CH374656A - Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-3-oxo- 1,4-steroiden - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     6-Fluor-3-oxo-d        1,4-steroiden       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von     6-Fluor-3-oxo-d1,4-          steroiden    der     Androstan-    und     Pregnan-Serien.     



  Die Produkte des     erfindungsgemässen    Verfahrens  sind wegen ihrer biologischen Eigenschaften von ho  hem Wert. So z. B.     besitzt    das     6a-Fluor-prednisolon     und     6a,9a-Difluor-prednisolon    wertvolle     entzündungs-          hemmende    Eigenschaften und das     6a-Fluor-17a-          acetoxy-progesteron        ist    ein     kräftiges        progestationales          Mittel.     



  Im Hauptpatent wird ein Verfahren zur Her  stellung von     3-Oxo-d1>4-steroiden    beansprucht, wel  che Steroide durch eine grosse     Mannigfaltigkeit    von       funktionellen    Gruppen substituiert sein können, wel  ches     Verfahren    dadurch gekennzeichnet ist, dass man  die entsprechenden     3-Oxo-d4-steroide    mit einem     Di-          cyan-1,4-benzochinon,        vorteilhafterweise        mit        2,3-          Dichlor-5,6-dicyan        1,4-benzochinon    in     einem    Lö  sungsmittel behandelt.  



  Es wurde nun gefunden, dass die Gegenwart eines       6-Fluor-Substituenten    die     Konversion    eines     3-Oxo-          d4-steroids    in das entsprechende     3-Oxo-d1,4-steroid     durch ein     Dicyan-1,4-benzochinon    nicht behindert.  



  In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfin  dung wird nun ein Verfahren zur Herstellung von       6-Fluor-3-oxo-dl.4-steroiden    der     Androstan-    und       Pregnan-Serien        geliefert,    welches     Verfahren    dadurch  gekennzeichnet ist,     dass    man das entsprechende 6  Fluor-3-oxo-d4-steroid     mit        5,6-Dicyan-1,4-benzo-          chinon    oder einem Mono- oder     Dichlorderivat    davon  in einem     inerten    Lösungsmittel behandelt.  



  Das mit Vorteil verwendete Reaktionsmittel ist  das     2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon.     



  Das     vorliegende    Verfahren ist von allgemeiner  Bedeutung und     kann    auf     6-Fluor-3-oxo-d4-steroide     der     Androstan-    und     Pregnan-Serien    angewendet wer-    den. Die folgenden zusätzlichen     Substituenten    wir  ken, im allgemeinen, auf das erfindungsgemässe Ver  fahren nicht störend ein:       Oxo-Gruppen,    im besonderen     in    den C-11-,     17-          und        20-Stellungen.     



       Oxy-,        Alkoxy-    und     Acyloxy-Gruppen    -und im  besonderen solche Gruppen in C-11-, 16-, 17-,     20-          und    21 -Stellungen.  



       Fluor-Gruppen    und im besonderen     Fluor-Grup--          pen    in der     C-9-Stellung.     



       Alkyl-Gruppen    und im besonderen solche     mit     bis     zu    5     Kohlenstoffatomen    in den Stellungen C-4,  7, 16 und 17.  



       Vinyl-Gruppen    und im besonderen     Vinyl-Grup-          pen    in der Stellung C-17.  



       Äthynyl-    und substituierte     Äthynyl-Gruppen    mit  bis zu 4     Kohlenstoffatomen    und im besonderen solche  Gruppen     in    der     C-17-Stellung.     



  Weitere     Äthylen-Bindungen    und insbesondere       Äthylen-Bindungen        in    den Stellungen 6:7, 9: 11,  14:15,<B>16:17</B> und 17:20 und     Athylen-Bindungen,     wie sie in     Methylen    und     substituierten        Methylen-          Gruppen,    wie     Äthyliden-Gruppen,    insbesondere in  der     C-16-Stellung,    treten ebenfalls der Durchführung  des Verfahrens nicht entgegen.  



  Die     erfindungsgemässe    Reaktion kann in jedem       inerten        Lösungsmittel,    in welchem sowohl     das        Steroid          als    auch das     Chlnon        löslich    sind,     durchgeführt    wer  den.

   Bevorzugte     Lösungsmittel    sind Benzol und     Di-          oxan.    Andere     Lösungsmittel,    die verwendet werden  können, umfassen     Äthylacetat,        Propylacetat,    Essig  säure,     Chlorbenzol,        Anisol    und     Nitrobenzol.    Die       Dehydrierungsreaktion    wird     vorteilhafterweise    bei  einer Temperatur zwischen 60 und 120  C und be  quem beim Siedepunkt des verwendeten Lösungs  mittels durchgeführt,     vorausgesetzt,

      dass der Siede-           punkt    120 -C nicht übersteigt. Die Reaktions  geschwindigkeit     kann        etwas    durch     Hinzusetzen    eines       Protondonators    beschleunigt werden und     insbesondere     durch die     Hinzugabe,        gewünschtenfalls,    von     p-Nitro-          phenol    als Katalysator.  



  Das     1-Dehydro-steroid-Derivat    kann     gus    den Re  aktionslaugen     mit        Hilfe    von passenden     Verfahren    iso  liert werden, wie     durch    Filtrieren zur Entfernung  des wenig löslichen     Hydrochinons,    Extraktion     mit          wässrigem        Alkali        zur    Entfernung der     Phenol-Produkte     und des     Überschusses    an     Chinon,

      Abdampfen des  Lösungsmittels und     Kristallisieren    des restlichen Ma  terials auf üblichem Wege.         Beispiel   <I>1</I>  500 mg von     6a-Fluor-17ss-oxy-17a7methyl-androst-          4-en-3-on    und 450 mg von     2,3-Dichlor-5,6-dicyan-          1,4-benzochinon    in 6     ml    wasserfreiem     Benzol    wurden  unter     Rückfluss        während    8 Stunden erhitzt,

       dann    die  Feststoffe durch Filtrieren entfernt und das Filtrat  in     100m1    Wasser mit 2 mg     Natriumhydroxyd    ge  schüttet. Die so erhaltene Lauge wurde mit Äther       extrahiert,    dieses wurde gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und nach Abdampfen erhielt man       ein    Produkt, welches nach     Reinigen    aus     Aceton/Hexan     das     6a-Fluor-17ss-oxy-17a-methyl-androsta-1,4-dien-          3-on    mit F=160 bis 163  C ergab:

       @.""    241,5     mit          (e=16,800)        in        Äthanol.     



  In     ähnlicher    Weise wurde unter     Verwendung    von       17a-Acetoxy-6a-fluorpregn-4-en-3,20-dion    als Aus  gangsmaterial das     17a-Acetoxy-6a-fluor-pregna-1,4-          dien-3,20-dion,    mit F = 259 bis 261  C hergestellt;  [a]     D    +     23"    -(c, 0,47     -in    Chloroform),     A"1"1    241,5     mit.          (e=15,070)        in    Äthanol.  



  <I>Beispiel 2</I>  400m,- von     21-Acetoxy-6a-fluor-11ss,17a-dioxy-          pregn-4-en-3,20-dion    und 400 mg von     2,3-Dichlor-          5,6-dicyan-1,4-benzochinon        in    4     ml    wasserfreiem,       peroxydfreiem        Dioxan    wurden unter     Rückfluss    wäh  rend 8 Stunden erhitzt;     hernach    wurde das Gemisch  in 100     ml    Wasser     mit    3 mg     Natriumcarbonat    ge  schüttet und das Produkt mit     Methylenchlorid    extra  hiert.

   Die     organische    Schicht wurde mit Wasser ge  waschen, über Natriumsulfat     getrocknet,    das     Lösungs-          mittel    unter     reduziertem    Druck abgedampft und der  Rückstand aus     Aceton/Hexan    (1 :

  2)     gereinigt.    Man  erhielt das     21-Acetoxy        6a-fluor-llss,17a-dioxypregna-          1,4-dien-3,20-dion        (6a-Fluorprednisolon-äcetat)    F =  234     bis    239  C. [a]21     +    112  (c, 0,58     in        Dioxan),          2mal   <I>242</I>     mit        (s=17,500)    in Äthanol.  



  In     ähnlicher    Weise wurden durch Reaktion des       entsprechenden        3-Oxo-d4-steroids    mit     2,3-Dichlor-          5,6-dicyan-1,4-benzochinon,    unter Verwendung von  wasserfreiem Benzol als das     inerte        Lösungsmittel,     die folgenden     Verbindungen    erzeugt:

       21-Acetoxy-          6a-fluor-17a-oxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion        (6a-          Fluorprednisolon-acetat),F=229    bis 232  C,     [a124     +  145  (c, 0,62     in        Dioxan),        .lm",    237     m,u        (e=16,980)        in     Äthanol:

   -         6a-Fluor-1        1ss,17a,21-trioxypregna-1,4-dien-3,20-          dion        (6a-Fluorprednisolon),F=209    bis 211  C, [a] D       +        97     (c, 0,31     in        Dioxan),        ?",;11241,5        mu        (e=17,080)          in    Äthanol.  



       6a-Fluor        -17a,21-dioxypregna-1,4-dien-3,11,20-          trion        (6a-Fluorprednison),        mal    237     my        (e=16,810)          in    Äthanol.  



       6a,9a-Difluor-11ss,17a,21-trioxypregna-1,4-dien-          3,20-dion        (6a,9a-Difluorprednisolon),    F = 247 bis  256  C, [a]24 + 91  (c, 0,40 in     Dioxan).     



       6a,9a-Difluor-1        lss,17a-dioxypregna-1,4-dien-3,20-          dion,    F=290 bis 301  C,     [a113    + 63  (c, 0,14 in       Dioxan).       <I>Beispiel 3</I>  500 mg von     6a-Fluor-progesteron    und 420 mg von       2;3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon    in 5     ml    was  serfreiem Benzol wurden unter     Rückfluss        während     6 Stunden erhitzt;

   das Gemisch wurde hernach in  Wasser, welches 1 g     Natriumhydroxyd    enthielt, ge  schüttet und das Produkt     mit    Äther     extrahiert.    Die  Ätherschicht wurde gewaschen, über     Natriumsulfat     getrocknet     und    unter reduziertem Druck bis zur  Trockne abgedampft; der Rückstand wurde     mit        Ace-          ton/Hexan    (1 :

   6)     gereinigt    und lieferte das     6a-Fluor-          pregna-1,4-dien-3,20-dion    in Prismen, mit F=166 bis  168  C,     4#"1    242,5     m,u        (e=16,820)    in Äthanol.  



  <I>Beispiel 4</I>  Es     wurde    reines wasserfreies     Äthylacetat    für das       im    Beispiel 3 verwendete- Benzol substituiert und ähn  liche Ergebnisse erhalten.    <I>Beispiel 5</I>  Statt dem     im    Beispiel 3 verwendeten Benzol wurde  Essigsäure verwendet, und das Gemisch bei     75     C       während    4 Stunden erhitzt, und     ähnliche        Ergebnisse     erzielt.  



  <I>Beispiel 6</I>  Das     im    Beispiel 3 verwendete Benzol wurde durch  Chlorbenzol ersetzt und das Gemisch     während    6 Stun  den bei 80  C, unter Erzielung     ähnlicher        Ergebnisse,     erhitzt.  



  <I>Beispiel 7</I>       Das        2-Chlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon    wurde  für das     im    Beispiel 3 verwendete     2,3-Dichlor-5,6-          dicyan-1,4-benzochinon    substituiert und gleiche Er  gebnisse erzielt.  



  <I>Beispiel</I>     8_     Für das im Beispiel 3 verwendete     2,3-Dichlor-          5,6-dicyan-1,4-benzochinon    wurde das     5,6-Dicyan-          1,4-benzochinon    verwendet und ähnliche     Ergebnisse     erzielt.  



  <I>Beispiel 9</I>  Das Verfahren vom Beispiel 3 wurde unter Hinzu  gabe von 25 mg von     p-Nitrophenol    zu dem Reaktions  gemisch wiederholt. 3,5     Stunden    Erhitzen genügten,  um die Reaktion zu beenden; man erhielt als Pro  dukt . das     6a-Fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dion,    mit  F=166 bis 168  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-3-oxo- d1,4-steroiden der Androstan- und Pregnan-Reihen, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 6-Fluor-3-oxo-d4-steroid mit 5,6-Dicyän-1,4-benzo- chinon oder einem Mono- oder Dichlor-Derivat *da- von; in einem inerten Lösungsmittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das 6-Fluor-3-oxo-d4-steroid mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon reagieren lässt. 2. Verfahren nach Patentanspruch; dadurch ge- kennzeichnet, dass das inerte Lösungsmittel Benzol <I>oder</I> Dioxan ist. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das inerte Lösungsmittel Äthyl- acetat, Propylacetat, Essigsäure, Chlorbenzol, Anisol oder Nitrobenzol ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Tem peratur zwischen 60 und 120 C durchführt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von p-Nitrophenol als Katalysator durchführt.