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Verfahren zur Herstellung von 3 ß-Hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-on
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3 ß-Hydroxy-6-methvlpregn-5-en-20-on
der Struktur-
| formel C H3 |
| I |
| CO |
| C H3 1 |
| CH3 |
| H |
| R0 |
| CH, |
| (R = H) , (III) |
das als Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen mit wertvollen . biologischen
Eigenschaften, insbesondere bei der Herstellung von 6methylierten Steroidhormonen,
von Wert ist. Der Stoff der obengenannten Formel III (R =H) kann mühelos in das
6a-Methylprogesteron, ein methyliertes Hormon von hervorragender progestationaler
Aktivität, übergeführt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, da,B man ein 3ß-Acyloxy-25
D-spirost-5-en der Strukturformel
in ein 3ß-Acyloxy-5a 25 D-spirostan-6-on der Strukturformel
überführt, das genannte Spirostan in an sich bekannter Weise mit einem Methylmagnesiumhalogenid
umsetzt, anschließend zu einem 3ß-Acyloxy-6a-methyl-5a-25D-spirostan-6ß-ol der Strukturformel
reacyliert, in an sich bekannter Weise zum 3ß-Acyloxy-6-methyl-25D-spirost-5-en
dehydratisiert, den genannten erhaltenen Stoff in an sich bekannter Weise zum 3ß-Hydroxy-6-methyl-25
D-spirost-5-en hydrolysiert, die Spiroketal-Seitenkette des erhaltenen Produktes
abbaut, das erhaltene 3ß-Acyloxy-6-methylpregna-5,16-dien 20-on in an sich bekannter
Weise partiell hydriert und daran anschließend einer Hydrolyse unterwirft.
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Der Stoff der Formel IV (R = Acyl) wird nach bekannten Methoden mit
einer unterhalogenigen Säure, vorzugsweise mit unterbromiger Säure, zu einem 3 ß-Acyloxy-5a-brom-25
D-spirostan-6ß-ol der nachstehenden Formel
umgesetzt. Anschließend wird die 6ständige OH-Gruppe oxydiert und das Bromatom in
5-Stellung durch Wasserstoff ersetzt.
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Die Behandlung der Verbindung der Formel V mit Methylmagnesiumiodid
oder--bromid in einem Lösungsmittel, wie Äthyl- oder Butyläther oder Benzol, liefert
ein Produkt, welches nach Acylierung den Stoff der Formel VI (R = Acyl) ergibt.
Die Dehydration des Stoffes der Formel VI wird mit Hilfe von Thionylchlorid in einer
geeigneten Base, wie Pyridin, vorgenommen.
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Die katalytische Hydrierung des 3ß-Acyloxy-6-methylpregna-5 : 16-dien
20-ons erfolgt bei 1 bis 2 Atmosphären Druck unter Verwendung von Palladium auf
Calciumcarbonat als Katalysator.
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Die Hydrolyse der Acylgruppe zum Zwecke der Gewinnung des Stoffes
der Formel III (R = H) wird in üblicher Weise durch Erhitzen mit wäßrigem, methanolischem
Kaliumcarbonat vorgenommen. Beispiel 12,7 g einer Lösung von 3ß-Acetoxy-25 D-spirost-5-en
in 220 ml Dioxan werden mit 5,6 g N-Bromacetamid in 20 ml Wasser und 1,5 ml Perchlorsäure
in 7 ml Wasser behandelt. Irrach 1stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird Wasser
zugegeben und das Produkt mit Äther isoliert. Die ätherischen Extrakte werden nacheinander
mit wäßrigen Kaliumjodidlösungen, Kaliumthiosulphat und Natriumcarbonat gewaschen.
Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand aus Chloroform - Hexan umkristallisiert
und ergibt 3ß-Acetoxy-5a-brom-25D-spirostan-6ß-ol in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes
von 223 bis 226°C; [a]o -107° (c = 0,288 in Chloroform).
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5 g des vorgenannten Bromhydrins in 50 ml trockenem Pyridin läßt man
mit Pyridin-Chromsäure (hergestellt aus 5 g Chromtrioxyd und 50 ml Pyridin) über
Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Produkt wird mit heißem Benzol isoliert und
ans Methanol umkristallisiert. Man erhält 3ß-Acetoxy-5a-brom-25 D-spirostan-6-on
in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 211 bis 212°C; [a121 -173° (c = 0,247
in Chloroform).
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3 g der genannten Verbindung werden durch Rühren und 45minutiges Erhitzen
auf dem Dampfbad mit 3 g Zinkstaub in 30 ml Essigsäure entbromt. Nach Entfernung
des Zinks wird das Produkt mit Äther isoliert. Man erhält 3ß-Acetoxy-5a-25D-spirostan-6-on
als Prismen eines Schmelzpunktes von 222 bis 224°C; [a121 -93° (c = 0,283 in Chloroform).
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4,2 g des genannten Ketons in 100 ml Benzol werden einer Grignardlösung
zugesetzt, welche aus 2,4 g Magnesium und 12,6 g Methylj odid in 50 ml Äther hergestellt
wurde. Die Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht
bei Zimmertemperatur wird Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das Produkt wird mit
Benzol isoliert. Nach Reacetylierung mit Essigsäureanhydrid-Pyridin (50 ml Essigsäureanhydrid
und 50 ml Pyridin) erhält man 3ß-Acetoxy-6a-methyl-5a-25D-spirostan-6ß-ol, als Nadeln
eines Schmelzpunktes von 238 bis 241°C; [a]05 -85° (c = 0,354 in Chloroform)
nach Reinigung mit Aceton.
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0,5 g des gewonnenen Grignardproduktes in 15 ml Pyridin werden bei
O' C mit 5 ml Thionylchlorid behandelt. Nach 10 Minuten wird die Mischung
mit Wasser behandelt, und der ausgefällte Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Die Kristallisation aus Methanol ergibt 3ß-Acetoxy-6-methyl-25 D-spirost-5-en
(Formel I; R = Acyl) als Nadeln eines Schmelzpunktes von 218 bis 220°C; [a]21
-129° (c =0,356 in Chloroform).
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Durch Hydrolyse dieser Verbindung mit heißem, methanolischem Kaliumhydroxyd
erhält man 3ß-Hydroxy-6-methyl-25D-spirost-5-en (Formel I; R = H), welches aus Methanol
in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 181 bis 182°C kristallisiert; [a]-'00
-126° (c = 0,62 in Chloroform) 6,98 g des 3ß-Acetoxy-6-methyl-25D-spirost-5-ens
werden mit 9,24 ml n-Caprylsäure und 4,8 ml n-Caprylsäureanhydrid am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Äther verdünnt. Die ätherische Lösung wird
mit Wasser, 2 n-Natriumhydroxyd und wiederum Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.
Der gummiartige Rückstand wird mit 70 ml Methanol und 3,5 g Kaliumhydroxyd in 5
ml Wasser 30 Minuten am Rückfluß hydrolysiert. Bei Zugabe von heißem Wasser fällt
ein Feststoff aus, welcher nach dem Kühlen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet wird. Die Kristallisation aus Methanol ergibt 6-Methyl 25 D-furosta-5,20-dion-3ß-26-diol
als Blättchen eines Schmelzpunktes von 179°C; [a]05 -81° (c =0,403 in Chloroform).
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5,2 g der erwähnten Verbindung werden mit Essigsäureanhydrid-Pyridin
(je 20 ml) durch 1stündiges Erhitzen auf dem Dampfbad acetyliert. Nach Zugabe von
Wasser wird das Produkt mit Chloroform isoliert. Nach Entfernung des Chloroforms
bleibt ein Öl zurück. Zu diesem, in 37 ml Essigsäure gelösten Öl wird tropfenweise
unter Kühlen und Rühren Chromtrioxyd (1,8 g) in Wasser (3,7 ml) und Essigsäure (37
ml) zugegeben. Die Mischung wird 11/Z Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird
Methanol zugegeben. Hierauf wird das Produkt in Wasser gegossen. Das mit Chloroform
isolierte Produkt ist ein Öl, welches in 40 ml Essigsäure 2 Stunden erhitzt wird.
Der größte Teil der Essigsäure wird unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand
wird Chloroform gegeben. Die Chloroformlösung wird bis zur Neutralität gewaschen,
getrocknet und zu einem Öl eingedampft, welches in Benzol gelöst wird. Die Lösung
läßt man durch eine kurze Tonerdesäule laufen. Die Verdampfung des Rückstandes ergibt
3ß-Acetoxy-6-methylpregna-5,16-dien-20-on (Formel II; R = Acyl), als Plättchen eines
Schmelzpunktes von 121 bis 123°C; [a]D -60° (c = 0,505 in Chloroform) ;
A' 2112' 240 mp@ (e 9095) nach Reinigung aus wäßrigem Methanol.
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500 mg des oben genannten Stoffes (Formel II, R=Acyl) werden durch
Erhitzen am Rückfluß mit 500 mg Kaliumhydroxyd in 20 ml Aceton und 10 ml Wasser
hydrolysiert. Man erhält 3ß-Hydroxy-6-methylpregna-5,16-dien-20-on (Formel II; R
= H), als Plättchen eines Schmelzpunktes von 162 bis 164C; [a] 2D5 -50° (c
= 0,404 in Chloroform) ; Z.,. 238 mp., (s = 9050 in Alkohol nach Kristallisation
aus wäßrigem Aceton).
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2,57 g des genannten 3ß-Acetoxy-6-methylpregna-5,16-dien-20-ons in
100 ml 95°/oigem Methanol werden unter Verwendung von 2 °/o Palladium auf 1,5 g
Calciumcarbonat hydriert. Die Kristallisation des Produktes aus wäßrigem Methanol
liefert 3ß-Acetoxy-6-methylpregn-5-en-20-on (Formel III; R = Acyl), als Nadeln eines
Schmelzpunktes von 150 bis 151° C; [a]" -3° (c = 0,557 in Chloroform).
Die
Hydrolyse von 1,93 g des vorgenannten Acetats mit 0,32 g Kaliumcarbonat in 25 ml
Methanol und 2 ml Wasser durch einstündiges Behandeln auf dem Dampfbad ergibt 3ß-Hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-on
(Formel III; R = H), als Prismen eines Schmelzpunktes von 159 bis 160°C; [a]D +
10° (c =0,602 in Chloroform) nach Kristallisation aus wäßrigem Methanol.