-
Verfahren zur Herstellung von Enolacetaten von 20-Ketosteroiden Enolacetate
von 3-Ketosteroiden sind schon seit längerer Zeit bekannt (vgl. U. W e s t p h a
1 : Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 70, 1937, S. 2128;
dort weitere Literatur). Sie werden durch Kochen der 3-Ketone mit Essigsäureanhydrid
und Acetylchlorid hergestellt. Auch 2o-Ketosteroide lassen sich nach G a 1 1 a g
h e r (J. Amer. Soc., Bd. 70, 1948, S. 1837) in ihre Enolacetate überführen, wenn
man sie mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure lange Zeit kocht.
H a g e m e y e r und D u 1 1 (Ind. Eng. Chem., Bd.41, 1949, S. 29:2o) haben
gezeigt, daß Enolacetate besonders glatt durch Einwirkung von Isopropenylacetat
auf Ketone gewonnen werden können. In der Sterinreihe ist Isopropenylacetat bisher
nur selten angewandt worden. Dauben, Eastham und Micheli (J. Amer. Soc., Bd.73,
1951, S. 3.26o) haben Cholestenonenolacetat aus Cholestenon durch Kochen
mit Isopropenylacetat in Gegenwart von etwas konzentrierter Schwefelsäure hergestellt.
Die gleichen Autoren führten d 4, 6-Cholestadienon-(3) auf entsprechende Weise in
ein Enolacetat über (J. Amer. Soc., Bd. 73, 1951, S. 4496). Schließlich stellten
Djerassi, Mancera, Stark und Rosenkranz (J. Amer. Soc., Bd. 73, 1951, S. 4496) aus
dem de(9)-allo-Pregrnen-3fl-o1-7.2o-dion-acetat durch Kochen mit Isopropenylacetat
in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfo:nsäure das 7-Enolacetat her. Sie geben
an, daß 2o-Keto:steroide überhaupt nicht mit Isopropenylacetat reagieren.
-
Weiterhin hat man bereits vorgeschlagen, 2o,21-Enolacetate von 2o-Ketosteroiden
dadurch
herzustellen, daß man dieselben mit Isopropenylacetat in
Gegenwart einer katalytischen Menge einer Sulfonsäure unter Rückfluß erhitzt und
das gebildete Aceton kontinuierlich aus der Reaktionszone abdestilliert.
-
Es wurde nun gefunden, daß man überraschenderweise Enolacetate von
2o-Ketosteroiden erhalten kann, indem man gesättigte oder ungesättigte 2o-Ketosteroide,
die noch weitere Substituenten und enolisierbare oder nicht enolisierbare Carbonylgruppen
in anderen Stellungen aufweisen können, in Gegenwart von Säuren als Katalysatoren
mit Mischungen aus Isopropenylacetat und höhersiedenden Lösungsmitteln behandelt,
wobei. die etwa vorhandenen weiteren acylierbaren Gruppen ebenfalls acetyliert werden.
-
Als höhersiedende Lösungsmittel können Toluol, Xylol, Anisol und andere
neutrale hochsiedende Lösungsmittel benutzt werden. Durch den höheren Siedepunkt
des Gemisches wird die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht; die Ausbeute verbessert,
die Reaktionsprodukte sind weniger gefärbt. Als Katalysatoren eignen sich Säuren
wie p-Toluolsulfonsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure,
Pyridinhydrochlorid und andere stärkere Säuren.
-
Geht. man von Steroiden aus, die außer der 2oständigen Ketogruppe
noch weitere Ketogruppen, beispielsweise in der 3-Stellung, enthalten, so kann man
je nach den Reaktionsbedingungen aus z. B. 3, 2o-Diketonen die 3-Monoenolacetate
oder die 3, 2o Dienoldiacetate erhalten. Im allgemeinen reagiert die 3-Ketogruppe
schneller als die 2o-Ketogruppe. Während unter milderen Bedingungen (niedrigere
Temperatur, geringere Säurekonzentration [weniger als i Mol], kürzere Reaktionszeit)
hauptsächlich 3-Monoenolacetate entstehen, erhält man durch An-,vendung energischer
Bedingungen (höhere Temperatur, höhere Säurekonzentration, längere Reaktionsdauer)
die Dienoldiacetate. Sind im Molekül sterisch behinderte Ketogruppen vorhanden,
so reagieren bevorzugt die reaktionsfähigeren Gruppen.
-
Die neue Arbeitsweise weist gegenüber der bisherigen wesentliche Vorteile
auf. Nach Gallagher werden die Ketone mit einer sehr großen Menge an Essigsäureanhydrid
bei Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure viele Stunden gekocht; hierbei wird die :bei
der Reaktion gebildete Essigsäure zusammen mit dem überschüssigen Essigsäureanhydrid
langsam abdestilliert. Die erhaltenen Produkte sind durch braunschwarze Nebenprodukte
verunreinigt. Nach der neuen Methode kommt man mit kleinen Mengen Isopropenylacetat
bzw. neutralen Lösungsmitteln aus; das Abdestillieren während der Reaktion entfällt.
Die Reaktionszeit :ist kürzer, und die erhaltenen Produkte sind weniger gefärbt.
Durch die Änderungsmöglichkeit der Versuchsbedingungen lassen sich auch bei empfindlichen
Substanzen Bedingungen finden, die zu den gewünschten Enolacetaten führen. So läßt
sich z. B. Progesteron unter den Bedingungen von Gallagher überhaupt nicht in das
Dienoldiacetat überführen, da 'hierbei weitgehende Verharzung eintritt. Durch Anwendung
des neuen Verfahrens gelingt es :dagegen, das bisher noch unbekannte Progesterondienoldiacetat
herzustellen. Bei .dem Verfahren gemäß der Erfindung werden sowohl Z]17 (20)- als
auch 420 (21)-ungesättigte Verbindungen gebildet.
-
Die Enolacetate können erforderlichenfalls durch Chromatographie gereinigt
werden. Da sich bei der Enolisierung von 2o-Ketonen, soweit 417 (20»-ungesättigte
Verbindungen vorliegen, eine Mischung des cis- und trans-Enolats bilden kann (vgl.
Gallagher a. a. O.; Fieser: J. Amer. Soc., Bd. 74 1940, S. iS4o), sind die Schmelzpunkte
:der Isomerengemische häufig nicht charakteristisch In .diesem Fall eignet sich
zur Charakterisierung besonders gut die optischeDrehung, die bei 2o-Enolacetaten
gegenüber den 2o-Ketonen eine starke Verschiebung nach negativen Werten aufweist
und für das cis- .und trans-Enolat gleich groß ist (F ie s e r a. a. 0.).
Beispiel
i Eine Mischung von 50o mg Pregnenolon, 350 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat,
5 ccm Isopropenylacetat und 5 ccm Xylol wird 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Danach wird das Umsetzungsgemisch in Wasser gegossen, einige Zeit zur Zersetzung
des überschüssigen Isopropenylacetats gerührt, ausgeäthert, die Ätherlösung von
verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der
Äther abdestilliert. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus Methanol
470 mg Enoldiacetat mit einer optischen Drehung [a]" = -40'°i.
-
Ein gleicher Ansatz wird 15 Stunden gekocht. Danach ist die ,Lösung
tiefbraun, und es scheidet sich etwas braunes Harz ab. Nach .der üblichen Aufarbeitung
wird der Rückstand in Benzol gelöst, die Lösung durch eine Säule von Aluminiumoxyd
geschickt und :die Säule mit Benzol nachgewaschen. Die hellgelbe Benzollösung wird
zur Trockne gebracht und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute
beträgt 525 mg Enoldiacetat, [a] D = -44°'.
-
Wird ein gleicher Ansatz mit der dreifachen Menge p-Toluolsulfonsäuremona'hydrat
15 Stunden gekocht, so ist die Verharzung stärker und die Ausbeute geringer.
-
In einem Ansatz mit einem Mischungsverhältnis Isopropenylacetat-Xylol
i : 3 erhält man nach 2stündigem Kochen im wesentlichen nur Pregnenolonmonoacetat.
Beispiel e Eine Mischung von Soo mg Pregnenolon, 350 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat,
5 ccm Isopropenylacetat, 5 ccm Anisol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach
Aufarbeitung wie im Beispiel i erhält man 565 mg Enoldiacetat, das eine optische
Drehung von [a]-"' = -36'°' zeigt.
-
Eine Mischung von 350 mg Pregnenolon, 24o mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat,
3,5 ccm Isopropenylacetat
und 3,5 ccm Anisol wird 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung ergibt 330 mg Enoldiacetat von [a] D =
-46@"'.
-
Beispie13 Eine Mischung von 5oo mg Pregnenolon, 28o mg Amidosulfonsäure,
5 ccm Isopropenylacetat und 5 ccm Anisol wird 3 Stunden gekocht. Nach Aufarbeitung
wie im Beispiel i erhält man 430 mg Enoldiacetat mit einer optischen Drehung von
[a] p = -2i ', das demnach nicht ganz rein ist.
-
Beispiel Eine Mischung von 5oo mg allo-Pregnanolon, 350 mg
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 5 ccm Isopropenylacetat und 5 ccm Anisol wird 31/z
Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel i wird der Rückstand
in Benzol gelöst, 'die Lösung durch eine Säule von Aluminiumoxyd geschickt, die
Benzollösung zur Trockne gebracht und das hinterbleibende allo-Pregnanolon-enoldiacetat
aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 335 mg [a] D = -I-16°.
-
Bei einem Ansatz mit 30o mg allo-Pregnanolon in io ccm Isopropenylacetat
unter Zusatz von 15o mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, der i1/2 Stunden im Sieden
gehalten wird, erfolgt lediglich eine Acetylierung der 3-Oxygruppe, man erhält in
quantitativer Ausbeute allo-Pregnanolonacetat. Beispiels Eine Mischung von
730 mg Progesteron, 400 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 5 ccm Isopropenylacetat
und. 15 ccm Toluol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch
wird in 50 ccm Eiswasser eingegossen und gerührt, bis sich Kristalle abgeschieden
haben. Sie werden in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther, zuletzt im Vakuum, abdestilliert.
-
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 450 mg
Progesteron-3-enolacetat m-it einer optischen Drehung [a] D = -4o0.
-
Auch aus einem Ansatz mit einer Mischung von 5 ccm Isopropenylacetat,
7 ccm Xylol und 0,07 ccm Bromwasserstoffeisessig wird das 3-Enolacetat erhalten.
-
Beispiel 6 Eine Mischung von 730 mg Progesteron, 4oo mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat,
5 ccm Isopropenylacetat und 5 ccm Xylol wird 6 Stunden unter Rückfluß .gekocht.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 25o mg Progesterondienoldiacetat von [a]20
= -D 1300. Beispiel ? Eine Mischung von 5oo mg Desoxycorticosteronacetat, 120 mg
Amidosulfonsäure, 5 ccm Isopropenylacetat und 5 ccm Anisol wird 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Äther aufgenommen und
wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 25o mg Desoxycorticosteron-3-monoenolacetat,
das einen Schmelzpunkt von i i i bis i 18° und eine optische Drehung [a] D = -2o°
zeigt. Bei einem entsprechenden Ansatz mit Zoo mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
an Stelle von Amidosulfonsäure erhält man 370 mg Monoenolacetat. An Stelle
von Anisol kann auch Xylol verwendet werden. ' Beispiel 8 Eine Mischung von
0,59 Progesteron, 0,9-859 p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 5 ccm Anisol und
5 ccm Isopropenylacetat wird 3 Stunden zum gelinden Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird mit Äther versetzt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen
und die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers
im Vakuum wird der ölige Rückstand zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält
31o mg Progesterondienoldiacetat vom F. = 141; [a]1D0 = -135°'.