DE1220415B

DE1220415B - Verfahren zur Herstellung von 19-niedrig-Alkylverbindungen der Androstanreihe

Info

Publication number: DE1220415B
Application number: DES86169A
Authority: DE
Inventors: Dr Albert Bowers
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1963-07-15
Filing date: 1963-07-15
Publication date: 1966-07-07

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο-25/04

Nummer: 1220415

Aktenzeichen: S 86169IV b/12 ο

Anmeldetag: 15. Mi 1963

Auslegetag: 7. Juli 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 19-niedrig-Alkyl-zl⁵-androsten-3jS-ol-derivaten der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von 19-niedrig-Alkylverbindungen der Androstanreihe

in welcher R Wasserstoff oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 C-Atomen und X einen niedrigen Alkylrest bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden /l⁵-Androsten-3^,19-diol- 17-on-3-acetat mit Äthylenglykol ketalisiert, das erhaltene 17-Äthylenketal mit Chromtrioxyd in Pyridin oxydiert, das erhaltene 17-Cycloäthylendioxy-zl ⁵-androsten-3/?-ol-19-al-3-acetat verseift, den freien 3-Alkohol mit Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säurekatalysators umsetzt, das erhaltene S-Tetrahydropyranyloxy-n-cycloäthylendioxy-/l⁵-androsten-19-al mit einem niedrigen Alkylmagnesiumhalogenid behandelt, die erhaltene 19-niedrig-Alkyl-19-hydroxyverbindung mit Chromtrioxyd in Pyridin oxydiert, das erhaltene 3-Tetrahydropyranyloxy -17 - cycloäthylendioxy -19 - niedrig - alkyl- <d⁵-androsten-19-on nach Wolff— Kishnerzur Eliminierung der 19-Ketogruppe behandelt, anschließend die 3-Tetrahydropyranyloxy- und 17-Cycloäthylendioxy-Schutzgruppe durch Säurebehandlung Anmelder:

SYNTEX Corporation, Panama (Panama)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, DipL-Ing. P. Wirth, Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39 Als Erfinder benannt: Dr. Albert Bowers, Palo Alto, Calif. (V. St. A.)

hydrolysiert und gegebenenfalls die freie 3/3-Hydroxyverbindung mit einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 C-Atomen verestert.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben anabolisch-androgene Eigenschaften und wirken der Bildung von gonadotrophen Hormonen der Hypophyse und ACTH entgegen. Außerdem besitzen sie eine antiöstrogene Wirkung und senken den Cholesterinspiegel im Blut, der Leber und der Nebenniere. Sie sind außerdem zur Geburtenregelung und für psychotische Behandlungen sehr geeignet und wirken appetitanregend.

Die neuen Verbindungen werden nach dem nachstehend dargestellten Verfahren hergestellt:

AcO

609 588/436

ο ο.

IV ^Ac0 W III

O O

VIII

Ac = COCH₃, X = niedriger Alkylrest, R = H oder ein Kohlenwasserstqffcarbonsäurerest mit weniger als 12 C-Atomen.

Bei der Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung zJ⁵-Androsten-3/S,19-diol-17-on-3-acetat (I) mit Äthylenglykol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, behandelt, wobei n-Cycloäthylendioxy-zlS-androsten-S/S.li^-diol-3-acetat (II) erhalten wird, das nach Oxydation mit einem neutralen oder leicht basischen Reagenz, wie Chromtrioxyd in Pyridin, 17-Cycloäthylendioxyzl⁵-androsten-3£-ol-19-al-3-acetat (III) ergibt.

Das zuletzt genannte Acetat wird in üblicher Weise mit einer Base zu dem entsprechenden freien 3/?-Alkohol verseift, der nach der Behandlung mit Dihydropyran in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, unter wasserfreien Bedingungen den 3-Tetrahydropyranyläther von lV-Cycloäthylendioxy-z^-androsten-S/S-ol-19-al (IV) ergibt.

Die zuletzt genannte Verbindung ergibt nach Behandlung mit einem niedrigen Alkylmagnesiumhalogenid, wie Methyl- oder Äthylmagnesiumbromid, in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, wie Benzol, die entsprechende 19-niedrig-Alkyl-19-hydroxyverbindung (V), die nach Oxydation mit Chromtrioxyd in Pyridin zu dem Tetra-

hydropyranyläther des entsprechenden 17-Cycloäthylen-dioxy-19-niedrig-Alkyl-zl⁵-androsten-3/3-ol-19-ons (VI) führt. Die 19-Ketogruppe der zuletzt genannten Verbindung wird nach dem bekannten Wolff—Kishner-Verfahren entfernt und somit der 3 - Tetrahydropyranyläther der entsprechenden 17-Cycloäthylendioxy-19-niedrig-Alkyl-zI⁵-androsten-3ß-ol-Verbindung (VII), die nach der Säurebehandlung das entsprechende 19-niedrig-Alkyl-zl⁵-androsten-3,8-ol-17-on (VIII) ergibt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 3/?-Hydroxyverbindungen werden gegebenenfalls normalerweise in Pyridin mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einem Anhydrid oder einem Acylchlorid, das von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure der vorstehend beschriebenen Art abgeleitet ist, verestert. Das nachfolgende Beispiel erläutert die vorliegende Erfindung.

Beispiel

Eine Mischung aus 10 g z)⁵-Androsten-3/J,19-diol-17 - on - 3 - acetat (hergestellt gemäß USA.-Patent 3 065 228), 250 ecm trockenem Benzol, 50 ecm Äthylenglykol und 500 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde 16 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders zum Rückfluß erhitzt. Hierauf wurde sie mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und

zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisation aus Aceton—Hexan ergab 17-Cycloäthylendioxy-zl⁵-androsten-3,S,19-diol-3-acetat; F. = 143 bis 144°C; [a]_B = -84° (CHCl₃).

Eine Lösung aus 6 g des zuletzt genannten Steroids in 120 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromsäuretrioxyd in 120 ecm Pyridin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Zimmertemperatur gehalten, mit Äthylacetat verdünnt, durch Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Celit) filtriert und das Filtrat gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisation aus Aceton— Hexan ergab 17-Cycloäthylendioxy-zl⁵-androsten-3(3-ol-19-al-3-acetat; F. 159 bis 169°C (Zersetzung); [a]o = -261° (CHCl₃).

2 g des zuletzt genannten Acetats wurden in 50 ecm Methanol gelöst und mit 5 ecm einer 4%igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd behandelt; die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0⁰C gerührt, worauf sie mit Essigsäure neutralisiert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und der Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat—Methanol umkristallisiert, um 17-Cycloäthylendioxy-/l⁵-androsten-3j9-ol-19-al herzustellen.

2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 17-Cycloäthylendioxy-zl⁵-androsten-3jS-ol-19-al in 15 ecm Benzol zugegeben, und zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert. Der gekühlten Lösung wurden 0,4 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben, worauf die Lösung 4 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde. Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand an 15 g neutraler Tonerde chromatographiert. Die Umkristallisation der mit Hexan—Benzol (50 : 50) eluierten Fraktionen aus Pentan—Aceton ergab den 3-Tetrahydropyranyläther von 17-Cycloäthylendioxyzl⁵-androsten-3/3-ol-19-al.

Eine Lösung aus 5 g des 3-Tetrahydropyranyläthers von 17-Cycloäthylendioxy-zl⁵-androsten-3ß-ol-19-al in 250 ecm thiophenfreienr Benzol wurde mit 27,5 ecm 4 n-Methylmagnesiumbromid in Äther behandelt und die Mischung unter Ausschluß von Feuchtigkeit 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde vorsichtig mit überschüssiger wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt und das Produkt durch Extraktion von Äthylacetat isoliert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Die Umkristallisation aus Methylenchlorid—Hexan ergab den 3-Tetrahydropyranyläther von 17-Cycloäthylendioxy-19-methyl-zl⁵-androsten-3ß,19-diol.

Eine Lösung aus 6 g des 3-Tetrahydropyranyläthers von 17-Cycloäthylendioxy- 19-methyl-zl⁵-androsten-3^,19-diol in 120 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromsäuretrioxyd in 120 ecm Pyridin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Zimmertemperatur gehalten. Hierauf wurde sie mit Äthylacetat verdünnt, durch »Celit« filtriert und das Filtrat gut mit Wasser gewaschen, worauf es getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde. Die Umkristallisation aus Aceton—Hexan ergab den 3 - Tetrahydropyranyläther von 17 - Cycloäthylendioxy-19-methyl-J⁵-androsten-3/?-ol-19-on.

Eine Mischung aus 1 g des 3-Tetrahydropyranyläthers von 17-Cycloäthylendioxy-19-methyl-zl⁵-androsten-3ß-ol-19-on, 2 ecm Hydrazinhydrat, 1,2 g Kaliumhydroxyd, 1,2 ecm Wasser und 1,2 ecm Diäthylenglykol wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wurde sie in einem offenen Kolben so lange erhitzt, bis die Temperatur der Reaktionsmischung 200⁰C erreichte, worauf ein Rückflußkühler angeschlossen und das Erhitzen unter Rückfluß für weitere 2 Stunden fortgesetzt wurde. Die Lösung wurde gekühlt, Wasser zugegeben und das Produkt durch Extraktion mit Äther isoliert. Die Umkristallisation des Rückstandes, der nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhalten worden war, aus Aceton—Hexan ergab den 3-Tetrahydropyranyläther von n-Cycloäthylendioxy-W-methyl-zJS-androsten-3ß-ol.

Eine Lösung aus 1 g des 3-Tetrahydropyranyläthers von H-Cycloäthylendioxy-^-methyl-zlä-androsten-3;S-ol in 30 ecm Essigsäure wurden 0,5 ecm n-Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Nach 5 Stunden bei Zimmertemperatur wurde Eiswasser zugegeben und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisation aus Aceton—Hexan ergab 19-Methykd⁵-androsten-3/3-ol-17-on; F. = 142 bis 145°C; [a]_D = -28° (CHCl₃).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 19-niedrig-Alkylverbindungen der Androstanreihe der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen und X einen niedrigen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden zJ⁵-Androsten-3/i,19-diol-17-on-3-acetat mit Äthylenglykol ketalisiert, das erhaltene 17-Äthylenketal mit Chromtrioxyd in Pyridin oxydiert, das erhaltene 17-Cycloäthylendioxy-/l⁵-androsten-3ß-ol-19-al-3-acetat verseift, den freien 3-Alkohol mit Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säurekatalysators umsetzt, das erhaltene 3 - Tetrahydropyranyloxy -17 - cycloäthylendioxy-J⁵-androsten-19-al mit einem niedrigen Alkylmagnesiumhalogenid behandelt, die erhaltene 19 - niedrig - Alkyl - 19 - hydroxyyerbindung mit Chromtrioxyd in Pyridin oxydiert, das erhaltene 3 - Tetrahydropyranyloxy -17 - cycloäthylendioxy-19-niedrig-alkyl-zd ⁵-androsten-l 9-on nach Wolff— Kishner zur Eliminierung der 19-Ketogruppe behandelt, anschließend die 3-Tetrahydropyranyloxy- und 17-Cycloäthylendioxy-Schutzgruppe durch Säurebehandlung hydrolysiert und gegebenenfalls die freie 3jS-Hydroxyverbindung mit einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 C-Atomen verestert.