AT255037B - Verfahren zur Herstellung des neuen 5α-Androstan-1α, 17β-diol-3-ons - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen   5o'-Androstan-la,   17ss-diol-3-ons 
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    a-Alkylgruppe.erwünschte   Nebenwirkungen der betreffenden Anabolika, wie gleichzeitiges Auftreten einer gewissen Ge- stagenwirksamkeit oder Verursachung von Leberschädigungen, verantwortlich gemacht. Das Auffinden neuer, in   17a-Stellung   nicht alkylierter peroral applizierbarer starker Anabolika, insbesondere mit 
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 wähnten wünschenswerten Eigenschaften in hohem Masse besitzt. 



   Die folgende Tabelle bringt eine Gegenüberstellung von Befunden, die in infantilen Ratten bei   @peroraler Verabreichung von 5&alpha;-Androstan-1&alpha;,17ss-diol-3-on einerseits   und von verschiedenen bekannten
Anabolika anderseits unter vergleichbaren Bedingungen erhalten wurden : 
Tabelle : 
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> : <SEP> Dosis <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Levator-Samenblase <SEP> 
<tb> (mg/Tier/-ani <SEP> Gewicht
<tb> Tag/12 <SEP> mal) <SEP> : <SEP> Gewicht <SEP> (mg) <SEP> :

   <SEP> 
<tb> (mg):
<tb> 17&alpha;-Methyltestosteron <SEP> 10 <SEP> 32 <SEP> 240
<tb> 30 <SEP> 44 <SEP> 371
<tb> 4-Hydroxy-17a-
<tb> -methyl-testosteron <SEP> 10 <SEP> 44 <SEP> 188
<tb> 1'7a-Methyl-
<tb> -5&alpha;-androstan-
<tb> 17&alpha;-ol-(3,2-c)-
<tb> - <SEP> pyrazol <SEP> 10 <SEP> 48 <SEP> 142
<tb> Sct-Androstan-
<tb> - <SEP> let <SEP> 17ss-diol- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3-on <SEP> 10 <SEP> 43 <SEP> 76 <SEP> 
<tb> 
 

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 messen an den Samenblasengewichten, im Vergleich zu den   17&alpha;-alkylierten Anabolika nur geringfügi-   ge Androgenwirksamkeit zeigt. 



   Darüber hinaus hat sich für die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung eine sehr gute ovulationshemmende Wirkung nachweisen lassen. Am Ovulationshemmtest an intakten weiblichen Ratten wurden für eine Hemmung bei   50ouzo   der Tiere nur 1 mg   5ot-Androstan-lcf-176-diol-3-on   bei peroraler Applikation benötigt, während man unter denselben Bedingungen von dem bekannten und klinisch verwendeten   17 < x-Xthinyl-19-nortestosteron   3 mg zur Erreichung des gleichen Effektes benötigt. 



   Zur Applikation eignen sich die in der galenischen Medizin üblichen Darreichungsformen, wie z.   B.   



  Tabletten, Dragées, Kapseln, Suspensionen und Lösungen, in denen die Verbindung zusammen mit Trägersubstanzen oder Lösungsmitteln enthalten ist. Als letztere eignen sich vornehmlich Milchzucker, Talkum,   Maisstärke und Magnesiumstearat für   Tabletten, Dragées und Hartkapseln,   Sesam- oder Ricinusöl   oder ot-Phenylpropanol für Weichkapseln, Zuckersirup für Suspensionen und Alkohole für Lösungen. 



   Dass das im Gegensatz zu seinen 17-Estem (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 1152103 und Nr. 1154467) bisher noch unbekannte freie   5a-Androstan-lo, 17ss-diol-3-on   so lange der Beachtung der Fachwelt entgangen ist, hat seinen Grund in der überraschend schweren Zugänglichkeit des freien Alkohols. So führt z. B. die Verseifung der Estergruppe der genannten 17-Ester-ganz gleich, ob sie im sauren oder alkali-   schen Medium durchgeführt wird-stets   zwangsläufig zu einer gleichzeitigen Abspaltung der la-ständigen Hydroxylgruppe.

   Es ist auch nicht möglich, in analoger Anwendung des Verfahrens gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 1154467, auf das in 17-Stellung unveresterte   -5a-Androsten-176-ol-3-on   durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure, gefolgt von reduktiver Eliminierung des dabei eingeführten 2-ständigen Halogens, direkt zu dem gewünschten freien Alkohol zu gelangen, da die freie 17-ständige Hydroxylgruppe bei der Anlagerung der unterhalogenigen Säure sofort zur 17-Ketogruppe oxydiert wird. 
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 dium durchgeführten Esterverseifung die 3-Ketogruppe intermediär durch Ketalisierung mit Äthylenglykol schützt.

   Die Umsetzung erfolgt nach folgendem Schema, worin Ac eine Acylgruppe bedeutet : 
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Die Ketalisierung mittels Glykol geschieht zweckmässig in einem nichtpolaren wasserfreien organi- schen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, in Anwesenheit einer Spur Toluolsulfonsäure. Die Ketalspal- tung erfolgt schon unter sehr milden sauren Bedingungen. 



    Beispiel: 15 g 5&alpha;-Androstan-1&alpha;,17ss-diol-3-on-17-acetat (hergestellt gemäss deutscher Patentschrift Nr. 1152103 bzw. Nr. 1154467), 750labs. Benzol, 45 ml destilliertes Äthylenglykol und    

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 379 mg p-Toluolsulfonsäure werden 7 h unter Rühren und einem Stickstoffstrom   unter Rückflusskühlung   mit Wasserabscheider erhitzt. Danach wird mit Benzol verdünnt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen im Vakuum verbleibende Rück- 
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 200 ml Methanol und 20 ml Wasser werden   11/2   h unter Rühren und einem Stickstoffstrom unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.

   Danach wird in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem 
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8Raumtemperatur aufbewahrt. Anschliessend wird im Vakuum auf etwa 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt, danach in Eiswasser   eingeführt,   mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und   über Natriumsulfat getrocknet.   Der nach dem Eindampfen im Vakuum verbleiben-   de Rückstand wild aus Essigester umkristallisiert und es   werden 3, 1 g 5a-Androstan-lct178-diol-3-on vom F. =   238 - 2400C (Zers.)   erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI3.3 durch Ketalisierung mit Äthylenglykol in alkalischem Medium verseift und das erhaltene 3, 3-Äthylen- dioxy-5α-androstan-1α 178-diol in saurem Milieu behandelt.