DE1468302B2 - 6-chlor-4,6-pregnadien-3 beta, 17 alpha-diol-20-on-diacetat sowie verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ß-17a-diol-20-on-diacetat — mit Ausnahme der nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 41 825 hergestellten Verbindung — sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung, welches darin besteht, daß man ein entsprechendes Steroid, das in 3/3-und/oder 17 a-Stellung eine freie Hydroxylgruppe besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Acetylierungsmittel behandelt.

Als Veresterungsmittel können z. B. Acetylhalogenide, insbesondere Acetylchlorid, oder Acetanhydrid Verwendung finden. Man arbeitet vorteilhaft in einem Gemisch aus Acetylhalogenid und Acetanhydrid, sowie gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin. Für die Acetylierung kann man ein Gemisch verwenden, das nur aus Acetanhydrid und einer organischen Base besteht. In der Regel ist es für diese Acetylierung nicht erforderlich, ein besonderes Lösungsmittel hinzuzufügen, da sich die Ausgangsstoffe in den als Acetylierungsmittel verwendeten Gemischen lösen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des als Acetylierungsmittel verwendeten Gemischs. Man benötigt für die Umsetzung je nach Reaktionstemperatur wenige Stunden oder bis zu 2 Tagen.

Die Acetylierung kann auch mit Keten durchgeführt werden (siehe dazu »Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie«, Bd. II, S. 88 [1960], Verlag Chemie). In der Regel wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dioxan, vorgenommen; sie kann durch Zusatz katalytischer Mengen einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, beschleunigt werden.

Für die Veresterung sind insbesondere die Ester bzw. die Halogenide und Anhydride der Essigsäure oder diese Säure selbst geeignet.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind beispielsweise erhältlich durch Reduktion der entsprechenden A⁴,⁶-3-Ketone. Eine solche Reduktion kann mit Natriumborhydrid in wäßrigem Methanol, Äthanol oder Dioxan oder auch mit Lithium-tris-tert.-butoxy-aluminiumhydrid (vgl.

Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 6, S. 329 [1963]) vorgenommen werden.

Das neue, verfahrensgemäß erhältliche Steorid ist gestagen wirksam und zeigt auch eine ovulationshemmende Wirkung. Es kann in der Humanmedizin auf dem entsprechenden Indikationsgebiet eingesetzt werden. Falls die Substanz zur Ovulationshemmung verwendet wird, ist es vorteilhaft, sie in Kombination mit östrogen wirksamen Verbindungen z. B. mit 17 a-Äthinyl-östradiol, 17 a-Äthinyl-östradiol-methyl-äther, na-Äthinyl-östradiol-cyclopentyläther, zu applizieren. Das Verfahrensprodukt wird zweckmäßig in einer Einzeldosierung von 1 bis 5 mg angewendet. Es kann in Form der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen für die pharmazeutischen Zubereitungen kommen solche Substanzen in Frage, die gegenüber dem neuen Steroid inert sind, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Gelatine, Milchzucker, PoIyäthylenglykole, Stärke, Magnesiumstearat, Talk usw. Zur parenteralen Applikation eignen sich vorteilhaft Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, aber auch Suspensionen oder Emulsionen der Wirksubstanz. Für die enterale Apllikation können Tabletten oder Dragees dienen, welche die üblichen Zusatz- und Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungsoder Netzmittel, enthalten können.

Beispiel 1

5 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3/?,17a-diol-20-on werden mit 50 ml Essigsäure, 20 ml Acetanhydrid und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1 1 Eiswasser eingegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Essigester erhält man 3,6 g reines 6-Chlor-4,6-pregnadien-3/5,17adiol-20-on-diacetat vom F. 234 bis 235°.

Beispiel 2

Eine Lösung von 7 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3β,Πα-diol-20-on-17-acetat in 70 ml Pyridin und 70 ml Acetanhydrid wird 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 6 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3/?,17a-diol-20-on-diacetat vom F. 234 bis 235°.

Pharmakologische Wirkung des Verfahrensprodukts

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung 6-Chlor-4,6-pregnadien-3/3,17a-diol-20-on-diacetat zeigt sich im Chlauberg-Test an Kaninchen bei oraler Applikation (Methodik vgl. McPhail, Journal of Physiology, Bd. 83, S. 145 [1935]; statistische Auswertung der Versuchsergebnisse) als ebenso gestagen wirksam wie das Handelspräparat ö-Chlor-o-dehydro-17 a-acetoxy-progesteron.

Ferner zeigte diese Verbindung eine erheblich stärkere antiöstrogene Wirkung als das Vergleichspräparat. Im Uterusgewichtstest an Mäusen (Methodik vgl. Dorfman und Mitarbeiter, Endocrinology, Bd. 68, S. 43 [I960]) wurde für das Verfahrensprodukt bei oraler Applikation eine minimale Hemmdosis von <0,01 mg/Tier ermittelt, während der entsprechende Wert für 6-Chlor-6-dehydro-17 a-acetoxy-progesteron bei 0,1 mg/Tier lag.

Claims (3)

DO DKJ Patentansprüche:

1. 6-ChIor-4,6-pregnadien-3 β, 17 a-diol-20-ondiacetat mit Ausnahme der nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 41 825 hergestellten Verbindung.

2. Verfahren zur Herstellung von 6-ChIor-4,6-pregnadien-3/?,17a-diol-20-on-diacetat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Steroid, das in 3ß- und/oder 17a-Stellung eine freie Hydroxylgruppe besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Acetylierungsmittel behandelt.

3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis 6-Ch\oT-4,6-pTegnadicn-3ß,Πα- i$ diol-20-on-diacetat mit Ausnahme der nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 41 825 hergestellten Verbindung.