DE875517C

DE875517C - Verfahren zur Herstellung von Aglukonderivaten von Verbindungen der Oestranreihe

Info

Publication number: DE875517C
Application number: DESCH3347D
Authority: DE
Inventors: Elisabeth Dr Dane; Heinz Dr Gibian
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1943-12-22
Filing date: 1943-12-22
Publication date: 1953-05-04

Description

Verfahren zur Herstellung von Aglukonderivaten von Verbindungen der Oestranre#ihe Nach Ruzicka, Reichstein und Fürst, Helvetica chimica Acta Bd. 24 (1941) S. 76 bis 82, lassen sich Verbindungen mit dem Ringsystern des Androstens, die in i 7-Stellung eine ungesättigte Laktongruppierung nach Art der Aglukone der Digitalis- und Strophantusglukoside tragen, dadurch gewinnen, daß man 3, 2i-Diacetoxy-pregnen-5-on-2o nach Reformatzky mit Bromessigester und Zink umsetzt.
Es wurde nun gefunden, daß man bei Anwendung der Reformatzky-Reaktion auf Verbindungen der Oestranreihe der Formel (I) in der X eine in eine Hydroxylgruppe umwandelbare Gruppe, insbesondere eine Estergruppe, und Ac einen Acylrest darstellen und in denen der Ring B ebenfalls Noah- Doppelbindüngen# enthalten -kann, -zweckmäßig ,unter anschließender Behandlung mit Säureanhydriden, 'wie Essigsäureanhydrid, Verbindungen. der Oestranre ' ihe erhält, die e4enfalls in # i:g#Stellung die in den Digitalisglukosiden vorliegende ungesättigte Laktongruppierung aufweis en, denen.also die Konstitütion (II) zuzuerkennen ist. Durch Verseifung. läßt sich die phenolische Hydroxylgruppe in -Freiheit setzen.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens dienenden Verbindungen erhält man, indem man beispielsweise -das nach Inhoffen, Logemann, Hohlweg und Serini, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft Bd. 71 (1938), S. 1024 bis- io32, erhältliche Dioxyäthenyloestradiol in an sich bekannter Weise acyliert und aus dem erhaltenen Triacylat nach Slotta und Neisser, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft Bd. 71 (1938), S. 2342 bis 2346, oder nach Shoppee und Reichstein, Helvetica Chimica Acta Bd. 23 (1940) S. 731 durch Abspaltung der tertiären Hydroxylgruppe am Koblenstoffatom 17 und des Acylrestes an dem Kohlenstoffatom 17 be--nachbarten Kohlenstoffatom der Seitenkette abspaltet.
Die Durchführung derReaktionnach Ref ormatzki erfolgt in üblicher Weise nach einer der bekannten Abänderungen der Methode, die beispielsweise von Weygand in »Organisch-chemische- Experimentierkunst« (Leipzig 1938) auf S. 48o bis -481 angegeben sind. Aus den hierbei entstehenden Einwirkungsprodukteh lassen sich z. B. durch Chromatographieren die Laktone der Formel II gewinnen. Zweckmäßig geht man aber so vor, daß man das rohe Reaktionsgemisch direkt der Einwirkung von Säureanhydriden, Essigsäureanhydrid, aussetzt, indem man es einige Stunden auf höhere Temperatur erhitzt. Durch anschließende Entfernung des Säureanhydrids und Reinigung des Umsetzungsproduktes durch Entfärbung oder chromatographische Auftrennung oder Um# kristallisation od. dgl. erhält man dann Stoffe der Formel II. Sie sind dadurch gekennzeichnet, daß sie bei Einwirkung von Nitroprussidnatrium in wäßriger Lösung auf ihre Pyridinlösung eine intensive Rotfärbung geben, d. h. die Legalsche Probe ist positiv.
Durch Verseifung läßt sich die Acylgruppe am plienolischen Hydroxyl entfernen.
Es war nicht ohne weiteres zu erwarten, daß Stoffe der Oestranreihe sich in gleicher Weise glatt umsetzen würden wie die von Ruzicka gewählten Verbindungen der Androstenreihe; denn der Einfluß des aromatischen Ringes der Ausgangsstoffe auf den Ab- lauf der Reaktion war unbekannt.
Die Verfahrensprodukte sind einerseits oestrogen wirksam, was sich am Allen-Doisy-Test nachweisen läßt, andererseits- zeigen sie auch die diure.tische Wirkung der Aglukone der Digitalisreihe, ohne deren toxische Wirkung aufzuweisen. Sie sollen daher therapeutische Verwendung finden,'aber auch als Ausgangsprodukte für die Synthese weiterer Stoffe dienen. Beispiel Durch Einwirkung von Osmiumtetroxyd auf Äthenyl-oestradiol und anschließende Behandlung der entsprechenden Osmiatverbindung mit Natriumsulfat erhält man ein Tetrol der Formel das mit Essigsäureanhydrid in Pyridin in das bei 148 bis 149' schmelzende Triacetat übergeführt wird. Durch Behandlung dieses Triacetates mit Zinkstaub in Eisessig entsteht die Verbindung I, Schmelzpunkt 121 bis 1239; [a]" + 1359 (in Methanol). Schmelz-D punkt ihres in Nadeln kristaRisierenden Semicarbazons 203 bis 2o5'.
ioo mg der Verbindung I werden in 5 ccm thiophenfreiem Benzol mit 3oo mg Bromessigester und i5o mg mit Jod aktivierten Zinkblättchen % Stunde im Sieden erhalten. Dann dekantiert man vom unverbrauchten Zink ab, wäscht dieses mit io ccm absolutem Alkohol nach, erwärmt die vereinigten alkoholisch-benzolischen Lösungen nach Zusatz von 6 ccm 2n-Salzsäure etwa % Stunde auf dein Wasserbad. Dann verdünnt man nach dem Abkühlen mit 50 ccm vVasser, äthert aus, wäscht und trocknet die Ätherlösung und befreit sie vom Lösungsmittel im Vakuum, ohne dabei etwa auftretende kristalline Abscheiduhgen zu berücksichtigen. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und erschöpfend ausgeäther-t. Die Ätherlösung wird wieder gewaschen, getrocknet, abdestilliert, der Rückstand in einer Lösung von Benzol-Äther über eine kurze Aluminiumoxydsäule filtriert, mit Tierkohle entfärbt und nach Entfernen des Benzoles aus Äther kristallisiert. Man erhält 2o mg eines farblosen Rosetten bildenden Kristallisats vom Schmelzpunkt 2o2 bis 2o6', das »die Legalsche Probe in starkem Maße gibt. Dem Verfahrensprodukt ist die Formel II zuzuerkennen.
Durch Behandlung mit beispielsweise verdünnter Salzsäure in Dioxan kann die phenolische Hydroxylgruppe in Freiheit gesetzt werden.

Claims

PÄTENTANSPRUCH.-Verfahren zur Herstellung von Aglukonderivaten von Verbindungen der Oestranreihe, die in i7-Stellung den ungesättigten Laktonring der Digitalisaglukone tragen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Oestranreihe der Formel in welcher X eine in eine Hydroxylgruppe umwandelbare Gruppe, Ac einen Acylrest bedeuten, und in denen der Ring B ebenfalls noch Doppelbindungen enthalten kann, mit Bromessigester nach R e f o r m a t z k i umsetzt und zweckmäßig auf die Umgetzungsprodukte Säureanhydride einwirken läßt, worauf man gegebenenfalls die phenolische Hydroxylgruppe in Freiheit setzt. Angezogene Druckschriften: Französische Patentschrift Nr. 86o 252.