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Verfahren zur Darstellung von Dihydrotestosteron Das Patent
870 098 schützt ein Verfahren zur Leberführung von Diketonen der Cyclopentanopolyhy
drophenanthrenreihe in die entsprechenden Oxyketone durch Umwandlung der Ausgangsstoffe
in Monoderivate, Reduktion der frei gebliebenen Ketogruppe und Freisetzung des Oxylzetons
aus seinem entstandenen Derivat.
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Im Patent 875 6,55 Ist ein Verfahren zur Darstellung von Testosteron
beschrieben, welches darin besteht, daß man in 3-Monoacetalen bzw. 3-1lonoenolätliern
von Androstandion die freie Carbonylgruppe in i7-Stellung durch Reduktion in eine
Hydroxylgruppe überführt und aus dem Reduktionsprodukt durch Hydrolyse das Testosteron
gewinnt.
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Es wurde nun gefunden, daß man in gleicher Weise aus 3-Monoacetaleu
bzw. 3-Monoenolätherii des Androstandions durch Reduktion der Carbonylgruppe in
i7-Stellung und anschließende Hydrolyse des Reduktionsprodukts das Dihydrotestosteron
gewinnen kann.
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Die Reduktion der 3-Monoderivate des Androstandions zu den entsprechenden
Alkoholen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, z. B. nach dem Verfahren
von M e e r w e i n und
P ö n n d o r f mit Alkoholen in Gegenwart
vor-Aluminium- oder Magnesiumalkoholaten. Als besonders vorteilhaft hat sich die
Reduktion mit metallischem Natrium in. alkoholischen Lösungen erwiesen. Zur weiteren
Aufarbeitung wird das Redulctißnsprodukt ohne weitere Reinigung zweckmäßig mit Säure
hydrolytisch gespalten und dabei Dihydrotestosteron in quantitativer Ausbeute und
von hohem Reinheitsgrad erhalten.
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Die 3-M@onoacetale von Androstandion sind z. B. durch Behandlung von
Androstandion mit acetalisierendem Mitteln leicht -darstellbar. Dabei hat sich überraschenderweise
herausgestellt, daß die Einwirkung dieser Mittel auf Androstandion bevorzugt zur
Bildung der 3-Monoacet@ale führt. Die genannten Derivate sind durch eine besonders
gute Kristallisatiomsfähigkeit ausgezeichnet und ohne Schwierigkeit rein zu gewinnen.
Die verhältnismäßig geringen sonstigen Anteile des Reaktionsprodukts werden durch
eine Hydrolyse mit Säuren wieder zu Androstandion aufgespalten, wodurch eine quantitative
Umwandlung des Androstandions in das 3-Monoderivat ermöglicht wird.
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Als acetalisierende Mittel haben sich besonders bewährt Orthoameisensäureester.
Ebenfalls sehr gute Ergebnisse liefert die Umsetzung mit anderen Acetaten, z. B.
Acetondiäthylacetal, wobei in Gegenwart von Katalysatoren eine Umacetalisierung
stattfindet.
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Läßt man die Einwirkung der acetalisierenden Mittel bei höherer Temperatur
vor sich gehen oder erhitzt man die -gebildeten Acetate, so erhält man die 3.-Mono@eno.läther
des Androstan.dions, die ebenfalls in der oben geschilderten Weise in das Dihydrotestosteron
übergeführt werden können.
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Es ist überraschend, daS die Acetalisierung des A.ndrostandions, die
Reduktion des erhältlichen Produkts und die darauf folgende Hydrolyse in einfacher
Weise die Herstellung des Dihydrotestosterons in nahezu quantitativer Ausbeute gestattet.
Dadurch stellt das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber dem bekannten Verfahren
zur Herstellung des Dihydrotestosterons einen erheblichen Fortschritt dar. Beispiel
i 1,44 g Androständion, F. = 132° [a]o -t- 113,6° (in Chloroform), werden in io
ccm Benzol gelöst und mit 2 g Orthoameisensätireäthylester, 1,4 g absolutem Alkohol
und io Tropfen einer 8,4%igen absolut alkoholischen Salzsäure - versetzt. Die Lösung
wird i Stunde auf 75° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit methylalkoholischer
Natronlauge alkalisch gemacht, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die
ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der kristalline
Rückstand wird aus pyri,dinhaltigemAlkohol umkristallisiert und liefert das in -der
3-Stellung acetalisierte Androstandion vom F. = 123° und der Drehung [ah -I- 82'
(Chloroform) in einer Ausbeute von 72,a0/0, die sich aber noch erhöhen läßt, wenn
man die Mutterlaugen wieder dem Verfahren zuführt. i g des ,Acetats wird in reinen-
n-Propylalköhol gelöst und auf ioo° erhitzt. Während des Erhitzens werden 2 g Natrium
eingetragen. Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis alles Natrium gelöst ist. -Nach
dem Abkühlen wird das Reduktionsprodukt in Wasser gegossen und in Äther aufgenommen.
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und verdampft, der Rückstand wird mit
wäßrig-alkoholischer Salzsäure 15 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Durch Eingießen
in Wasser, Extraktion mit .Äther, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Äthers erhält
man als kristallinen Rückstand das Dihydrotestosteron, das durch Kristallisation
aus Essigester gereinigt. wird und einen F. = von z77° und eine Drehung von [a]p
-f- 32 (in Alkohol) besitzt. Ausbeute fast quantitativ.
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von i,44 g Androstandion in io ccm Benzol
werden i g Acetondiäthylacetal und 5 Tropfen 8%ige alkoholische Salzsäure gegeben.
Dann wird .das Reaktionsgemisch vorsichtig erhitzt, so daß das bei der Reaktion
entstehende Aceton. überdestilliert. Nach 2 Stunden Reaktionsdauer versetzt man
mit alkoholischem Alkali, gießt das Gemisch in Wasser und äthert aus. Die ätherische
Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und verdampft. Der verbleibende ölige
Rückstand wird aus pyridinhaltigem Alkohol kristallisiert erhalten. Das Androstandion-(3,
17)-diäthylacetal-(3) hat den Schmelzpunkt 122 bis 123° und die spezifische Drehung
[a] ö =. -f- 76,-1':# (Dioxan).
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Die Weiterverarbeitung zu Dihydrotestosteron erfolgt nach den Angaben
des Beispiels i. Die Ausbeute von 46% läßt sich noch erhöhen, wenn man mit dem Mutterlaugen
den Umsatz wiederholt.
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Beispiel 3 5oo mg des im Beispiel :i beschriebenen Androstand.ion-(3,
17)-diäthylacetals-(3) werden in Xylol zum Sieden erhitzt. Dann wird das Xylol im
Vakuum abgedampft und der Rückstand aus pyridinhaltigem Alkohol kristallisiert.
Der in einer Ausbeute von 96% erhaltene Androstandion-3, 17-enoläthyläther-3 vom
Schmelzpunkt 105 bis io6° und der spezifischen Drehung [a] D = -f- 126° in
Dioxan kann auch direkt ge-wonnen werden, wenn die Acetalisierung mittels Orthoameisensäureester
in Xylollösung bei höheren Temperaturen durchgeführt -wird.
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Zur Reduktion werden ioo mg Enoläther in 5 ccm n-Propylalkohol gelöst.
In- die zum Sieden erhitzte Lösung werden darauf Zoo mg Natrium eingetragen. Nach
der Auflösung des Natriums wird mit Wasser versetzt; mit Äther ausgeschüttelt und
die ätherische Lösung neutral gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Verdampfungsrückstand
wird in Alkohol gelöst und die Lösung nach Zusatz von verdünnter H Cl 2o Minuten
auf dem Wasserbad erwärmt. Darauf wird wieder in Wasser eingetragen, mit Äther aufgenommen
und die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft.
Aus
dem Rückstand erhält man durch Kristallisation aus Essigester das Dihydrotestosteron
in einer Ausbeute von 8,2.5 °/o, bezogen auf das eingesetzte Acetat.