AT231617B

AT231617B - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- bzw 4-Acyloxy-17α-methyl-19-nortestosteron

Info

Publication number: AT231617B
Application number: AT146760A
Authority: AT
Inventors: Bruno Camerino; Bianca Patelli; Giovanni Sala
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1959-02-26
Filing date: 1960-02-25
Publication date: 1964-02-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von   4-Hydroxy- bzw 4-Acyloxy-17&alpha;-methyl-19-nortestosternon   
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von   4-Hydroxy-bzw. 4-Acyloxy-17 < x-methyl-19-nor-   testosteronen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Das   erfindungsgemäss   herstellbare   4-Hydroxy- bzw. 4-Acyloxy-17a-methyl-19-nortestQsteron   kann sowohl für sich als auch zusammen mit andern Wirkstoffen und hiefür geeigneten Trägersubstanzen in üblicher Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern. 



    Beispiel : 4-Hydroxy-17 < x-methyl-19-nortestosteron.    



   Einer Lösung von 1 g   17a-Methyl-19-nortesrosteron   in 26 ml Trimethylcarbinol werden 2, 8 ml   Sloiges Wasserstoffperoxyd   und 0, 050 g Osmiumtetroxyd in 4, 5 ml Trimethylcarbinol zugesetzt. Nach 20stündigem Stehen der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur werden weitere   0, 5 ml Wasserstoffper-   oxyd zugesetzt. Die Lösung wird 22 h lang stehen gelassen, dann auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, mit Wasser verdünnt und viermal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 
 EMI2.1 
 und schliesslich mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibende rohe   17cx-Methyl-19-norandrostan-4, 5, 17ss-triol-3-on   zeigt keine Ultraviolettabsorption. 



  Es wird dann in 500 ml Methanol gelöst und es werden   1,     5 g   Kalilauge in 20 ml Wasser und 100 ml Methanol in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann mit Essigsäure neutralisiert und auf ein geringes Volumen eingeengt ; sie wird dann mit einer Kochsalzlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. 



   Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird entfernt. Das hinterbleibende Produkt wird über ein Magnesiumsilikat, wie Florisil (eingetragene Schutzmarke ; Körnung   30 - 60   Maschen) chromatographiert. Die mit Benzol und   Benzol-Äther (9 : 1) eluierten   Fraktionen enthalten das   4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron ;   es schmilzt bei 168-1700C und hat ein Ultraviolettmaximum bei 277 mu mit einem   Molekularextinktionskoeffizienten   von 12, 750. 



   Durch Behandlung des   4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosterons   mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in einem tert. Amin, wie Pyridin, bei Raumtemperatur wird eine selektive Acylierung der Hydroxygruppe in Stellung 4 bewirkt und die Stellung 17 wird nicht angegriffen. Auf diese Weise können die 4-Ester, wie die Acetate, Propionate, Cyclopentylpropionate, Benzoate und Phenylpropionate hergestellt werden. 



   Pharmakologische Aktivität :
1. Die orale myotrophe und androgene Wirksamkeit von   4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestQsteron   wurde nach Herchberger L. G., Shipley E. G., Meyer R. K. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 83 [1953},   S. 175)   durch Prüfung des   M. levator   ani und der ventralen Prostata bei kastrierten   männlichen   Ratten festgestellt. 



  Die Resultate sind in Tabelle 1 angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



    Tabelle 1    Myotrophe und androgene Wirksamkeit bei kastrierten Ratten (die Zahlen in Klammer bezeichnen die Anzahl der Tiere) 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Steroid <SEP> tägliche <SEP> Dosis <SEP> Verabreichungs- <SEP> M.levator <SEP> ani <SEP> Ventrale <SEP> Prostata <SEP> therapeutischer
<tb> mg <SEP> weise <SEP> mg <SEP> mg <SEP> Index
<tb> Kontrolle <SEP> (174)-8, <SEP> 6 <SEP> 9, <SEP> 3
<tb> 17ct-Methyltestosteron <SEP> (41) <SEP> 1 <SEP> oral <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP> 36, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 
<tb> 17ct-Methyltestosteron <SEP> (77) <SEP> 2 <SEP> oral <SEP> 17,7 <SEP> 43,9 <SEP> 0,26
<tb> 17&alpha;-Methyltestosteron <SEP> (6) <SEP> 4 <SEP> oral <SEP> 25,5 <SEP> 73, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP> 
<tb> 17&alpha;

  -Äthyl-19-nortestosteron <SEP> (10) <SEP> 1 <SEP> oral <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 15, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 64 <SEP> 
<tb> 17a-Äthyl-19-nonestQsteron <SEP> (10) <SEP> 2 <SEP> oral <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 19,2 <SEP> 0,77
<tb> 17a-Äthyl-19-norrestosteron <SEP> (9) <SEP> 4 <SEP> oral <SEP> 20,5 <SEP> 31,5 <SEP> 0,54
<tb> 4-Hydroxy-17 <SEP> ci-methyl- <SEP> 
<tb> testosteron <SEP> (10) <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> oral <SEP> 22,6 <SEP> 32, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 61 <SEP> 
<tb> 4-Hydroxy-17&alpha;-methyltestosteron <SEP> (9) <SEP> 1 <SEP> oral <SEP> 22, <SEP> 8 <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> 4-Hydroxy-17&alpha;-methyltestosteron <SEP> (9) <SEP> 2 <SEP> oral <SEP> 30,7 <SEP> 48, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 57 <SEP> 
<tb> 4-Hydroxy-17&alpha;

  -methyl-
<tb> - <SEP> 19-nortestosteron <SEP> (8) <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> oral <SEP> 18, <SEP> 6 <SEP> 23, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 69 <SEP> 
<tb> 4-Hydroxy-17&alpha;-methyl-
<tb> - <SEP> 19-nortestosteron <SEP> (8) <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> oral <SEP> 27, <SEP> 3 <SEP> 34, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 77 <SEP> 
<tb> 4-Hydroxy-17&alpha;-methyl-
<tb> - <SEP> 19-nortestosteron <SEP> (8) <SEP> 0,5 <SEP> oral <SEP> 37,1 <SEP> 49,3 <SEP> 0, <SEP> 71 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Die in Tabelle 1 angeführten Zahlen zeigen, dass   4-Hydroxy-17&alpha;-mehtyl-19-nortestosteron   eine starke myotrophe und androgene Wirksamkeit bei oraler Verabreichung besitzt, welche   27- bzw. 5mal   höher ist als die von   17&alpha;-Methyltestosteron.   



   2. Die androgene Wirksamkeit von 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron wurde ebenfalls geprüft, u. zw. nach dem Kammwachstumstest bei Kücken (Munson   R. L.,   Sheps M.C., Endocrinol. 62   [1958], S. 173).   Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben. 



   Tabelle 2 
Androgene Wirksamkeit (Kammwachstumstest an Kücken bei lokaler Anwendung) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Steroid <SEP> tägliche <SEP> Dosis <SEP> Kammwachstumsy <SEP> index
<tb> Androsteron <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 65, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Androsteron <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 76, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> Androsteron <SEP> 1,6 <SEP> 95, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 17&alpha;-Methyltestosteron <SEP> 0,1 <SEP> 62,4
<tb> 17 <SEP> a-Methyltestosteron <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 81, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 17&alpha;-Methyltestosteron <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 92
<tb> 4-Hydroxy-17&alpha;-methyl-
<tb> - <SEP> 19-nortestosteron <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 83, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 4-Hydroxy-17&alpha;

  -methyl-
<tb> -19-nortestosteron <SEP> 0,8 <SEP> 88, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 4-Hydroxy-17C <SEP> (. <SEP> -methyl- <SEP> 
<tb> -19-nortestosteron <SEP> 1,6 <SEP> 92,1
<tb> 
 
Die in Tabelle 2 angegebenen Resultate zeigen, dass   4-Hydroxy-17 < x-methyl-19-nortestosteron   unter den genannten Versuchsbedingungen die gleiche androgene Wirksamkeit besitzt wie   17 cx-Methyltesto-   steron und Androsteron. 



   3. Andere hormonale Wirkungen.   4-Hydroxy-17 < x-methyl-19-nortestosteron   besitzt eine starke anti- östrogene Wirksamkeit (Edgren and Calhoun   : Proc. Soc. Expl. Biol. Med.   94 [1957],   S. 537).   Es verhindert die uterotrophe Wirkung von Östron bei unreifen weiblichen Mäusen. Seine Wirksamkeit ist ungefähr 2, 5mal grösser als die von Testosteronpropionat. 



     4-Hydroxy-17&alpha;-methyl-19-nortestosteron   besitzt keine progestative Wirksamkeit (Mc. Phail, J. 



  Physiol. 83 [1955],   S. 145) ;   keine östrogene Wirksamkeit (Rubin   u. a.,   Endocrinol. 49   [1951J,     S. 429) ;   bewirkt keine Glykogenablagerung in der Leber (Stafford u.a.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.89 [1955], S.371) und hat keine entzündungshemmende Wirkung (Singer, Bormann : Fed. Proc. 14 [1955],   S. 281).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- bzw. 4-Acyloxy-17α-methyl-19-nortestosteron der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R das Wasserstoffatom oder den Rest einer aliphatischen, aromatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 4, 5, 17 ss-Trihydroxy-17 < x-methyl-19-norandrostan-3-on in 5-Stellung in alkoholischer Alkalilauge, vorzugsweise methylalkoholischer Kalilauge, selektiv dehydriert und nach Neutralisation, vorzugsweise mit Essigsäure, in üblicher Weise 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron isoliert, worauf man gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 4-Stellung mittels eines Chlorides oder Anhydrides einer entsprechenden Carbonsäure, zweckmässig in Gegenwart eines tertiären Amins,

wie Pyridin, verestert.