DE1174776B - Verfahren zur Herstellung von 1ª‡, 7ª‡-Dimethyl-steroiden der Androstanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Internat. Kl.: C 07 c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12 ο-25/04

Nummer: 1174776

Aktenzeichen: Sch 31850IV b /12 ο

Anmeldetag: 4. August 1962

Auslegetag: 30.JuIi 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von la,7a-Dimethylsteroiden der Androstanreihe der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von la, 7a-Dimethylsteroiden der Androstanreihe

O =

CH₃

worin X die Gruppierungen

OH OH

C und C

Ή R

mit R in den Bedeutungen CH3 —, CH3 · CH2 —, CH₂ = CH- und CH = C- darstellt, sowie die Ester dieser Verbindungen.

Als Ester kommen solche von physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in Frage, wie z. B. gerade, verzweigte und cyclische aliphatische ein- oder mehrbasisch^ Fettsäuren mit bis zu 12 C-Atomen, die gesättigt oder ungesättigt sein können, aromatische und gemischt aromatischaliphatische sowie heterocyclische Säuren. Die angeführten Säuren können durch Halogen, Oxo-, freie oder verätherte Hydroxylgruppen bzw. andere funktionelle Gruppen an beliebiger Stelle substituiert sein. Beispielsweise seien genannt:

wasserlösliche Schwefelsäureester,
wasserlösliche Phosphorsäureester,
wasserlösliche Bernsteinsäureester,
wasserlösliche Piperidinoacetate usw., auch Di-

alkylaminoacetate,
Trimethylacetate,
Cyclopentylpropionate,
/3-Ketosäureester,
Phenoxypropionate.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind starke Anabolika mit praktisch zu vernachlässigender androgener Nebenwirkung, wie die nachfolgende Gegenüberstellung der im üblichen Test auf anabolische und androgene Wirksamkeit ermittelten Werte für beispielsweise la,7a,17a-Trimethyltestosteron zeigt:

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin N 65, Müllerstr. 170-172

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. Josef Hader, Berlin-Frohnau,

Dipl.-Chem, Dr. Rudolf Wiechert,

Berlin-Lichterfelde

Verbindung

la,7a,17a-Trimethyltestosteron

17a-Methyltestosteron

Dosis
(mg/Ratte/Tag)

Organgewichte
(mg/100 g Ratte)

Samen-

Levator
ani

28 25

blase

Ihre Herstellung geschieht ausgehend von dem bekannten la-Methyl-zl⁴'⁶-androstadien-17/S-ol-3-on-17-acetat durch 1,6-Addition eines Methylmagnesiumhalogenids in Anwesenheit von Kupfer(I)-chlorid, zweckmäßig in Tetrahydrofuran.

Das primär entstehende Gemisch der 17-Acetate des in überwiegender Menge gebildeten la,7a-Dimethyl-zl⁴-androsten-17/S-ol-3-ons und der entsprechenden Iß-Verbindung wird, zweckmäßig erst nach Verseifung der 17-Acetoxygruppe in seine Komponenten zerlegt.

Je nach der gewünschten Bedeutung von X im Endprodukt wird das abgetrennte la,7a-DimethylzI⁴-androsten-17a-ol~3-oh anschließend in an sich bekannter Weise entweder mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben am 17-ständigen Hydroxyl verestert bzw. unter intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe durch Acetalisierung zum acetalisierten la,7a-Dimethyl-zl⁵-androsten-3,17-dion oxydiert und anschließend in 17-Stellung mit dem gewünschten Alkylmagnesiumhaiogenid grignardiert (vgl. folgendes Formelschema).

409 638/424

Hierbei soll die in bekannter Weise ebenfalls durchführbare Äthinylierung der 17-Ketogruppe mittels Alkaliacetylid, eventuell gefolgt von Hydrierung der eingeführten Äthinylgruppe zur Vinyl- oder Äthylgruppe als Äquivalent der direkten Grignardierung angesehen werden.

OCOCH₃

Formelschema OH

CH₃

-CH₃

III

a) R = CH₃-CO-

b) R = CH₃-CH₂-CO-

c) R = CH₃-(CHa)₅-CO-

OH R' OH R'

CH₃

VIII

a) R' = CH₃-

b) R' = CH₃-CH₂—

c) R' = CH = C-

d) R' = CH₂ = CH-

Beispiel

a) Zu 1,38 g Magnesiumspänen und 45 ml absolutem Äther werden bei Zimmertemperatur unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 3,82 ml Methyljodid langsam zugetropft. Nach Auflösung der Magnesiumspäne werden 83 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und anschließend wird so lange Flüssigkeit abdestilliert, bis ein Siedepunkt von 62°C erreicht ist.

Daraufhin wird abgekühlt; es werden 553 mg Kupfer(I)-chlorid hinzugefügt. Unter Eiswasserkühlung werden 4,5 g la-Methyl-z!⁴'⁶-androstadien-17ß-ol-3-on-acetat — gelöst in 45 ml absolutem Tetrahydrofuran — langsam zugetropft.

Nach Entfernung des Kältebades wird bei Raumtemperatur unter StickstofFatmosphäre noch 30 Minuten weitergerührt. Die Zersetzung des Grignardreagenzes erfolgt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung unter erneuter Kühlung (O⁰C).

Daraufhin wird mit Äther verdünnt, die wäßrige Phase abgetrennt und nacheinander mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung, Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 280 ml Methanol gelöst, und es werden 70 ml 5%ige Natronlauge zugegeben.

Unter Stickstoffatmosphäre wird die alkalische Lösung über Nacht stehengelassen. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure und vorsichtigem Einengen im Vakuum auf etwa die Hälfte des Volumens wird die Lösung in Eiswasser eingerührt. Das ausgefällte Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Aceton unter Kohlebehandlung umkristallisiert. Durch fraktionierte Kristallisation erhält man 950 mg la,7a-DimethylzJ⁴-androsten-17/?-ol-3-on, F. = 202 bis 204⁰C, UV: £245 = 15 240, [a]f = +126° (c = 1,0127

Chloroform), und 700 mg la,7/3-Dimethyl-zl⁴-androsten-17j8-ol-3-on, F. 240 bis 241⁰C, [a]f = +110° (c = 1,030 Chloroform).

b) 422mg 1 a,7a-Dimethyl-/l⁴-androsten-17/S-ol-3-on werden in 1,5 ml trockenem Pyridin gelöst; 0,75 ml Acetanhydrid werden zugegeben, und es wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Versetzen mit Eiswasser und Zugabe von

15 ml 3 n-HCl wird die Substanz mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird iTiit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Zugabe von einigen Millilitern Isopropyläther erhält man ein weißes, festes Produkt, das abgesaugt und aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Man erhält 349 mg 1 a,7a-Dimethyl-zl⁴-androsten-17/S-ol-3-on-17-acetat; F. 145 bis 146°C; UV: E₂₄₃ = 15 500.

Alternativ werden 316 mg la,7a-Dimethyl-zJ⁴-androsten-17ß-ol-3-on in 1 ml trockenem Fyridin gelöst; 0,70 ml Propionsäureanhydrid werden zugegeben, und es wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von Eiswasser und verdünnter Salzsäure wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphase gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält das la,7a-Dimethylzl⁴-androsten-17/?-ol-3-on-17-propionat; F. 111 bis 112°C; UV: E₂₄₄ = 15 500.

Man kann auch 316 mg la,7a-Dimethyl-/J⁴-androsten-17/3-ol-3-on in 1 ml trockenem Pyridin und 1,8 ml önanthsäureanhydrid lösen und 90 Minuten auf 125⁰C erhitzen. Danach werden 2 Tropfen Wasser zugegeben, und es wird 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Nach einer Wasserdampfdestillation wird der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit wenig Isopropyläther verrieben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Dabei wird das la,7a-Dimethyl-/l⁴-androsten-17/9-ol-3-on-17-önanthat als öl erhalten; UV: «344 = 15 200.

c) 3,16 g la,7a-Dimethyl-zl⁴-androsten-17^-ol-3-on werden in 100 ml absolutem Benzol mit 7,9 ml Äthylenglykol und 79 mg p-Toluolsulfonsäure

16 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffatmosphäre erhitzt, wobei das entstehende Wasser mit Hilfe eines Wasserabscheiders abgenommen wird.

Die Lösung wird sodann mit Benzol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält das la,7a-Dimethyl-zl⁵-androsten-17/3-ol-3-on-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 150 bis 152,5⁰C. 2,3 g dieser Verbindung werden in 115 ml absolutem Toluol und 25 ml Cyclohexan gelöst. Dann werden einige Milliliter zur Beseitigung vorhandener Feuchtigkeit abdestilliert, 1,2 g Aluminiumisopropylat, das in 15 ml absolutem Toluol gelöst ist, werden innerhalb von 5 Minuten hinzugefügt und unter ganz leichtem Abdestillieren 45 Minuten zum Sieden erhitzt.

Daraufhin wird wasserdampfdestilliert und das ausgefallene Produkt nach Absaugen und Trocknen mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält das la,7a-Ümiethyl-zJ⁵-androsten-3,17-dion-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 131 bis 133⁰C.

1,5 g des la,7a-Dimethyl-zl⁵-androsten-3,17-dion-3-äthylenketals — gelöst in 95 ml absolutem Benzol — werden innerhalb von 25 Minuten unter Eiskühlung zu einer ätherischen Methylmagnesiumjodidlösung, hergestellt aus 2,7 g Magnesiumspänen, 6 ml Methyljodid und 35 ml absolutem Äther, zugetropft.

Diese Lösung wird 4 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur aufbewahrt. Es werden dann unter Eiskühlung 400 ml einer 10%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung zugegeben.

Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Äther extrahiert. Ätherphase und Benzolphase werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält, umkristallisiert aus Isopropyläther, das la,7a,17a-Trimethyl-zl⁵-androsten-17^-ol-3-on-3-äthylenketal.

1,5 g des so erhaltenen Produktes werden in 60 ml Methanol mit 17 ml 8volumprozentiger Schwefelsäure 35 Minuten am Rückfluß erhitzt und nach Abkühlung in 180 ml Wasser, das 6 g Natriumcarbonat enthält, eingerührt. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der nach Einengen im Vakuum verbleibende Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 1α,7α, 17a-Trimethyl-^⁴-androsten-17|8-ol-3-on; F. 183 bis 184,5⁰C; UV: 8245 = 15 000.
Analog dem vorstehenden Beispiel erhält man durch Umsetzung von la,7a-Dimethyl-zl⁵-androsten-3,17-dion-3-äthylenketal mit Äthylmagnesiumjodid das la,7a-Dimethyl-17a-äthyl-zl⁴-androsten-17^-ol-3-on; UV: «243 = 15 600.

Alternativ werden 6,5 ml Äthylbromid, gelöst in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran, unter Rühren zu 2,9 g Magnesiumspänen in absolutes Tetrahydrofuran getropft. Es wird dann — nach 45minütigem Erhitzen am Rückfluß — die Lösung von einem verbleibenden Rückstand dekantiert und unter Rühren und Acetyleneinleitung langsam zu 35 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben, durch das vorher 15 Minuten Acetylen geleitet worden war. Nach 30 Minuten weiterem Einleiten von Acetylen wird 1 g la,7a-Dimethyl-zl⁵-androsten-3,17-dion-3-äthylenketal (hergestellt wie vorstehend beschrieben), gelöst in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran, zugetropft.

Nach 21 stündiger Reaktionszeit bei 70⁰C wird auf 0⁰C abgekühlt, und 400 ml 10%ige wäßrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Nach Extraktion mit Äther, Waschen und Trocknen der Ätherphase wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Isopropyläther verrieben und abgesaugt. Man erhält das laJa-Dimethyl-na-äthinyl-/4⁴-androsten-17/j-ol-3-on-3~äthylenketal, welches mit 400 ml 8volumprozentiger Schwefelsäure 35 Minuten am Rückfluß erhitzt wird. Die Lösung wird daraufhin in Eiswasser eingerührt. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der nach Einengen im Vakuum verbleibende Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält la,7a-Dimethyl-17a-äthinyl-/l⁴-androsten-17/?-ol-3-on; UV: £244 = 16 700.

d) 768 mg des wie vorstehend hergestellten 1 a,7a-Dimethyl-17a-äthinyl-zl⁴-androsten-17^-ol-3-on-3-äthylenketals werden in 80 ml Pyridin gelöst und unter Zusatz von 120 mg 5%igem Pd-Kohle-Katalysator

bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Daraufhin wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 28 ml Methanol mit 7,4 ml 8volumprozentiger Schwefelsäure am Rückfluß erhitzt und dann in eine wäßrige Lösung von 2,92 g Natriumcarbonat eingerührt. Nach erfolgter Extraktion mit Methylenchlorid, Waschen und Trocknen wird die Methylenchloridphase im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält la,7a-Dimethyl-17a-vinyl-/4⁴-androsten-17/9-ol-3-on; UV: £243 = 16 000.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von la,7a-Dimethylsteroiden der Androstanreihe der allgemeinen Formel

   CH₃

   20

   worin X die Gruppierungen

   OH OH

   C und C

   H R

   mit R in den Bedeutungen CH3 —, CH3 · CH2 —,

   CH₂ = CH — und CH == C — darstellt, sowie die Ester dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurchgekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise la-Methyl-Δ^Α> ⁶-androstadien-17ß-ol-3-on-l 7-acetat mit einem Methylmagnesiumhalogenid in Gegenwart von Kupfer(I)-chIorid, zweckmäßig in Tetrahydrofuran umsetzt, aus dem Umsetzungsprodukt, zweckmäßig nach Verseifung der 17-Acetoxygruppe, das gebildete 1 a,7a-Dimethyl-zJ⁴-androsten-17/?-ol-3-on abscheidet und gegebenenfalls je nach der der gewünschten Bedeutung von X im Endprodukt in an sich ebenfalls bekannter Weise entweder mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben an der 17-ständigen Hydroxygruppe verestert bzw. unter intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe durch Acetalisierung oxydiert und das erhaltene acetalisierte 1 a,7a-Dimethyl-zl⁵-androsten-3,17-dion mit dem gewünschten Alkylmagnesiumhalogenid grignardiert oder dieses äthinyliert und die 17a-ständige Äthinylgruppe gegebenenfalls partiell hydriert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   USA.-Patentschrift Nr. 2 838 534;
   J. Am. Chem. Soc, 81 (1959), 408 ff., 432 ff., ff.;
   J. Org-Chem., 24 (1959), 121 ff.

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