DE1240077B

DE1240077B - Verfahren zur Herstellung der 3-Enolester von delta 1-3-Ketosteroiden der 5alpha-Reihe

Info

Publication number: DE1240077B
Application number: DESCH35410A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1964-07-01
Filing date: 1964-07-01
Publication date: 1967-05-11
Also published as: GB1070762A; NL6506481A; NL149813B; US3400138A; CH452515A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

\,.. 'DEUTSCHES ^^ PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

int. Cl.:

C07C C 07 J

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο -25/02

1240077
Sch35410IVb/12o

I. Juli 1964

II. Mai 1967

3-EnoIester von J ^l-3-Ketosteroiden der 5«-Reihe sind bisher nicht beschrieben worden; alle bekannten Enolacylierungsmethoden versagen bei der Anwendung auf die genannten Ketosteroide.

Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das die 3-Enolester der allgemeinen Formel

zugänglich macht. In der Formel bedeutet X (a-H, /3-OAc), (α-OAc, ,3-COCH₃), (α-OAc, /3-CO · CH₂ ■ OAc) oder (α-Η, /S-R'), Ac den Rest einer physiologisch vertretbaren Carbonsäure, R' einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest und R einen niederen Acylrest. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Ringen B, C und D zusätzlich durch Methylgruppen, Fluor- und Chloratome substituiert sein und in den Ringen C und D weitere Acyloxygruppen sowie Doppelbindungen, z. B. J¹², I¹⁴, J¹⁵, J¹⁶, I⁸*¹⁴¹ und J9<"> enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß dem Reaktionsschema

AcO

ein lü-Acyloxy-3-ketosteroid der 5u-Reihe (I), in der X die vorstehende Bedeutung hat und Ac' für den Rest einer Carbonsäure steht, in der Wärme mit zur Enolacylierung üblichen Reagenzien, vorzugsweise mit Isopropenylacetat—p-Toluolsulfonsäure, Isopropenylacetat—Schwefelsäure, einem Carbonsäureanhydrid—p-Toluolsulfonsäure oder einem Carbonsäureanhydrid—Alkalisalz der entsprechenden Carbonsäure, behandelt.

Bei der durchweg leichten Abspaltbarkeit axialer Acyloxygruppen ist dieser Reaktionsverlauf überraschend. Es war nach dem Stand der Technik zu Verfahren zur Herstellung der 3-Enolester
von Ji-3-Ketosteroiden der 5<x-Reihe

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin 65, Müllerstr. 170/172

Als Erfinder benannt:

Dr. Rudolf Wiechert, Berlin

erwarten, daß unter den Reaktionsbedingungen der Erfindung die 1-ständige Acyloxygruppc zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom rasch abgespalten würde und das dabei entstehende ;J'-3-Ketosteroid nicht weiterreagiere. Auf Grund der erfindungsgemäßen Reaktion muß man jedoch annehmen, daß zunächst die 3-Enolacylierung erfolgt und erst dann die J!-Doppelbindung gebildet wird.

Die Ausgangsverbindungen der Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren aus den entsprechenden !-Hydroxyverbindungen gewonnen, die selbst nach den in den deutschen Auslegeschriften 1 152 103 und 1 154 467 beschriebenen Methoden erhalten werden können.

Die gemäß der Erfindung erhältlichen Enolester sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Steroide; sie sind zum Teil auch selbst physiologisch stark wirksam.

So zeigt das J¹-³-5a-Androstadien-3,17/J-diol-3,17-diacetat noch in niederen Dosierungen starke anabole Wirkung bei relativ geringer androgener Nebenwirkung. Die Substanz wurde im Levator-ani-Samenblasen-Test an männlichen kastrierten Ratten geprüft. An 12 Tagen wurde die Dosis von 0,1 mg/Tier und Tag subkutan appliziert.

Substanz

Testosteron-propionat

4-Chlor-testosteronacetat

l¹³-5a-Androstadien-3,l7/?-diol-

3,17-diacetat

Kontrolle

Organgewichte mg/100 g Tier

Samenblase

180
15

110

17

Levator ani

709 575/452

Während das als Anabolikum bekannte 4-Chlortestosteronacetat bei der angegebenen Dosis noch keine Wirkung zeigt, das Testosteron-propionat einen geringen anabolen und starken androgenen Effekt hat, ist die neue Verbindung bereits stark anabol wirksam.

Beispiel 1

a) Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 5 g Sa-Androstan-la.n^-diol-S-on-n-acetat, 25 ml absolutes Pyridin und 12,5 ml Essigsäureanhydrid 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einrühren in Eiswasser wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Umkristallisiert aus Essigester, erhält man 3,2 g 5a-Androstan-l«,17/?-diol-3-on-l,17-diacetat vom Schmelzpunkt 172 bis 174° C (Zersetzung).

acetat, 200 ml destilliertes Isopropenylacetat und 5 g p-Toluolsulfonsäure werden 22 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther verdünnt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum und chromatographischer Filtration an Silikagel erhält man, umkristallisiert aus Methanol unter Zusatz von etwas Pyridin, 6,7 g ,J¹ 3-5a-Androstadien-3,17/3-diol-3,17-diacetat vom Schmelzpunkt 140 bis 141⁰C. UV: «207 = 4200.

B e i s ρ i e 1 2

3 g 5a-Androstan-la,17/?-diol-3-on-l,17-diacetat [hergestellt wie im Beispiel 1 a) beschrieben], 100 ml Essigsäureanhydrid und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure werden 5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Eiswasser mit etwas Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum und chromatographischer Filtration an Silikagel, erhält man, umkristallisiert aus Methanol unter Zusatz von etwas Pyridin, 1,4 g J'-³-5u-Androstadien-3,17/i-diol-3,17-diacetat vom Schmelzpunkt 139 bis 140,5^cC. UV: ^₂₀₇ - 4100.

Beispiel 3

1 g 5a-Androstan-l«,17/ii-diol-3-on-l,17-diacetat [hergestellt wie im Beispiel 1 a) beschrieben], 50 ml destilliertes Isopropenylacetat und 3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum und Chromatographie an Silikagel erhält man, umkristallisiert aus Methanol unter Zusatz von etwas Pyridin, 295 mg . Ι^1:3-5α-Αη-drostadien-3,17/i-dio)-3,17-diacetat vom Schmelzpunkt 139 bis 14O⁰C. UV: _£207 = 4050.

Beispiel 4

3 g 5a-Androstan-la.l7/j-diol-3-on-l,17-diacetat [hergestellt wie im Beispiel 1 a) beschrieben], 3,175 g Natriumbutyrat und 45 ml Buttersäureanhydrid werden in einem Stickstoffstrom 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Eiswasser mit etwas Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum wird der verbleibende Rückstand an Silikagel chromatographiert. Es werden die entsprechenden Fraktionen zusammengefaßt, und man erhält 730 mg J¹'³-5ö-Androstadien-3,17,?-diol-3-butyrat-17-acetat. UV: _S2o? = 4150.

Beispiel 5

a) Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden g 5a-Androstan-la,17/?-diol-3-on-17-propionat, ml absolutes Pyridin und 2,5 ml Essigsäureanhydrid, wie im Beispiel 1 a) beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Umkristallisiert aus Isopropyläther, erhält man 550 mg Sa-Androstan-l^n^-diol-S-on-l-acetat-17-propionat vom Schmelzpunkt 159 bis 161⁰C (Zersetzung).

b) 500 mg 5a-Androstan-la,l7/J-diol-3-on-l-acetat-17-propionat, 15 ml destilliertes Isopropenylacetat und 250 mg p-Toluolsulfonsäure werden, wie im Beispiel 1 b) beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Umknstallisiert aus Methanol unter Zusatz von etwas Pyridin, erhält man 230mg J^i:3-5«-Androstadien-3,17/i-diol-3-acetat-17-propionat. UV: i-207 = 4000.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung der 3-Enolester von J¹-3-Ketosteroiden der 5a-Reihe der allgemeinen Formel

in der X («-H, β-OAc), (α-OAc, ,5-COCH), (α-OAc, /i-CO · CH₂ · OAc) oder («-H, ß-R'\ Ac den Rest einer physiologisch vertretbaren Carbonsäure, R' einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest und R einen niederen Acylrest bedeutet und in der die Ringe B, C und D zusätzlich Methylgruppen, Fluor- und Chloratome, die Ringe C und D weitere Doppelbindungen sowie Acyloxygruppen enthalten können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein la-Acyloxy-3-ketosteroid der 5u-Reihe der allgemeinen Formel

Ac'O

in der X die vorstehende Bedeutung hat und Ac' für den Rest einer Carbonsäure steht, in der Wärme mit zur Enolacylierung üblichen Reagenzien, vorzugsweise mit Isopropenylacetat —p-Toluolsulfonsäure, Isopropenylacetat — Schwefelsäure, einem Carbonsäureanhydrid— p-Toluöisulfonsäure oder einem Carbonsäureanhydrid— Alkalisalz der entsprechenden Carbonsäure, behandelt.