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Verfahren zur Herstellung von 17-Ketonen der Testan-und der Androstanreihe
I7-Ketone der Steroidreihe lassen sich durch oxydativen Abbau der Seitenkette von
Sterinen herstellen (Fieser and Fieser, Natural Products Related to Phenanthrene,
3. Auflage, 1949, S. 364 ff.), jedoch beträgt die Ausbeute bei diesem Verfahren
weniger als ro %.
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Auch aus 2o-Ketosteroiden hat man bereits I7-Ketosteroide auf verschiedene
Weise erhalten (Fieser an d Fieser, wie vorstehend, S.4o=ff.). DieAusbeuten sind
bei diesem Verfahren zwar besser, erreichen aber in den meisten Fällen kaum 6o °/o,
insbesondere sind die Ausbeuten häufig schlecht, wenn ungesättigte Verbindungen
als Ausgangsmaterial dienen (P. Wieland und K. Miescher, Helvetica Chimica Acta,
Bd. 32, 1949, S. 1768).
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Es wurde nun gefunden, daB man in praktisch quantitativer Ausbeute
zu I7-Ketosteroiden der Testan- und der Androstanreihe gelangt, wenn man I7-Oxy-2o-ketoxime
der Pregnan- und der Allopregnanreihe der Umlagerung nach B e c k m a n n unterwirft.
Man erhält direkt die I7-Ketone. Die Reaktion wird durch die folgenden Formeln erläutert,
in denen R die drei Kerne A, B und C des Cyclopentanopolyhydrophenanthrengerüstes
bedeutet. Möglicherweise verläuft die Reaktion über das Zwischenprodukt II, das
in i7-Stellung eine OH-Gruppe und eine Acetylaminogruppe enthält.
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Die für die Herstellung der I7-Oxy-2o-ketoxime benötigten 17-Oxy-2o-ketopregnane
oder -allopregnane sind nach Gallagher über die d"l2°)-Enolacetate (J. Biol. Chem.,
Bd. 179, 1949, S. 507; J. Am. Chem. Soc., Bd. 73, 1951, S. 184 bis 189) oder,
ausgehend von in 16, 17-Stellung ungesättigten 2o-Ketopregnanen oder -allopregnanen,
über die 16, 17-Epoxyde (Julian und Mitarb., J. Am. Chem. Soc., Bd. 72, 1949, S.
5145) durch Aufspaltung nach dem Verfahren des Patentes 932 796 leicht zugänglich.
Die Oxime werden aus den 17-Oxy-2o-ketonen in an sich bekannter Weise hergestellt.
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Sind im Steroidskelett Hydroxylgruppen vorhanden, so ist es zweckmäßig,
diese vor der Umlagerung durch Acylierung oder Verätherung zu schützen. Enthält
der Steroidrest Doppelbindungen oder ist einer der im Molekül vorhandenen Ringe
aromatisch, so wird der Reaktionsablauf hierdurch nicht gestört, d. h., ein vorübergehender
Schutz -von Doppelbindungen ist. nicht erforderlich.
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Die Beckmannsche Umlagerung der 17-Oxy-2oketoxime kann in an sich
bekannter Weise durchgeführt werden. Als Umlagerungsmittel kommen anorganische und
organische Säurechloride oder Sulfonsäurechloride, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid,
Thionylchlorid, Acetylchlorid, Benzolsulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid
in Frage. Weiterhin können auch anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure,
und organische Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, als Umlagerungsmittel verwendet
werden.
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Die Umlagerung wird vorteilhaft in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt.
Besonders zweckmäßig ist es, als Lösungsmittel Pyridin zu verwenden. Insbesondere
eignet sich eine Mischung von Phosphoroxychlorid und Pyridin für die Reaktion. Beispiel
1 Eine Lösung aus 30o mg 3ß, 17a-Dioxy-2o-keto-dbpregnen-3-acetat-2o-oxim in 3 ccm
Pyridin wird unter Eiskühlung mit einer Mischung aus 1 ccm Phosphoroxychlorid in
2 ccm Pyridin versetzt. Nach 3stündigem Stehen bei o9 wird das Reaktionsgemisch
in Eiswasser gegossen, wobei ein farbloser Niederschlag ausfällt. Er wird abfiltriert
und getrocknet. Man erhält etwa 250 mg Dehydroepiandrosteronacetat (98 °/o
der Theorie) vom Schmelzpunkt 17o9. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton
erhält man Nadeln vom F. =r71-9. Das Produkt zeigt bei der Mischprobe mit auf andere
Weise hergestelltem Dehydroepiandrosteronacetat keine Depression. Beispiel 2 5oomg3ß,
17a-Dioxy-2o-keto-allo-pregnan-3-acetat werden in 15 ccm Äthanol mit einer alkoholischen
Hydroxylaminacetatlösung aus 50o mg Hydroxylaminhydrochloridund 6oo mgNatriumacetat
3 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird eingeengt und dann in Wasser gegossen.
Das ausgeflockte Oxim wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 500M9 3 ß, 17
a-Dioxy-2o-keto-allo-pregnan-3-acetat-2o-oxim vom F. = 25o9. Nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol schmilzt das iMm bei 2569.
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Zu einer Lösung aus 300 mg Oxim in 3 ccm Pyridin wird eine
Mischung aus 1. ccm Phosphoroxychlorid in 2 ccm Pyridin unter Eiskühlung gegeben.
Nach 2stündigem Stehen bei o9 wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Eis
und 7 ccm konzentrierter Salzsäure gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther
ausgeschüttelt, die Ätherlösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen
und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand
aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 7,30 mg (90 °/o der Theorie)
Epiandrosteronacetat (3ß-Oxy-l7-ketoandrostanacetat) vom F.=94°.
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150 mg des erhaltenen Produktes werden zur Verseifung in einer Mischung
aus 4 ccm Alkohol und 1 ccm 4 0/jger Natronlauge eine Nacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Die Lösung wird darauf in Wasser gegossen und ausgeäthert. Die Ätherlösung
wird mit Wässer gewaschen, der Äther abdestilliert und der Rückstand aus wäßrigem
Alkohol umkristallisiert. Er ergibt reines Epiandrosteron (3ß-Oxy-l7-ketoandrostan)
vom F. = 1739. Die optische Drehung in Methanol beträgt +88,5'.
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Das Produkt zeigt bei der Mischprobe mit auf andere Weise hergestellten
Epiandrosteron keine Depression.
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Beispiel 3 300 mg 3 a,17 a-Dioxy-2ö-keto-pregnan-3-acetat-2ooxim
(S. Liebermann u. a.: J. biol. Chem.,Bd. 172, 1948, S. 263) werden in 3 ccm Pyridin
gelöst und unter Eiskühlung mit einer Mischung aus -1 ccm Phosphoroxychlorid in
2 ccm Pyridin versetzt. Nach 3stündigem Aufbewahren bei o9 wird das Reaktionsgemisch
in eine Mischung aus Eis und 7 ccm. konzentrierter
Salzsäure gegossen.
Das Reaktionsprodukt wird mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung mit verdünnter
Natronlauge und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird
abdestilliert und der Rückstand aus wäBrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält
200 mg 3 a-Oxy-i7-ketotestanacetat vom Schmelzpunkt 96°, welches durch Verseifen
mit alkalischer Natronlauge in das freie 3a-Oxy-i7-keto-testan mit dem Schmelzpunkt
i44° und einer optischen Drehung [a]" = iio° übergeführt wird.