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Verfahren zur Herstellung von 4 a-Methyl-3-oxo-5 a-steroiden Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4oc-Methyl-3-oxo-5a-steroiden, bei dem
man 4-Organothiomethyl-3-oxo-d 4-steroid als Ausgangsmaterial verwendet.
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Eine große Anzahl von Steroiden der genannten Gruppe ist bisher nur
in der Literatur beschrieben, aber nicht nutzbar gemacht worden, weil die bisher
bekannten Herstellungsmethoden den gestellten Anforderungen nicht genügt haben.
Steroidverbindungen der genannten Gruppe sind jedoch von Wert im Hinblick auf ihre
biologischen Eigenschaften oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von biologisch
wertvollen Verbindungen. Zum Beispiel sind 17ß-Hydroxy-4x-methylandrostan-3-on und
deren Ester wegen ihrer hohen anabolischen und androgenen Eigenschaften im Vergleich
zu Testosteron und dessen Estern bedeutungsvoll. Die genannten Stoffe sind in der
Veterinärmedizin mit Erfolg verwendbar.
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Nach dem Verfahren der Erfindung können die nachfolgend aufgeführten
4x-Methyl-3-oxo-5a-steroide hergestellt werden, welche in der Steroidtechnologie
und Steroidforschung sowie zur Herstellung von Steroidpräparaten in Form von Tabletten,
Injektionslösungen od. dgl. für die Human- und Veterinärmedizin wertvoll sind.
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1. 17ß-Hydroxy-2oc,4x-dimethylandrostan-3-on und das entsprechende
17-Acetoxy- bzw. 17-Propionoxyderivat 2. 17ß-Hydroxy-4x,6x-dimethylandrostan-3-on
und das entsprechende 17-Acetoxy- bzw. 17-Propionoxyderivat 3. 17ß-Hydroxy-4a-methyl-19-nor-androstan-3-on
4. 20-Hydroxy-4a-methyl-5a-pregnan-3-on 5. 20-Hydroxy-4x, 16x-dimethyl-5x-pregnan-3-on
6. 11 x-Hydroxy-4x-methyl-17a,20,20,21-bis-methylendioxy-5a-pregnan-3-on 7. 4x-Methyl-5oc,25-D-spirostan-3-on
B. 20,20-Äthylendioxy-17oc-hydroxy-4x-methyl-5x-pregnan-3-on Die Verbindungen 1,
2 und 3 sind. bedeutungsvol -wegen ihrer anabolischen Wirkung bei gleichzeitig minimalem
androgenem Effekt.
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Die Verbindungen 4 und 5 sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung
des entsprechenden 5cc-Pregnandions.
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Die Verbindung 5 besitzt hohe Beruhigungseigenschaften und ist wertvoll
als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Verbindungen mit diesen Eigenschaften.
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Die Verbindung 6 ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von 4-methylierten,
11-oxygenierten Derivaten mit entzündungshemmenden Eigenschaften. Die Verbindung
7 ist ein allgemeines Rohmaterial für die Herstellung von 4x-Methyl-androstanolon,
eine Verbindung, welche ein bekanntes anabohschandrogenes Agens darstellt.
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Die Verbindung 8 ist ein wertvolles Rohmaterial für die Herstellung
von oralaktiven progestationalen Mitteln, wie 4x-Methyl-17oc-acetoxypregn-l-en-3,20-dion.
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Nach dem Verfahren der Erfindung wird ein 4-Organothiomethyl-3-oxo-d
4-steroid mit einer Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetalls in flüssigem Ammoniak
in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels in an sich bekannter Weise
umgesetzt und das erhaltene Produkt in bekannter Weise, gegebenenfalls nach vorheriger
Acylierung vorhandener Hydroxylgruppen, isoliert. Das 4-Organothiomethyl-3-oxo-d
4-steroid kann durch Kondensation des entsprechenden 3-Oxo-d4-steroids mit Formaldehyd
oder Paraformaldehyd und einem Thiol in Gegenwart eines basischen Katalysators hergestellt
werden. Es ist dabei nicht wichtig, daß die 4-Organothiomethylverbindung in kristalliner
Form isoliert wird, denn das Endprodukt fällt mit ausreichendem Reinheitsgrad an
und kann infolgedessen ohne Isolierung zur Anwendung kommen.
Das
gemäß dieser Erfindung zur Anwendung kommende reduzierende Mittel kann ein Alkalimetall,
z. B. Lithium, Natrium oder Kalium, sein oder aber auch ein Erdalkalimetall, wie
Calcium. Lithium ist vorzuziehen. Eine Lösung des Metalls in flüssigem Ammoniak
wird mit einer Lösung des 4-Organothiomethyl-steroides in einem inerten, organischen
Lösungsmittel in Kontakt gebracht. Das inerte Lösungsmittel ist vorzugsweise Tetrahydrofuran.
Es können aber auch andere Lösungsmittel zur Anwendung kommen, z. B. Äther, Dioxan,
Toluol oder Gemische derselben.
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Die Reaktionsteilnehmer werden in üblicher Weise in gegenseitige Berührung
gebracht. So z. B. dadurch, daß man die Lösung des Steroides in einem inerten, organischen
Lösungsmittel der Lösung des Metalls in flüssigem Ammoniak zusetzt oder, umgekehrt,
durch Mischen der Steroidlösung mit dem Ammoniak, Erhitzen am Rückflußkühler, Lösen
des Metalls unter Verwendung eines Soxhlets oder ähnlichen Extraktionsapparates,
bis die blaue Farbe im Reaktionsgemisch bestehenbleibt. Die blaue, auf einen Überschuß
des Metalls hinweisende Farbe wird vorzugsweise durch Zugabe von festem Ammoniumchlorid
beseitigt. Das Produkt wird auf bekanntem Wege isoliert, z. B. durch Verdampfenlassen
des Ammoniaks und Extrahieren oder Ausfällen des Steroides.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung kann auf 4-Organothiomethyl-3-oxo-d
4-derivate des Androstans, Pregnans, Sitostans, Ergostans, Stigmastans, Cholestans
und Spirostans und ihre 19-nor- und n-homo-Analoge angewendet werden.
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Die nachfolgend genannten Gruppen stören im allgemeinen das erfindungsgemäße
Verfahren nicht. Hydroxy- oder Alkoxygruppen, im besonderen in 11-, 17-, 20- und
21-Stellung.
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Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylgruppen
in 1-, 2-, 6-, 7-, 9-, 11-, 14-, 16- und 17-Stellung.
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Ketalgruppen, insbesondere Äthylendioxy- oder Trimethylendioxygruppen,
in 11-, 17- und 20-Stellung; Bismethylendioxygruppen in 17a,20,21-Stellung, und
Dialkylmethylendioxygruppen in 16oc,17-Stellung.
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Oxogruppen, insbesondere in 11-, 17- und 20-Stellung, stören das Verfahren
gemäß der Erfindung nicht, sofern das Alkalimetall in Überschuß vorliegt. Solche
Oxogruppen können jedoch durch das Reagens zum entsprechenden Hydroxyderivat reduziert
werden, es sei denn, sie sind durch die Bildung eines stabilen Derivates, z. B.
eines Ketals, geschützt.
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Veresterte Hydroxylgruppen, insbesondere in 11-, 17-, 20- und 21-Stellung,
stören das erfindungsgemäße Verfahren ebenfalls nicht, a-Ketole und veresterte a-Ketole
bilden dabei eine Ausnahme. Es kann jedoch eine Hydrolyse der Estergruppe eintreten.
Die sich ergebende Hydroxyverbindung kann durch Veresterung in einen Ester rückgeführt
werden.
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Doppelbindungen, welche nicht mit dem 3-Oxo-44-System oder mit anderen
Doppelbindungen oder Oxogruppen konjugiert sind, im besonderen isolierte Doppelbindungen
in 7 (8)- und 9 (11)-Stellung stören das erfindungsgemäße Verfahren ebenfalls nicht.
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Bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf 4-Organothiomethyl-3-oxo-d
4-derivate, die zusätzlich durch Hydroxylgruppen substituiert sind, wurde festgestellt,
daß die Isolierung des gebildeten 4,5oc-Dihydroxy-4a-methyl-3-oxo-derivates durch
Acylierung des gesamten Reduktionsproduktes erleichtert wird. Das Verfahrensprodukt
wird dann als Acylderivat isoliert.
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Beispiel 1 5 g 4-Phenylthiomethyltestosteron in 100 ml reinem, trockenem
Tetrahydrofuran werden zu einer durchgerührten Lösung von 0,53 g Lithium in 500
ml zurückfließendem flüssigem Ammoniak zugegeben. Die Zugabe erfolgt in einem Kessel,
der gegenüber der atmosphärischen Feuchtigkeit abgeschlossen ist. Die Mischung wird
2 Minuten gerührt, sodann mit einer ausreichenden Menge feingepulverten Ammoniumchlorides
behandelt, um die blaue Farbe zu beseitigen. Man läßt das Ammoniak verdampfen. Der
Rückstand wird mit Wasser und Chloroform behandelt. Die Chloroformschicht wird gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Essigsäureanhydrid und
5 ml Pyridin 1/2 Stunde auf dem Dampfbad behandelt. Schließlich wird die Mischung
mit Wasser geschüttelt und das Produkt mit Äther isoliert. Die ätherische Lösung
wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, bis neutrale
Reaktion vorliegt, sodann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol
gereinigt. Man erhält 17ß-Acetoxy-4a-methylandrostan-3-on eines Smp. von 182 bis
184° C, [a]o' + 8°
(c 0,14 in Chloroform). Beispiel 2 Es wird wie im Beispiel
1 verfahren, jedoch werden an Stelle von Lithium 1,75 g Natrium verwendet. Das Ergebnis
entspricht dem des Beispiels 1.
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Beispiel 3 An Stelle des Lithiums nach Beispiel 1 werden 3 g Kalium
verwendet. Das Ergebnis entspricht dem Beispiel 1.
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Beispiel 4 An Stelle von Lithium werden 1,72 g Calcium verwendet.
Das Ergebnis entspricht dem Beispiel 1. Beispiel 5 2x-Methyl-4-phenylthiomethyltestosteron,
mit Lithium in flüssigem Ammoniak nach Beispiel 1 umgesetzt, ergibt 17ß-Acetoxy-2cc,4a-dimethylandrostan-3-on,
Nadeln bei Kristallisation aus Methanol, Smp. 170 bis 171' C, [a]
ö -f- 17' (c 0,46 in Chloroform), v.ax 1734, 1710 cm-1 in Tetrachlorkohlenstoff.
Beispiel 6 Das Verfahren nach Beispie15 wird wiederholt. An Stelle von Essigsäureanhydrid
wird jedoch Propionsäureanhydrid verwendet. Das Verfahrensprodukt ist 17ß-Propionoxy-2a,
4a-dimethylandrostan-3-on in Form von aus Methanol kristallisierenden Nadeln eines
Smp. von 142 bis 143° C, vnzax 1735, 1713 cm-' im Tetrachlorkohlenstoff. Beispiel
7 6a-Methyl-4-phenylthiomethyltestosteron, umgesetzt mit Lithium in flüssigem Ammoniak
nach Beispiel 1, ergibt 17ß-Acetoxy-4a, 6a-dimethylandrostan-3-on, Smp. 160 bis
163' C, [a] o' -20' (c 0,54 in Chloroform).
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17 ß -Propionoxy - 4x, 6a - dimethylandrostan - 3 - on, analog der
Acetoxyverbindung hergestellt, besitzt als Flocken, aus wäßrigem Methanol kristallisiert,
einen
Smp. von 125 bis 128' C, [x]'0' -23' (c 0,31
in Chloroform).
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Beispiel 8 4-Phenylthiomethyl-D-homo-testosteron, umgesetzt mit Lithium
in flüssigem Ammoniak gemäß Beispiel 1, ergibt 17ß-Acetoxy-4x-methyl-D-homo-androstan-3-on.
Beispiel. 9 4-Phenylthiomethyl-19-nor-testosteron, behandelt nach Beispiell (jedoch
unter Auslassung der am Schluß stattfindenden Acetylierung), ergibt 17ß-Hydroxy-4a-methyl-19-nor-androstan-3-on
(17ß-Hydroxy-4x-methyl-5cx-oestran-3-on), aus Aceton-Hexan (1 : 4) kristallisierte
Nadeln eines Smp. von 160 bis 161 ° C, [x] ö` -f- 31 ° (c 0,19 in Chloroform). Beispiel
10 2 g 17ß-Hydroxy-17x-methyl-4-phenylthiomethylandrost-4-en-3-on in 100 ml reinem
Tetrahydrofuran werden zu einer aufgerührten Lösung von 0,25g Lithium in 250 ml
rückfließendem flüssigem Ammoniak gegeben. Festes Ammoniumchlorid wird zugegeben,
um die blaue Farbe zu beseitigen. Das Ammoniak wird verdampft. Wasser und Chloroform
werden zugegeben. Die Chloroformschicht wird gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol (70"/,) gereinigt. Man erhält 17ß-Hydroxy-4x,17x-dimethylandrostan-3-on
in Foim von Nadeln eines Smp. von 154 bis 156° C, vm,4@ 3480, 1702 cm-' in flüssigem
Paraffin. Beispiel 11 4-Phenylthiomethyl-25D-spirost-4-en-3-on, umgesetzt mit Lithium
in flüssigem Ammoniak gemäß Beispiel 10, ergibt 4a-Methyl-5x,25D-spirostan-3-on,
kristallisiert aus Aceton-Hexan (1 : 4), in Form von Plättchen eines Smp. 216 bis
218' C, [x] ö -25'
(c 0,54 in Chloroform). Beispiel 12 4-(p-Tolylthiomethyl)-25D-spirost-4-on,
Smp. 164 bis 166° C, [ex]2D,1 -I- 9° (c 0,53 in Chloroform), Amax 228 m,u (s = 11745)
und 254 mu (s = 15860) in Äthanol, hergestellt durch Kondensation von 25D-Spirost-4-en-3-on,
Formaldehyd und Toluolp-thiol in Gegenwart von Triäthylamin als Katalysator, gereinigt
aus Äthanol, wird nach Beispiel 10 behandelt. Man erhält 4x-Methyl-5a,25D-spirostan-3-on
aus Aceton-Hexan (1 : 4) in Form von Plättchen eines Smp. von 216 bis
218' C. Der Schmelzpunkt wird nicht gedrückt bei Vermischung mit einer Probe,
hergestellt nach Beispiel 11. Beispiel 13 4-(n-Butylthiomethyl)-testosteron wird
mit Lithium in flüssigem Ammoniak gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 17ß-Acetoxy-4%-methylandrostan-3-on,
Smp. 182 bis 184° C.
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Beispiel 14 4-Cyclohexylthiomethyltestosteron wird mit Lithium in
flüssigem Ammoniak gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 17ß-Acetoxy-4x-methylandrostan-3-on,
Smp. 182 bis 184° C. Beispiel 15 4-(ß-Hydroxyäthylthiomethyl)-testosteron wird mit
Lithium in flüssigem Ammoniak gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 17ß-Acetoxy-4x-methylandrostan-3-on
eines Smp. 182 bis 184° C.
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Beispiel 16 5 g 4-Phenylthiomethylprogesteron in 100 ml Tetrahydrofuran
werden mit 0,53 g Lithium in 500 ml flüssigen Ammoniaks gemäß Beispiel l behandelt.
Das Reaktionsprodukt ist 20e-Hydroxy-4x-methyl-5a-pregnan-3-on, aus Hexan in Form
von seidigen Nadeln abgeschieden, mit einem Smp. 168 bis 171' C, vmaz 3410
und 1704 cm-' in flüssigem Paraffin. Beispiel 17 4 - Phenylthiomethylandrost - 4
- en - 3,17 - dion, behandelt nach Beispiel 1, ergibt 17ß-Acetoxy-4x-methylandrostan-3-on,
Smp. 177 bis 179° C, identisch mit der Probe, hergestellt nach Beispiel 1 Beispiel
18 16x - Methyl - 4 - phenylthiomethylprogesteron, behandelt nach Beispiel
16, ergibt 20e-Hydroxy-4x, 16x-dimethyl-5x-pregnan-3-on, aus Hexan kristallisiert
in Form von Nadeln, Smp. 190 bis l92° C, vmax 3400, 1700 cm-' in flüssigem
Paraffin. Beispiel 19 17a,20,20,21-Bismethylendioxy-4-phenylthiomethylpregn-4-en-3,11-dion,
behandelt nach Beispiel 10, ergibt l lx-Hydroxy-17x, 20, 20, 21-bismethylendioxy-4x-methyl-5a-pregnan-3-on,
welches aus Chloroform-Äthanol (1:4) in Form von Nadeln eines Smp. 261 bis
263' C (Zersetzung) isoliert wird, [x]-" -113' (c 0,25 in Chloroform),
%"", 3450 und 1696 cm-' in flüssigem Paraffin.
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Beispiel 20 5 g 20,20-Äthylendioxy-17x-hydroxy-4-(p-tolylthiomethyl)-pregn-4-en-3-on
[hergestellt durch Kondensation von 20,20-Äthylendioxy-17x-hydroxypregn-4-en-3-on
mit Toluol-p-thiol und Formaldehyd in Gegenwart von Tiiäthylamin als Katalysator
und gereinigt aus wäßrigem Methanol, Smp. 158 bis 159° C, [x]D + 73° (c 1,18
in Chloroform), Amax 227 mu (E = 11390) und 254,5 mA (a = 14300)] in 100
ml reinem trockenem Tetrahydrofuran werden bei mindestens -40° C gerührt. Es wird
tropfenweise eine Lösung von 1 g Lithium in 500 ml flüssigen Ammoniaks zugesetzt,
bis die blaue Färbung im Reaktionsgemisch bestehenbleibt. Nach vollendeter Zugabe
wird feingepulvertes Ammoniumchlorid zugesetzt. Man läßt den Ammoniak verdampfen.
Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Die Verdampfung
des organischen Lösungsmittels ergibt einen gummiartigen Rückstand, welcher durch
Kristallisation aus wäßrigem Methanol (80 °/o), enthaltend einen Tropfen Pyridin,
20,20-Äthylendioxy-17a-hydroxy-4x-methyl-5x-pregnan-3-on ergibt. Das Produkt liegt
vor in Form von verfilzten Nadeln eines Smp. 223 bis 225° C, [x]ö -10° (c 1,00 in
Chloroform), vmax 3430, 1695 cm-' in flüssigem Paraffin.
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Beispiel 21 4-Phenylthiomethylergosta-4,7,22-trien-3-on wird nach
Beispiel 1 behandelt. Es wird besondere
Sorgfalt auf die
Entfernung von Feuchtigkeit aufgewendet. Das Produkt ist 4oc-Methyl-5a-ergosta-7,22-dien-3-on.