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Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-d 4-3-ketosteroiden Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-,_14-3-ketosteroidverbindungen
aus 44-3-Ketosteroidverbindungen.
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Es ist bereits ein Verfahren bekannt, bei dem ein 44-3-Ketosteroid
(1) in ein 4,5-Epoxy-3-ketosteroid (11) umgewandelt werden kann, das dann mit Salzsäure
unter Bildung eines 4-Chlor-44-3-ketosteroids (111) umgesetzt wird, wie das aus
den folgenden Umsetzungsgleichungen hervorgeht:
Erfindungsgemäß wird demgegenüber eine Lösung eines 44-3-Ketosteroids in einem organischen
basischen Lösungsmittel direkt mit Sulfurylchlorid unter Bildung des entsprechenden
4-Chlor--,14-3-ketosteroids umgesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht demzufolge
nur aus einer einzigen Umsetzungsstufe, während das bekannte Verfahren aus zwei
Umsetzungsstufen besteht. Überdies werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verbesserte
Ausbeuten gegenüber dem bekannten Verfahren erhalten. Die erfindungsgemäß herstellbaren
Verbindungen sind auch von Verfärbungen frei, weil die Umsetzung unter milden Bedingungen
durchgeführt wird. Die im Ausgangsmaterial enthaltene Estergruppe erleidet ferner
keine hydrolytische Spaltung.
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Zu den 44-3-Ketosteroidverbindungen, die für das erfindungsgemäße
Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet werden können, gehören neben Testosteror.-propionat
Testosteronacetat, Progesteron, 44-Androsten-3,17-dion, Cholestenon, 19-Nortestosteronacetat
und Desoxycorticosteronacetat. Aus diesen angegebenen Verbindungen können die entsprechenden
4-Chlor-A4-3-ketosteroidverbindungen in guter Ausbeute hergestellt werden, und zwar
z. B. 4-Chlortestosteronacetat und -propionat, 4-Chlorprogesteron, 4-Chlor-4 4-androsten-3,17-dion.
4-Chlorcholestenon und 4-Chlordesoxycorticosteron.
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Als organische basische Lösungsmittel werden Pyridin, Dimethylanilin
und Gemische davon vorzugsweise verwendet. Die Umsetzung zwischen dem gelösten 44-3-Ketosteroid
und dem Sulfurylchlorid kann vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie bei einer
Temperatur von 10 bis 25° C, und unter mäßigem Rühren erfolgen.
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Von den erfindungsgemäß herstellbaren Produkten sind 4-Chlortestosteron
und dessen Derivate für medizinische Zwecke besonders geeignet, weil sie eine starke
anabolische Wirksamkeit und eine im Vergleich zu Testosteron und dessen Derivaten
verringerte androgene Wirksamkeit besitzen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher
erläutert.
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Beispiel 1 10g Testosteronpropionat wurden in l00 ccm wasserfreiem
Pyridin gelöst (das zuvor mit Kaliumhydroxyd behandelt worden war). Die Lösung wurde
gerührt und auf einer Temperatur von 20 bis 25° C gehalten, während innerhalb von
5 Minuten 5 ccm frisch destilliertes Sulfurylchlorid tropfenweise zugesetzt
wurden.
Es wurde noch weitere 30 Minuten gerührt, wobei die Umsetzung beendet wurde. Das
Umsetzungsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht
wurde mit 10°/oiger Salzsäure, einer 5°/jgen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat
und nochmals mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Dann wurde der Äther abdestilliert. Dabei kristallisierte die zurückbleibende Masse
aus. Nach dem Umkristaltisieren des zurückgebliebenen kristallinen Materials aus
Methanol wurden 9,1g 4-Chlortestosteronpropionat mit einem Schmelzpunkt von 156
bis 160° C erhalten. Diese Ausbeute betrug 82,5 °/o. Durch weiteres Umkristallisieren
aus Methanol wurde reines 4-Chlortestosteronpropionat erhalten, Schmelzpunkt
161 bis 163° C; @,mH 0x = 255 m #L; log e == 4,10: [-x] ö = -f-102°
(c = 1,00 in Dioxan).
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Beispiel 2 Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 10g
Testosteronpropionat umgesetzt, an Stelle von Pyridin wurden jedoch 100 ccm Dimethylanilin
verwendet. Dabei wurden 8,3 g 4-Chlortestosteronpropionat mit einem Schmelzpunkt
von 155 bis 159° C erhalten. Die Ausbeute betrug 75,3 °/o. Beispiel 3 Eine Lösung
von 2 g Testosteronacetat in 200 ccm Pyridin wurde mit 0,9 ccm Sulfurylchlorid umgesetzt,
worauf das Umsetzungsgemisch nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet
wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 1,96 g 4-Chlortestosteronacetat
mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 227` C erhalten. Die Ausbeute betrug 87,6°/o.
Nach weiterem Umkristallisieren aus Methanol wurde reines 4-Chlortestosteronacetat
erhalten. Schmelzpunkt 227 bis 230° C; ime °x = 255 m#t; log e == 4,13: [x]ö = +12l°
(c= 1,00 in Dioxan).
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Beispiel 4 Eine Lösung von 2 g Progesteron in 20 ccm Pyridin wurde
mit 1,1 ccm Sulfurylchlorid umgesetzt, worauf das Umsetzungsgemisch nach dem im
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet wurde. Nach dem Umkristallisieren
aus Methanol wurden 1,5 g 4-Chlorprogesteron mit einem Schmelzpunkt von 212 bis
217° C erhalten. Die Ausbeute betrug 67,6"/,. Nach weiterem Umkristallisieren aus
Methanol wurde reines 4-Chlorprogesteron erhalten. Schmelzpunkt 217 bis 219° C;
AmäX"x = 255 m@,; log E = 4,12; [x]@' _ =201 ° (c = 1,00 in Dioxan).
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Beispiel 5 Eine Lösung von 2 g d'-Androsten-3,17-dion in 20 ccm Pyridin
wurde mit 1,2 ccm Sulfurylchlorid umgesetzt, worauf das Umsetzungsgemisch nach dem
im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet wurde. Nach dem Umkristallisieren
aus Methanol wurden 1,72 g 4-Chlor-d'-androsten-3,17-dion mit einem Schmelzpunkt
von 179 bis 183° C erhalten. Die Ausbeute betrug 76,6 °/o. Nach dem weiteren Umkristallisieren
aus Methanol wurde reines 4-Chlor-4'-androsten-3,17-dion erhalten. Schmelzpunkt
182 bis 184'- C; amHOx = 255mu: log E = 4,12; [-#]ö = -l99° (c = 1,00 in Dioxan).
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Beispiel 6 Eine Lösung von 2 g Cholestenon in 20 ccm Pyridin wurde
mit 0,9 ccm Sulfurylchlorid umgesetzt, worauf das Umsetzungsgemisch nach dem im
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet wurde. Nach dem Umkristallisieren
aus einem Äther-Methanol-Gemisch wurden 1,44 g 4-Chlorcholestenon mit einem Schmelzpunkt
von 117 bis 122- C erhalten. Die Ausbeute betrug 66,1 °/o. Nach dem weiteren
Umkristallisieren wurde reines 4-Chlorcholestenon erhalten. Schmelzpunkt 125 bis
126,5° C; ),m" a," = 255 mu" log = 4,14; [x]@° _ -100 (c = 1,00 in Dioxan).
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Beispiel 7 Eine Lösung von 2 g Desoxycorticosteronacetat in 20 ccm
Pyridin wurde mit 1 ccm Sulfurylchlorid umgesetzt, worauf das Umsetzungsgemisch
nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet wurde. Nach dem Umkristallisieren
aus Methanol wurden 1,4 g 4-Chlordesoxycorticosteronacetat mit einem Schmelzpunkt
von 178 bis 182° C erhalten. Die Ausbeute betrug 64,211,7.. Nach weiterem Umkristallisieren
wurde reines 4-Chlordesoxycorticosteronacetat erhalten. Schmelzpunkt 182
bis 184,5- C; CH OH = 155 ma: log F = 4,12: [1]ä = -190- (c = 1,00 in Dioxan).
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Beispiel 8 Eine Lösung von 1 g 19-Nortestosteronacetat in 10 ccm Pyridin
wurde mit 0,6 ccm Sulfurylchlorid umgesetzt und das erhaltene Umsetzungsgemisch
nach den im vorstehenden Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Nach
dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 0,76 g 4-Ch[or-19-nortestosteronacetat
mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 165` C erhalten. Die Ausbeute betrug 69°/0. Nach
weiterem Umkristallisieren wurde reines 4-Chlor-l9-nortestosteronacetat erhalten;
Schmelzpunkt 168 bis 170° C; #,mx o' = 255 mEi: log e = 4,14; [-\]ö o = _78-
(c = 0,9 in Dioxan).