AT228950B

AT228950B - Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate des 4-Hydroxy-17α-methyl-testosterons

Info

Publication number: AT228950B
Application number: AT823661A
Authority: AT
Inventors: Bruno Camerino; Roberto Sciaky; Giovanni Sala
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1960-01-04
Filing date: 1961-01-03
Publication date: 1963-08-12

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate des   4-Hydroxy-17o'-methyl-testosterons   
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer, in der Therapie nützlicher Derivate des 4-Hy-   droxy-17a - methyl-testosterons.    



   Die Verbindungen der Erfindung haben die folgende Strukturformel : 
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 worin R ein Wasserstoffatom oder ein Acylradikal einer Säure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen darstellt. 



   B. Camerino und Mitarbeiter haben im Jahre 1956 (J. Am.   Chem.   Soc. 78   [1956],   S. 3540) gefunden, dass verschiedene Steroide der Androstanreihe (mit   iiiom   Chloratom oder einem Hydroxyl in 4-Stellung) eine beachtenswerte anabole Wirksamkeit und eine geringe androgene Wirkung aufweisen ; jedoch sind alle im oben genannten Artikel beschriebenen Produkte nur dann sehr wirksam, wenn sie subkutan verabreicht werden. 



   Vor kürzerer Zeit haben B. Camerino u. a. (brit. Patentschrift Nr. 848, 288) das 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron beschrieben, welches eine hohe anabole und eine geringe androgene Wirksamkeit aufweist, auch dann, wenn es oral verabreicht wird. Die oral wirksamen Anabolika sind besonders nützlich für klinische Zwecke. 



   Die Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens, deren Eigenschaften im folgenden angegeben werden, weisen bei oraler Verabreichung eine relative anabole Wirksamkeit auf, die stärker ist als jene des   4-Hydroxy-17a-methyl-testosterons,   und stellen so einen weiteren Fortschritt auf dem Gebiet von oral anzuwendenden, neuen anabolen Substanzen dar, welche besonders in der Klinik zur Anregung des Proteinstoffwechsels, zur Verbesserung des Allgemeinzustandes und zur Förderung der Gewichtszunahme der Patienten gebraucht werden. 



   Im einzelnen beschreibt die Erfindung die Herstellung folgender Produkte   : 6, 7-Dehydro-4-hydroxy-     - 17a-methyl-testosteron, 6, 7-Dehydro-4-hydroxy-17a-methyl-testosteron-4-acetat und umfasst auch    andere 4-Ester derselben mit aliphatischen oder cycloaliphatischen oder aromatischen Säuren mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, 

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 propionsäure und Analoge. 



   Die Synthese der Produkte der Erfindung erfolgt im wesentlichen durch Dehydrierung der Ausgangsprodukte (siehe B. Camerino u. a., brit. Patentschrift Nr.   848, 288) (I   und Ia) mit Chloranil unter Erwärmung in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol. Die Acylierung in 4-Stellung der neuen Verbindungen der Erfindung kann in jedweder Stufe der Synthese mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Säure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in Anwesenheit von tert. Aminen, wie Pyridin, durchgeführt werden. Die Hydrolyse der 4ständigen Acylgruppe der neuen Verbindung mit der oben genannten allgemeinen Formel kann in bekannter Weise mit Alkalien in jedweder Stufe der Synthese ausgeführt werden. 



   Die Verbindungen der Erfindung weisen eine unerwartete anabole Wirksamkeit auf und sind besonders wirksam, wenn sie oral verabreicht werden. Im Vergleich zum bekannten   4-Hydroxy-17a-methyl-   - testosteron und seiner Ester haben die neuen Verbindungen eine höhere therapeutische Wirksamkeit, wie im folgenden gezeigt wird. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen können in der in der pharmazeutischen Praxis üblichen Weise mit festen oder flüssigen Trägern zu Arzneipräparaten in Form von Flüssigkeiten, Tabletten, Pulvern, Pillen, Kapseln und andern für die orale Verabreichung geeigneten Formen verarbeitet werden. 



   Reaktionsschema 
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 EMI2.3 
 



      H)Be i s p i e 1 : 6, 7-Dehydro-4-hydroxy-17a-methyl-testosteron-4-acetat (IIa-Ac   =   COCHES)   aus la   : Ac   =   COCHES).   



   Das in Toluol gelöste Produkt Ia lässt man mit Chloranil in Anwesenheit von Toluolsulfonsäure entsprechend dem von Dodsen u. a. beschriebenen Vorgang   (USA-Patentschrift Nr.   2,891, 079) reagieren. 



  Durch Chromatographie an Florisil (Handelsname) erhält man die Verbindung IIa (Ac =   COCHg), die   bei 
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    schmilzt. À Äthanol 289 m1J (E =droxy - 17a - methyl- testosteron   (Schmelzpunkt 209-211 C) aus   4 - Hydroxy - 17a - methyl- testosteron.   



   Pharmakologische Wirksamkeit. 



   Ein Vergleich der anabolen und androgenen Wirksamkeit einiger Produkte der Erfindung mit 17a-Methyl-testosteron und   4-Hydroxy-17a-methyl-testosteron   wurde an männlichen kastrierten Ratten mit einem Gewicht von 30 bis 40 g nach der Methode von Hershberg u. a. (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.   83     [1953],   S. 175) durchgeführt. Die Gewichtszunahme des M. levator ani entspricht der anabolen Wirksamkeit, während die Gewichtszunahme der Prostata ein Mass androgener Wirksamkeit darstellt. Die Angaben in der folgenden Tabelle beziehen sich auf das Gewicht der frischen Organe. Um die anabolen und 
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 EMI3.2 
 
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   Tabelle 1 Anabole und androgene Wirksamkeit bei oraler Verabreichung 
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<tb> 
<tb> Steroid <SEP> Dosis <SEP> Levator <SEP> Prostata <SEP> T. <SEP> L
<tb> mg/Tag <SEP> ani <SEP> mg <SEP> mg
<tb> a) <SEP> Kastrierte <SEP> Kontrolltiere-8, <SEP> 6 <SEP> 9, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> b) <SEP> Kastrierte <SEP> Versuchstiere
<tb> 17a <SEP> -Methyltestosteron <SEP> 1 <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP> 33,7 <SEP> 0,18
<tb> 17a <SEP> - <SEP> Methyltestosteron <SEP> 2 <SEP> 17, <SEP> 7 <SEP> 43, <SEP> 9 <SEP> 0,26
<tb> 17a <SEP> - <SEP> Methyltestosteron <SEP> 4 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 73, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP> 
<tb> 4-Hydroxy-17a-methyl-
<tb> - <SEP> testosteron <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 22, <SEP> 6 <SEP> 32,4 <SEP> 0, <SEP> 61
<tb> 4-Hydroxy-17a-methyl-
<tb> -testosteron <SEP> 1 <SEP> 22, <SEP> 8 <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 0,

   <SEP> 66 <SEP> 
<tb> 4-Hydroxy-17a <SEP> -methyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> testosteron <SEP> 2 <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 48,1 <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 
<tb> 6, <SEP> 7-Dehydro-4-hydroxy- <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 18,1 <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP> 0,75
<tb> -17a-methyl-testosteron <SEP> 1 <SEP> 22 <SEP> 25, <SEP> 9 <SEP> 0,78
<tb> (ici)
<tb> 
 
Die Angaben der Tabelle 1 zeigen, dass das   6, 7-Dehydro-4-hydroxy-17a-methyl-testosteron   bei oraler Verabreichung eine hohe myotrophische Wirksamkeit aufweist, die höher ist als die des   17a-Methyl-   - testosterons und fast gleich der des   4-Hydroxy-17a-methyl-testosterons,   während seine androgene Wirksamkeit viel geringer ist als diejenige der Vergleichsprodukte. 



   Darum ist der therapeutische Index (T. L) der neuen Produkte der Erfindung ausgesprochen günstiger 
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   Tabelle 2 Relative anabole Wirksamkeiten 
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<tb> 
<tb> Steroid <SEP> Relative <SEP> anabole
<tb> Wirksamkeit
<tb> 17a <SEP> - <SEP> Methyl-testosteron <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 4-Hydroxy-n <SEP> -methyl-testosteron <SEP> 3
<tb> 6, <SEP> 7-Dehydro-4-hydroxy-17a-me- <SEP> 
<tb> thyl-testosteron <SEP> 4
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate des 4-Hydroxy-17a-methyl-testo- sterons der allgemeinen Formel EMI4.2 EMI4.3