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Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17 ß-hydroxyrd 5 (10)-östren Das
3-Oxo-l7ß-hydroxy-dl(1o)-östren (I) findet bekanntlich großes Interesse, insbesondere
als Zwischenverbindung für die Synthese verschiedener Steroide.
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So kann man aus dieser Verbindung das 3-Oxo-10,17-dihydroxy--94-östren
und das 3,17-Dioxo-10-hydroxy-44-östren herstellen, wie dies in der USA.-Patentschrift
2 806 862 beschrieben ist.
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Das 3-Oxo-17ß-hydroxy-z95(1°)-östren kann auch zur Herstellung von
A-nor-B-homo-Steroiden oder von 17a-Äthinyl-5(10)-östren-17ß-ol-3-on verwendet werden.
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Außerdem wird in der USA.-Patentschrift 2 806 030 ein Verfahren zur
Herstellung von 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron beschrieben, wobei man als Zwischenverbindung
ein Äthylenketal der Verbindung I verwendet.
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Die Verbindung I war bis jetzt nur ausgehend von Äthern des Östradiols
oder eines anderen Steroids der Östradiolreihe zugänglich, d. h. ausgehend von einer
Verbindung, deren Ring A aromatisch ist und die durch Reduktion mittels einer Methode
von B i r c h (s. J. Chem. Soc., 1944, S. 430) ein 5(10)-Dehydro-3-ketoderivat ergibt.
Diese Verfahren sind demnach von einer verhältnismäßig schwer zugänglichen Ausgangssubstanz
abhängig.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
der Verbindung I, die erfindungsgemäß aus 3-Oxo-17ß-hydroxy oder einem 17ß-Acyloxy-44#9-östradien,
die ihrerseits durch Totalsynthese nach den in dem deutschen Patent 1
156 800 und in der französischen Patentschrift 1248 553 beschriebenen
Verfahren erhalten werden können.
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Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet somit die Verwendung von
Ausgangsmaterialien, die nur ausgehend von Naturprodukten zugänglich sind, und macht
neue wertvolle Produkte durch Totalsynthese zugänglich.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist in dem Reaktionsschema dargestellt.
Es besteht darin, daß man das freie oder acylierte 3-Oxo-17ß-hydroXy-44.9(10)-östradien
(Formel II, in der Z Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen
darstellt) nach bekannten Methoden in ein gegebenenfalls a-alkyliertes cyclisches
x- oder ß-Glykolketal des 3-Oxo-17ß-hydroxy- (bzw. -17ß-acyloxy)-45(1o),s(11)-östradiens
(Formel III, worin R und R' Wasserstoff oder einen Alkylrest, vorzugsweise einen
niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, n die Zahl 0 oder 1
und Z ein Wasserstoffatom bedeutet) überführt in dem erhaltenen Ketal, gegebenenfalls
nach an sich bekannter alkalischer Verseifung einer vorhandenen 17ß-Acyloxygruppe,
die ständige Doppelbindung durch katalytische Hydrierung selektiv reduziert und
das erhaltene 45(1o)9,(11)-3-ketal in bekannter Weise sauer spaltet.
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Als Ausgangsverbindungen wählt man vorzugsweise Carbonsäureester von
3-Oxo-l7ß-hydroxy-44.s(1o)-östradien, beispielsweise dessen Essigsäure-, Trimethylessigsäure-,
Phenylessigsäure-, Cyclopentylessigsäure-, Benzoesäure- oder Hexahydrobenzoesäureester.
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Die Überführung einer Verbindung der Formel II in ein Ketal der Formel
III wird durch Kondensation mit einem a-alkylierten, oder ß-Glykol oder auch durch
doppelte Umsetzung mit einem entsprechend alkylierten 1,3-Dioxolan erhalten, wobei
man vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure,
arbeitet.
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Die Ketalisierung bewirkt eine Wanderung des Systems der beiden Doppelbindungen
von der 4- und 9(10)-Stellung der Ausgangsverbindung in die 5(10)-und 9(11)-Stellung.
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Wegen der Leichtigkeit, mit welcher die Umsetzung in diesem Fall vonstatten
geht, und wegen der sehr hohen Ausbeuten, die es ergibt, wird als Ketal das Äthylenketal
bevorzugt.
Falls die Ausgangsverbindung 11 ein 17-Ester ist, ist
es notwendig, diese Funktion nach der Ketalisierung der 3-Ketogruppe zu verseifen.
Die Verseifung ist leicht mittels einer Alkalibase in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer
Lösung vorzunehmen.
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Eines der wichtigsten Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens ist
die selektive Reduktion der Doppelbindung in 9,(I1)-Stellung der erhaltenen Verbindung
111 (Z = H). Diese Reduktion wird durch katalytische Hydrierung durchgeführt, wobei
als Katalysator beispielsweise Palladium oder Platin verwendet werden und die Ausbeuten
dieser Verfahrensstufe sich der Theorie nähern.
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Die Spaltung des bei der Reduktion erhaltenen `I5(10)-3-Ketals (Verbindung
IV) zwecks Freisetzung der Ketogruppe in 3-Stellung wird durch Einwirkung einer
Säure, beispielsweise Essigsäure in Gegenwart von Wasser, vorgenommen. Es ist vorteilhaft,
in Gegenwart einer verhältnismäßig konzentrierten Säure, die höchstens eine geringe
Menge Wasser enthält, zu arbeiten.
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Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
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Beispiel l Herstellung von 3-Oxo-17ß-hydroxy-A5(10)-östren (I) Stufe
A 3-Äthylendioxy-17ß-benzoyloxy-d St 10), s( 1 1)-östradien (1I1 R = R' = H, n =
O und Z = C,H,C0) Man gibt 2,9 g 3-Oxo-17ß-benzoyloxy-44#9(10)-östradien, das nach
dem Verfahren des deutschen Patents 1 156 800 erhalten wurde, in 100 ccm 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan,
fügt 60 mg p-Toluolsulfonsäure zu und bringt unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden
zum rückfließenden Sieden. Nach Abkühlen gießt man in mit Bicarbonat versetztes
Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
über Kaliumcarbonat getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Man
erhält 3,378 g 3-Äthylendioxy-17ß-benzoyloxy-ds(10).s(11)-östradien (quantitativeAusbeute),
das man, so wie es ist, für die weitere Verfahrensstufe verwendet.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Stufe B 3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-45(10), s(11)-östradien (111,R=R'=H,
n=OundZ=H) Man bringt unter Stickstoffatmosphäre eine Mischung von 1,2 g 3-Äthylendioxy-17ß-benzoyloxy-'5(10)-s(l1)-östradien,
24 ccm Methylenchlorid, 144 ccm Methanol und 3,6 ccm Kalilauge (mit 675 g KOH pro
Liter) 1 Stunde zum rückfließenden Sieden. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein,
nimmt den Rückstand in 120 ccm Methylenchlorid und 60 ccm Wasser auf, dekantiert,
extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen,
wäscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 0,825
g 3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-45c10>.s(l1)-östradien (Ausbeute 920/0), das man ohne
Reinigung für den weiteren Gang des Verfahrens verwendet.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe C 3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-15(10»-östren IV, (R = R'= H und n = O) Man löst
500 mg 3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-A5(10),s(11)-östradien in 25 ccm Methanol, fügt
55 mg eines Katalysators aus Palladiumhydroxyd auf Strontiumcarbonat zu (die Herstellung
des Katalysators wird weiter unten angegeben) und hydriert dann. Es wird 1 Mol Wasserstoff
gebunden.
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Man filtriert, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und erhält
490 mg 3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy-:95(10)-östren (Ausbeute 98,50/0).
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Zu der hier nicht beanspruchten Herstellung des Katalysators suspendiert
man 50 g Strontiumcarbonat in 200 ccm destilliertem Wasser, fügt 45 ccm einer 200/0igen
Lösung von Palladiumchlorid zu, rührt 5 Minuten und macht durch sehr langsame Zugabe
von In-Natronlauge bis zum pH-Wert 8 alkalisch, saugt ab, wäscht mit Wasser und
trocknet eine Nacht bei 80°C.
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Stufe D 3-Oxo-17ß-hydroxy-_11(")-östren (1) Man löst 490 mg 3-Äthylendioxy-17ß-hydroxyds(10)-östren
in 5 ccm 750/0iger Essigsäure und rührt unter Stickstoffatmosphäre 5 Stunden bei
Raumtemperatur. Man gießt dann in Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt ist,
und extrahiert mit Methylenchlorid. Man dampft die Extrakte im Vakuum zur Trockne
ein und erhält 3-Oxo-17ß-hydroxy-A5(l0)-östren, das man aus heißem Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 90 mg (210/,). F. = 199°C, das IR-Spektrum bestätigt die Struktur.
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Beispie 12 Herstellung von 3-Oxo-17ß-hydroxy-45(lo)-östren (1), ausgehend
von 3-Oxo-17ß-hydroxy-44.9(10)-östradien (I1, Z = H) Man gibt 1 g 3-Oxo-17ß-hydroxy-44.9(1o)-östradien,
das nach dem Verfahren der französischen Patentschrift 1 248 553 erhalten wurde,
in 20 ccm 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan, fügt 20 mg p-Toluolsulfonsäure zu und erhitzt
1 Stunde zum Rückfluß. Man fügt noch 15 ccm des Methyläthyldioxolans zu und destilliert
dann sehr langsam etwa 20 ccm des Lösungsmittels ab. Die Reaktionslösung wird dann
in 20 ccm Wasser gegossen, das mit Natriumbicarbonat gesättigt ist. Man dekantiert,
wäscht die organische Phase bis zur Neutralität der Waschwässer und dampft dann
im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 20 ccm Methylenchlorid gelöst und
an Magnesiumsilikat chromatographiert. Eluieren mit Methylenchlorid, das 20/0 Aceton
enthält, ergibt 3-Äthylendioxy-17ß-hydroxy--1sc10,.a(11)-östradien in einer Ausbeute
von 890/0.
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Das Produkt ergibt sich in Form eines festen amorphen weißen Körpers
,[_Y]ö = -f-133° (c = 1 0/0, Chloroform). Er ist in Alkohol, Aceton, Äther, Benzol
und Chloroform sehr löslich und in Wasser, Isopropyläther und Petroläther unlöslich.
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UV-Spektrum (in Äthanol): i Inflexion = 237 m[., E,'":, = 497; @t
Maximum= 242 mp., E1 1 = 531; ä Inflexion -- 250 mu, E1:., = 375.
Das
Produkt, das mit dem nach Beispiel 1, Stufe B, erhaltenen identisch ist, wird anschließend
nach dem im Beispiel 1, Stufen C und D, beschriebenen Verfahren in das gewünschte
3-Oxo-17ß-hydroxy-45(10)-östren übergeführt.