DE1618977B1 - Nitro¦stratriene und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Nitro¦stratriene und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1618977B1
DE1618977B1 DE1967S0112800 DES0112800A DE1618977B1 DE 1618977 B1 DE1618977 B1 DE 1618977B1 DE 1967S0112800 DE1967S0112800 DE 1967S0112800 DE S0112800 A DES0112800 A DE S0112800A DE 1618977 B1 DE1618977 B1 DE 1618977B1
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methoxy
diol
estratriene
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DE1967S0112800
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Alberto Consonni
Bianca Patelli
Roberto Sciaky
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Pfizer Italia SRL
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Farmaceutici Italia SpA
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Description

RO
worin R Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen cycloaliphatischen Rest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R' Wasserstoff, einen Mono- oder Dicarbonsäure- oder cycloaliphatischen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.und R" Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und OR' und R" zusammen 0 sein können.
2. Verfahren zur Herstellung von Nitroöstratrienen der allgemeinen Formel
OR'
RO
worin R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen cycloaliphatischen Rest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom, einen Mono- oder Dicarbonsäure- oder cycloaliphatischen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und OR' und R" zusammen 0 sein können, dadurch gekennzeich-
RO
worin R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem geeigneten Nitriermittel bei einer Temperatur von —40° C bis Raumtemperatur umgesetzt und darauf das Nitrosteroid abgetrennt wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Nitroöstratriene und ein Verfahren zu deren Herstellung. Diese 9a-Hydroxy-ll/S-nitro-l,3,5(10)-östratriene entsprechen der allgemeinen Formel
OR'
RO
worin R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls. substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom, einen Mono- oder Dicarbonsäure- oder cycloaliphatischen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und OR' und R" zusammen 0 bedeuten können. Die Verbindungen nach der Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das auf Steroide angewendet werden kann, die in ihrem Molekül den Ring A aufweisen, der aromatisch und durch eine aktivierte Gruppe substituiert ist, und darüber hinaus eine Doppelbindung in Stellung 9(11).
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
OR'
RO
worin R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen, die in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diisopropyläther, Dioxan, Diäthylather, Äthylacetat und Nitromethan, gelöst ist, mit einem Nitriermittel, wie rauchender Salpetersäure und Stickstoffdioxyd, bei einer Temperatur von —40° C bis Raumtemperatur in einer wasserfreien Atmosphäre zur Umsetzung gebracht wird. Sie wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Diäthylather und Benzol, extrahiert, die Extrakte werden durch Zusatz von Natriumbicarbonat neutralisiert, und sodann wird das Nitrohydroxysteroid durch Kristallisation oder Chromatographie abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine interessante östrogene, antigonadotrope und antiovulatorische Aktivität und sind insbesondere dann wirksam, wenn sie oral verabreicht werden.
Die östrogene Aktivität wurde an weiblichen Ratten, die wenigstens 10 Tage vor der Behandlung oophorekdarin, tomisiert worden waren und eine Diöstrusabscheidung zeigten, geprüft. Die Verbindung wurde in einer einzigen Dosis entweder subkutan oder oral verabreicht. Die vaginalen Abscheidungen wurden während der folgenden 2 Tage kontrolliert und gemäß Allen und D ο i s y klassifiziert.
Die minimale wirksame Dosis (MED) stellt die Menge der Verbindung dar, die notwendig ist, um in zwei von drei Tieren einen Proöstrus oder in einem von zwei Tieren einen Ostrus herbeizuführen.
Die antiovulatorische Aktivität wurde bei weiblichen Ratten geprüft, die einen regelmäßigen östruszyklus hatten, der wenigstens an fünfzehn aufeinanderfolgenden Tagen kontrolliert wurde. Die Verbindung wurde subkutan oder oral einmal täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem letzten Metöstrus, verabreicht. Der linke und der rechte Eierstock wurden am 4. bzw. 5. Tag entfernt. Die Eileiter wurden getrennt und nach Anwesenheit von Eiern untersucht.
Die effektive Dosis50 stellt die Menge der Verbindung dar, die notwendig ist, um die Ovulation bei 50% der behandelten Tiere zu verhindern.
Die antigonadotrope Aktivität wurde an parabiotischen Ratten (kastrierte Männchen — gesunde Weibchen) geprüft. Die Verbindung wurde subkutan oder oral während zehn aufeinanderfolgenden Tagen den Männchen verabreicht.
Die effektive Dosisso stellt die Menge der Verbindung dar, die notwendig ist, um eine 50%ige Hemmung des Eierstockgewichtes beim Weibchen der unbehandelten Kontrolltiere herbeizuführen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in drei Gruppen geteilt gemäß ihrer chemischen Struktur und ihrer pharmakologischen Wirksamkeiten im Vergleich mit der Wirksamkeit von östradiol, östron und 17a-Äthinyl-östradiol. Diese Resultate sind in der Tabelle angegeben.
Verbindung
östrogene
Aktivität
MED
subkutan oral
Antiovulatorische
Aktivität
ED50 fig/Tier
subkutan
oral
Antigonadotrope
Aktivität
ED50 μg/Tier
subkutan oral
l,3,5(10)-östratrien-3,17,S-diol (östradiol)
ll/3-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3,9a,17/9-triol
3-Methoxy-lli3-nitro-l,3,5(10)-östratrien-9a,17jÖ-diol
3-Methoxy-ll/S-nitro-l,3,5(10)-östratrien-9a,17jS-diol-17-acetat
l,3,5(10)-östratrien-3-ol-17-on (östron)
ll/3-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3,9a-diol-17-on
3-Methoxy-ll|S-nitro-l,3,5(10)-östrätrien-9a-ol-17-on
3-Acetoxy-llj8-nitro-l,3,5(10)-östratrien-9a-ol-17-on
(±)-3-Methoxy-ll/S-nitro-l,3,5(10)-östratrien-9a-ol-17-on
3-Cyclopentoxy-lljS-nitro-l,3,5(10)-östratrien-9a-ol-17-on 0,1
30
0,1
3
10
30
30
1
1
10
1
3
10
3
1
3
10
5
10
6
20
50
40
>30
>30
>100
4
9
6
60
30
0,01
0,6
0,3
0,4
0,05
0,4
2,1
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß 3-Methoxy-Hp' - nitro - 1,2,5(10) - östratrien - 9α,Πβ - diol und 3 - Methoxy - 1 l/i - nitro - 1,3,5(10) - östratrien-9a,17/i-diol-17-acetat eine östrogene Aktivität besitzen, die fast dreißigmal höher ist als jene der Standardverbindung l,3,5(10)-östratrien-3,17p'-diol. Die antiovulatorische Aktivität dieser beiden Verbindungen ist, wenn sie subkutan verabreicht werden, ähnlich der der Standardverbindung, während sie wenigstens sechs- bis zehnmal höher ist, wenn sie oral verabreicht werden.
Unter diesen östronderivaten zeigen 11/j-Nitro-1,3,5(10) - östratrien - 3,9a - diol - 17 - on, 3 - Methoxy-1 Iß - nitro -1.3,5(10) - östratrien - 9a - öl - 17 - on und (±) - 3 - Methoxy - Π β - nitro - 1,3,5(10) - östratrien-9a-ol-17-on eine sehr interessante Aktivität sowohl bei oraler als auch bei subkutaner Verabreichung. Es sei hervorgehoben, daß natürliche Verbindungen (östron und östradiol), die keinen Alkylrest in Stellung 17 aufweisen, keine bemerkenswerte Wirksamkeit bei oraler Verabreichung besitzen.
Die antiovulatorische Aktivität dieser Verbindun-
gen ist, wenn sie oral verabreicht werden,, zwei- bis zwanzigmal höher als jene von östron. Es sollte in Betracht gezogen werden, daß 3-Acetoxy-ll/?-nitro-1,3,5(10) - östratrien - 9a - öl - 17 - on bei oraler Verabreichung eine antiovulatorische Aktivität zeigt, die wenigstens fünfzehnmal höher als jene von östron ist, während seine östrogene Aktivität bei oraler Verabreichung ähnlich der der Standardverbindung ist.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
3-Methoxy-l l^-nitro-l,3,5(10)-östratrien-
9a-,17/?-diol-17-acetat
Zu 1,8g 3-Methoxy-1,3,5(10),9(lI)-östratetraen-17/3-ol-acetat, gelöst in 80 ml wasserfreiem Diäthyläther, werden bei einer Temperatur von 0°C unter Rühren 12 ml rauchende Salpetersäure (Dichte 1,52) zugesetzt. Die Mischung wird während 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wird. Dann wird Eis zugesetzt und darauf dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser, einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die Lösung wird sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel nach Filtrieren destilliert. Ein Rückstand von 2,2 g wird gesammelt, der aus Diäthyläther umkristallisiert wird, wobei 1 g 3 - Methoxy - 11/? - nitro - 1,3,5(10) -■ östratrien- 9a,Ylß - diol - 17 - acetat erhalten wird, Fp. 180 bis 182°C, [α]Γ = -49° (aus Chloroform).
35
Beispiel 2
3-n-Butoxy-ll/S-nitro-l,3,5(10)-östratrien-9a,17£-diol-17-acetat
Das Verfahren wird, wie oben beschrieben, durchgeführt, wobei als Ausgangsmaterial 3-n-Butoxyl,3,5(10),9(l 1) - östratetraen - Ylβ - öl - acetat verwendet wird. Durch Kristallisation aus Äthyläther wird 3 - η - Butoxy - 11/3 - nitro - 1,3,5(10) - östratrien-9a,17/S-diol-17-acetat erhalten; Fp. 165 bis 167°C.
Beispiel 3
3-Methoxy-ll/S-nitro-l,3,5(10)-östratrien-9a-ol-17-on
Zu Ig 3 - Methoxy - l,3,5(10),9(ll) - östratetraen-17-on, gelöst in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther, werden bei einer Temperatur von 0°C 6 ml rauchende Salpetersäure (Dichte 1,52ν ■ -~tzt. Die Mischung wird bei 0°C gehalten und „anrend 30 Minuten gerührt, dann mit Eiswasser verdünnt und sodann das Steroid mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Petroläther kristallisiert, wobei 3 - Methoxy - 11/? - nitro - 1,3,5(10) - östratrien- 9a -öl -17 -on erhalten wird, Fp. 218 bis 221° C; [a]f?° = +32° (aus Chloroform).
Beispiel 4
3-Cyclopentoxy-ll/9-nitro-l,3,5(10)-östratrien-9a-ol-17-on
Das Verfahren wird, wie oben beschrieben, durchgeführt, wobei als Ausgangsmaterial 3-Zyklopentoxyl,3,5(10),9(ll) - Östratetraen -17 - on verwendet wird. Aus Aceton/Diäthyläther wird 3 - Zyklopentoxy-11/?- nitro -1,3,5(10) - östratrien - 9a - öl -17 - on kristallisiert, das bei 218 bis 223°C schmilzt; ^max228 und 277 ταμ; ε2ΊΊ = 1,540; \_α~\Γ = +27° (Chloroform).
Beispiel 5
3-Methoxy-ll/S-nitro-l,3,5(10)-östratrien-9a,17/S-diol
Einer Lösung von 480 mg 3 - Methoxyl,3,5(10),9(l I)-östratetraen-17/?-öl in 25 ml wasserfreiem Diäthyläther, die bei —5° C gehalten wird, werden unter Rühren 3 ml rauchende Salpetersäure (Dichte 1,52) zugesetzt. Die Temperatur wird bei 0°C gehalten, die Lösung während 20 Minuten gerührt, mit Wasser und Eis verdünnt und sodann das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. 3 - Methoxy -1 Ij? - nitro -1,3,5(10) - östratrien-9a,17/?-diol scheidet sich nicht als kristalline Verbindung ab, fällt jedoch aus Petroläther als Schaum aus, der bei Behandlung mit Essigsäureanhydrid das entsprechende 17-Acetat ergibt, das.die Eigenschaften der Verbindung nach Beispiel 1 besitzt.
Beispiel 6
3-Acetoxy-ll/3-nitro-l,3,5(10)-östratrien-9a-ol-17-on
Einer Lösung von 2 g 3-Acetoxy-l,3,5(10), 9(ll)-östratetraen-17-on in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther werden bei einer Temperatur von 0°C unter Rühren 15 ml rauchende Salpetersäure (Dichte 1,52) zugesetzt. Die Temperatur wird bei 0° C gehalten. Nach Zusatz der Säure wird die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit Wasser und Eis verdünnt und das Steroid mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Schichten werden zusammen gesammelt, mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Aceton/Diäthyläther 3 - Acetoxy - 11/? - nitro -1,3,5(10) - östratrien-9a-ol-17-on, das bei 228 bis 235° C schmilzt. Nach Umkristallisieren der Verbindung aus Aceton/Diäthyläther steigt der Schmelzpunkt auf 235 bis 2380C; [α]Γ = +34° (CHCl3); Λ§£=0Η= 268ηΐμ; e = 800.
Beispiel7
1 l/S-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3,9a-diol-l 7-on
Das Verfahren wird, wie oben beschrieben, durchgeführt, wobei als Ausgangsmaterial 3-Hydroxy-1,3,5(10), 9(ll)-östratetraen-17-on verwendet wird. llß-Nitroi,3,5(10)-östratrien-3,9a-diol-17-on schmilzt bei 225 bis 228°C; äSg»0H = 276 ηιμ; ε = 2580. λ %eHnsd?pHu„kt = 283 ΐημ; e = 2250.
Beispiel 8
11 /J-Nitro-1,3,5(10)-östratrien-3,9a-17/J-triol-3,17-diacetat
Das Verfahren wird, wie oben beschrieben, durchgeführt, wobei als Ausgangsmaterial 3,17/?-Diol-l,3, 5(10),9(ll)-östratetraen-3,17-diacetat verwendet wird. Es wird ll/?-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3,9a,17ß-triol-3,17-diacetat erhalten, Fp. 215 bis 218°C.
Beispiel 9
ll/i-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3,9a-17/Mriol
Das Verfahren wird, wie oben beschrieben, durchgeführt, wobei als Ausgangsmaterial 1,3,5(10), 9(ll)-östratetraen-3,17/3-diol verwendet wird.
Die erhaltene Verbindung ll/S-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3,9a,17/S-triol kristallisiert nicht, scheidet sich jedoch als Schaum ab, aus welchem durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur über Nacht das entsprechende 3,17-Diacetat erhalten wird, das die Eigenschaften der Verbindung nach Beispiel 8 aufweist.
Beispiel 10
3-Methoxy-ll,i-nitro-l,3,5(10)-östratrien-
9a, 17p'-diol-l 7-hexanoat
Das Verfahren wird, wie oben beschrieben, durchgeführt, wobei jedoch als Ausgangsmaterial 3-Methoxyl,3,5(10),9(ll) - östratetraen - 17/3 - öl - hexanoat verwendet wird. Es wird 3-Methoxy-ll/^-nitro-l,3, 5(10)-östratrien^e^nß-diol-17-hexanoat erhalten; F. 140 bis 1450C.
Beispiel 11
(± )-3-Methoxy-l 1/3-nitro-l ,3,5(10)-östratrien-9a-ol-17-on
Das Verfahren wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, durchgeführt, wobei als Ausgangsmaterial (± )-3-Methoxy - l,3,5(10),9(ll) - östratetraen - 17 - on verwendet wird. Es wird (±) - 3 - Methoxy - ilß - nitro - 1,3, 5(10)-östratrien-9a-ol-17-on erhalten, das bei 187 bis 19Γ C schmilzt.
209 530/556

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Nitroöstratriene der allgemeinen Formel:
    net, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OR'
    R"
    OR'
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