C = 75, 91%, H = 9, 38%, N-9, 26%.
In biologischen Tests zeigte 5α-androstan-17-on-3-spiro-3'-diazirin eine perorale anabolische : myotrophische) Wirkung in derselben Grössenordnung wie von 17a-Methyltestosteron und im Vergleich zur letzterwähnten Verbindung ein erhöhtes anabolisch (myotrophisch) /androgenes Verhältnis. Subcutan zeigte 5α-Androstan-17-on-3-spiro-3'-diazirin keine androgene Wirkung, jedoch eine anti-östrogene Wirkung in derselben Grössenordnung wie die von Testosteronpropionat.
B e i s p i e l 21: 17ss-Hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diaziridin.
A. Mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure.
Die Herstellung kann beispielsweise aus Schifftschen Basen, wie z. B. 3-Cyclohexylimino-
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-17ss-hydroxy-5α-androstan in der üblichen Weise oder direkt aus der 3-Ketoverbindung, welch letztere durch das nachstehende Beispiel erläutert wird, erfolgen.
2, 9 g 170-Hydroxy-5a-androstan-3-on wurden in 100 ml trockenem Methanol gelöst und in einem Gemisch von Eis und Wasser gekühlt. Sodann wurden 5, 2 ml methanolisches Ammoniak (7, 6-molar) und hierauf anteilsweise unter Rühren 1, 3 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure (98% zig) zugegeben. Im Verlaufe von etwa 1 h nahm das Gemisch die Konsistenz eines Geleés an. Nach 18 h langem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden 600 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde dreimal mit Wasser geschüttelt und die Methylenchloridphase getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wurde mit 99%obigem Äthanol abfiltriert und es wurden auf diese Weise 1, 4 g 17ss -Hy- droxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diaziridin mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 1850 C erhalten. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat betrug der Schmelzpunkt 190 bis 1920 C. Das Infrarotspektrum zeigte eine charakteristische Bande bei 3210 cm-l und eine schwächere bei 3250 cm' (NH).
Analyse :
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B. Mit Chloramin.
Auch in diesem Falle kann die Herstellung beispielsweise aus Schifftschen Basen, wie z. B. 3-Cyclo- hexyliminoverbindungen in der üblichen Weise (Beispiel 2, Methode F) oder direkt aus 3-Ketoverbindungen, welch letztere Möglichkeit im nachstehenden Beispiel erläutert wird, vorgenommen werden.
2, 9 170-Hydroxy-5a-androstan-3-on wurden in 125 ml trockenem Methanol gelöst und in der im Beispiel 2, Methode E beschriebenen Weise behandelt, wobei 8, 3 ml methanolisches Ammoniak (4, 8-molar) und tropfenweise 50, 0 ml einer Lösung von Chloramin in Äther (0, 2-molar) zugesetzt wurden. Nach Aufarbeitung in der üblichen Weise wurden 2,1 g der oben beschriebenen 3-Spiro-diaziridinverbindung erhalten.
In biologischen Tests zeigte 17ss-Hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diaziridin ein besseres perorales anabolisch (myotrophisch) /androgenes Verhältnis im Vergleich zu 17cx. -Methyltestosteron.
B e i s p i e l 22: 17ss-Hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diazirin.
A. Herstellung aus Spiro-diaziridin.
3, 1 17ss-Hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diaziridin wurden mit 310 ml Äther und 2,1 g Tri- äthylamin versetzt. Diese Suspension wurde in Eis-Wasser gestellt und unter Rühren mit einer Lösung von 1, 6 g Br2 in 16 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise versetzt. Nach weiterem halbstündigem Rühren wurde dreimal mit Wasser gewaschen und die Lösung über Na2 SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Zusatz von Äthylacetat kristallisierte der Rückstand und es wurden auf diese Weise 1, 5 g 17ss-Hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diazirin mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 1460 C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat betrug der Schmelzpunkt 147 bis 149 C.
Das
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löst und in der in Beispiel 3, Methode B beschriebenen Weise behandelt, wobei 6, 4 ml methanolisches Ammoniak (6, 3-molar) und 222, 0ml einer Lösung von Chloramin in Äther (0, 18-molar) zugesetzt wurden. Nach der üblichen weiteren Verarbeitung wurden 0, 9 g der oben beschriebenen 3-Spiro-diazirinverbindung erhalten.
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Beispiel 3, Methode C beschriebenen Weise behandelt, wobei 6, 2 ml methanolisches Ammoniak (6, 5-molar) und 200 ml einer Lösung von Chloramin in Äther (0, 2-molar) zugesetzt wurden. Nach der Aufarbeitung in üblicher Weise wurden 1, 3 g der oben beschriebenen 3-Spiro-diazirinverbindung erhalten.
In biologischen Tests zeigte 17ss-Hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diazirin ein besseres perorales anabolisch (myotrophisch) /androgenes Verhältnis im Vergleich zu 17a-Methyltestosteron.
B e i s p i e l 23: 17ss-Formyloxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diazirin.
4, 1 17ss-Hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diazirin wurden in 30 ml trockenem Pyridin gelöst.
Die resultierende Lösung wurde in ein Gemisch von Eis und Wasser eingebracht und mit einem Gemisch
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hergestellt etwa 20 h vorher und bestehend aus 5, 6 ml Ameisensäure und 15, 0 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 5 h langem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und dreimal mit Wasser gewaschen, über Na SO getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit etwas Äthanol vermischt und durch Filtration abgetrennt. Man erhielt auf diese Weise 3, 1 g 17ss-Formyloxy-5α-androstan- - 3-spiro-3'-diazirin mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 1040 C. Nach Umkristallisation aus 99%igem Äthanol betrug der Schmelzpunkt 104 bis 1070 C.
Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte charakteristische Banden bei 1577 cm-1 (N=N) und 1720 cm-1 (-CO-0
Analyse :
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schwächte perorale androgene Wirkung jedoch eine erhöhte perorale anabolische (myotrophische) Wirkung im Vergleich zu 17a-Methyltestosteron und besass somit im Vergleich zur letzterwähnten Substanz ein günstiges perorales anabolisch (myotrophisch) /androgenes Verhältnis.
B e i s p i e l 24: 17ss-Acetoxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diazirin.
1,5 g 17ss-Hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diazirin wurden mit einem vorher auf +20 C abgekühlten und aus 4, 5 ml Pyridin und 4,5 ml Essigsäureanhydrid bestehenden Gemisch versetzt. Nach etwa l h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine klare Lösung erhalten und nach 3 h langem Stehenlassen wurde etwas in Vakuum abgedampft, wonach Äther zugesetzt wurde. Die resultierende Lösung wurde fünfmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit wenig Äthanol vermischt und durch Filtration abgetrennt. Es wurden auf diese Weise l, 1 g 17ss-Acetoxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diazirin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 1400 C erhalten.
Nach Umkristallisation aus 99% igem Äthanol betrug der Schmelzpunkt 139 bis 1400 C. Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte charakteristische Banden bei 1572 cm (N=N) und 1725 cm-1 (-CO -0 -),
Analyse :
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N0perorale androgene Wirkung im Vergleich zu 17a-Methyltestosteron und eine perorale anabolische (myotrophische) Wirkung in derselben Grössenordnung wie die zuletzt erwähnte Verbindung und besass demnach ein höheres perorales anabolisch (myotrophisch)/androgenes Verhältnis im Vergleich zu
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hedron Letters S. 669 [1962]) wurden in 2200 ml trockenem Methanol gelöst und in der in Beispiel 12 beschriebenen Weise behandelt, wobei 242 ml methanolisches Ammoniak (5, 3-molar) und 26, 6 g Hydroxylamino-O-sulfonsäure (96% zig) zugesetzt wurden.
Nach der Aufarbeitung in der üblichen Weise wurde ein Rückstand erhalten, der die 3-Spiro-31-diaziridinverbindung und etwas A4-3-Ketoverbindung enthielt. 50,0 g dieses Rückstandes wurden in einem Gemisch von 2000 ml Äther, 500 ml Chloroform und 50 ml Triäthylamin gelöst und die resultierende Lösung wurde in einem Gemisch von Eis und Wasser abgekühlt. Sodann wurde im Verlauf von 1 h eine Lösung von 7, 9 g Br in 100,0 ml Chloroform tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach dem Zusatz wurde weiter 1/2 h lang gerührt, wonach mit verdünnter Essigsäure, mit Wasser, NaHCO-Lösung und schliesslich mit Wasser ausgeschüttelt wurde. Nach dem Trocknen über Na2 SO wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der resultierende Rückstand wurde in 500,0 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 50,0 g Natriumjodid in 150 ml Aceton versetzt. Nach 24 h langem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde Äther zugesetzt und mit Natriumthiosulfatlösung, Wasser, NaHCOs-Lösung und schliesslich mit Wasser ausge- schüttelt. Nach dem Trocknen über NaSO wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 12,6 g 17ss-Hydroxy-#5-androsten-3-spiro-3'-diazirin.
Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte eine charakteristische Bande bei 1572 cm (N = N).
11, 1 g 17ss-Hydroxy-#5-androsten-3-spiro-3'-diazirin wurden in einem vorgekühlten Gemisch von 88, 0 ml Pyridin und 44,0 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Nach 20 h langem Stehenlassen bei Raumtemperatur und sonach 20 h langem Belassen bei etwa +20 C wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Methanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden
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Äthanol betrug der Schmelzpunkt 52 bis 56 C. Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte charakteristische Banden bei 1573 cm-1 (N = N) und 1725 cm-1 (-CO-O-).
Analyse :
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N1,0 g 17ss-Hydroxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diazirin und 353 mg pulverisiertes wasserfreies Na2CO3 wurden zu 6,3 ml trockenem Benzol zugegeben. Eine Lösung von 590 mg Chlorsulfonylacetylchlorid in 6,3 ml trockenem Benzol wurde dieser Suspension unter Rühren zugegeben. Nach 1/2 h langem Rühren wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Zusatz von 99% gem Äthanol kristallisierte der Rückstand und der Abtrennung durch Filtration wurden 0, 8 g des Äthylesters von 17ss-Sulfacetoxy-5α-androstan-3-spiro-3'-diazirin mit einem Schmelzpunkt 132 bis 1360 C erhalten. Nach der Umkristallisation aus 99% gem Äthanol betrug der Schmelzpunkt 138 bis 1400C.
Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte charakteristische Banden bei 1573 cm-1(N=N) und 1742 cm (-cl-0-).
Analyse :
EMI19.2
N205S :PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Sprio-3'-diazirin-oder -diaziridinsteroiden der Teilformel
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durch gekennzeichnet, dass man eine Steroidverbindung der Teilformel
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worin Zeine Carbonyl- oder Iminogruppe oder ein in eine Iminogruppe überführbares Derivat hievon, z.
B. eine Hydrazongruppe, darstellt, mit einem reaktionsfähigen Aminderivat NHR oder R'NHR, wo- rin R-CL oder-OSO OH bedeutet, und R'die für Q und Q'angegebene Bedeutung hat (mit Ausnahme von Wasserstoff), in Gegenwart von NH3 oder einem Amin, oder, falls Z eine Iminogruppe ist, in Gegenwart eines andern basisch reagierenden Mittels, umsetzt, wonach man gegebenenfalls eine resultierende Diaziridingruppe zu einer Diaziringruppe oxydiert und man gegebenenfalls eine resultierende Diaziringruppe in eine substituierte Diaziridingruppe überführt.